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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel 1,
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worin
R1 Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkyl-, Phenoxyalkyl- oder Phenylthioalkylrest mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen oder einen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Trifluormethyl oder Cyano mono- oder disubstituierten Phenylalkyl-, Phenoxyalkyloder Phenylthioalkylrest mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei sämtliche Phenylgruppen durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, an das R, gebunden ist, getrennt sind, und entweder
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
oder
R2 und R3 zusammen für geradkettiges Alkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, und entweder m und n für die ganze Zahl 1 stehen, oder m für die ganze Zahl 0 und n für die ganze Zahl 1 oder 2 stehen und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,
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worin
R2 bis R5, m und n obige Bedeutung besitzen und
Rx für einen Rest steht, der bei der Umsetzung mit einem substituierten Amin eine N-substituierte 2-Amino-1-hydroxyäthylgruppe ergibt, mit einer Verbindung der Formel III
RI-NH2 III worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzform gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung vom 1 -(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-6,7,8 ,9-tetrahy dro-7,7-dimethyl)-5H-benzocyclohepten-6-on, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R2 und R3 Methyl, R4 und R5 Wasserstoff, m die Zahl 0 und n die Zahl 2 bedeuten und Rx die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit t-Butylamin umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel 1, in denen R2 und R3 sowie R4 und R5 identisch sind und die (S)-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette besteht, herstellt.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen definierten Gegenstand.
R1 bedeutet vorzugsweise Alkyl. R2 und R3 stehen vorzugsweise für Alkyl, insbesondere identische Alkylgruppen. R4 und R5 bedeuten vorzugsweise Wasserstoff oder identische Alkylgruppen, insbesondere Wasserstoff. m steht vorzugsweise für die ganze Zahl 0. n bedeutet vorzugsweise die ganze Zahl 2.
Steht R, für Alkyl, so ist dieser Rest vorzugsweise verzweigt, insbesondere in a-Stellung zum Stickstoffatom, an das er gebunden ist. Besonders bevorzugte Alkylreste sind Isopropyl, tert.-Butyl, 3-Pentyl und tert.-Pentyl, insbesondere tert. Butyl.
Steht R1 für gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, Phenoxyalkyl oder Phenylthioalkyl mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, so ist dieser Alkylteil ebenfalls vorzugsweise verzweigt, insbesondere in a-Stellung zum Stickstoffatom, an das er gebunden ist. Beispiele solcher Reste sind a,a-Dimethylphenäthyl, a,aDimethylphenoxyäthyl und a , CL - Dimethylphenylthio äthyl.
Alkyl (ausser wie oben für R1 erläutert) und Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Säureadditionssalzform vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze gewinnen und umgekehrt. So bilden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I in freier Form Säureadditionssalze mit Säure wie z.B. Maleinsäure.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II, worin
R2 bis R5, m und n obige Bedeutung besitzen und R, für einen Rest steht, der bei der Umsetzung mit einem substituierten Amin eine N-substituierte 2-Amino- 1 -hydro- xyäthylgruppe ergibt, mit einer Verbindung der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung ist eine Aminierung durch ein primäres Amin. Sie kann unter Verwendung von für die Herstellung bekannter 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe R, verwendet man beispielsweise die Gruppe
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oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Gruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel
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worin Y Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Gruppe Ry-SO2-O-) worin
Ry Phenyl, Tolyl oder niederes Alkyl bedeutet. Y steht insbe sondere für Chlor.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Re aktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
in einem Äther wie Dioxan durchgeführt. Gegebenenfalls ver wendet man als Lösungsmittel die Verbindung der Formel III im Überschuss. Zweckmässig wird die Umsetzung auch in der
Schmelze durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen etwa 20 und etwa 200 "C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
In den Verbindungen der Formel list das Kohlenstoffatom der Seitenkette, das die Hydroxygruppe trägt, asymmetrisch substituiert; sie können daher in Form von Racematen oder
Enantiomeren auftreten. Falls R2 und R3 bzw. falls R4 und Rs nicht identisch sind, können sie als Diastereoisomerengemisch auftreten. Falls das Kohlenstoffatom in 5-Stellung, d.h. in CL-
Stellung zur Ketogruppe, ein Wasserstoffatom trägt, kann
Epimerisierung an diesem Kohlenstoffatom eintreten, insbe sondere unter basischen Bedingungen. Bevorzugt sind die
Verbindungen der Formel I, in denen R2 und R3 sowie R4 und Rs identisch sind, und die (S)-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropo xy-Seitenkette besteht.
Die Enantiomeren bzw. Diastereoisomeren der Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z. B. durch Aufspaltung mit optisch aktiven Säuren.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten werden:
Die Verbindungen der Formel II erhält man z. B., durch Ätherspaltung, der entsprechenden Verbindungen der Formel IV, worin R2 bis R5, m und n obige Bedeutung besitzen und R6 Methyl oder Benzyl bedeutet, und anschliessende o-AIkylierung der HO-Gruppe der so erhaltenen Phenole zu einer Gruppe OCH2Rx.
Die Verbindungen der Formel IVa, worin R2, R3, R6, m und n obige Bedeutung besitzen und R4 und R5 unabhängig voneinander für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, erhält man z. B. durch Alkylierung der entsprechenden, in 5 Stellung monoalkylierten Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel IVb, worin R2, R3, R4, R6, m und n obige Bedeutung besitzen, erhält man z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V, worin R2, R3, R4, R6 m und n obige Bedeutung besitzen, mit Thalliumtrinitat in Gegenwart eines primären, niederen Alkohols.
Die Verbindungen der Formel V erhält man z. B. durch Wittig-Umsetzung der Verbindungen der Formel VI, worin R2, R3, R6, m und n obige Bedeutung besitzen, mit einem Triphenylphosphoniumalkylenylid der Formel VII, worin R4 obige Bedeutung besitzt. Falls in den Verbindungen der Formel V m für die ganze Zahl 0 steht und keiner von den Resten R2 und R3 für Wasserstoff steht, kann man diese Verbindungen auch durch Überführung der entsprechenden Verbindungen der Formel VI durch Grignard-Umsetzung in die entsprechenden Carbinole und anschliessende Wasserabspaltung erhalten.
Die Verbindungen der Formel VIa, worin R6 und n obige Bedeutung besitzen und R21 und R31 die oben für R2 und R3 angegebene Bedeutung besitzen, jedoch nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen, erhält man z.B. durch Mono- bzw.
Dialkylierung der entsprechenden in 6- Stellung unsubstituierten Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel VIb, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, erhält man z. B. durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel VIII, worin R3, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen, mit z. B. Polyphosphorsäure.
Die Verbindungen der Formel VIII erhält man z.B. durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel IX, worin R2, R3 und R6 obige Bedeutung besitzen und R7 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und CO2-Abspaltung aus dem so erhaltenen Reaktionsprodukt.
Die Verbindungen der Formel IX erhält man z. B. durch Grignard-Umsetzung der Verbindungen der Formel X, worin R6 obige Bedeutung besitzt und Z Chlor oder Brom bedeutet, mit den Verbindungen der Formel XI, worin R3, R3 und R7 obige Bedeutung besitzen.
Falls R2 und R3 in den Verbindungen der Formel VIII beide für Wasserstoff stehen, setzt man vorzugsweise Cyano äthylen mit den Verbindungen der Formel X um und erhält nach Hydrolyse direkt die entsprechenden Verbindungen der Formel VIII.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier bzw. im Beispielsteil beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutert, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel I - (3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-6,7,8,9- tetrahydro-7,7-dimethyl)-5H-benzocyclohepten-6-on
2,2 g rohes 1 - (3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-6,7, 8,9-tetrahydro-7,7- dimethyl-5H-benzocyclohepten-6-on werden in 20 ml Dioxan und 10 ml tert.-Butylamin im Autoklaven 20 Stunden bei 130 gekocht, eingeengt und zwischen 10%iger wässriger Winsäurelösung und Äther verteilt. Der wässrige Teil wird alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert, die organischen Phasen eingeengt und die verbleibende Titelverbindung in ihr Hydrogenmaleinat überführt (Smp. des Hydrogenmaleinats der Titelverbindung 186-188 - aus Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Suspension von 21 g Natriumhydrid in Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 44,0 g 5-Methoxy-1-tetralon in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird danach mit einer Lösung von 142 g Methyljodid in Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält das 5-Methoxy-2,2-dimethyl- 1-tetralon (Sdp. 162-170 /12 mm).
b) Man setzt eine Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 69,7 g Methyljodid und 11,9 g Magnesium Späne in Äther) mit einer Lösung von 66,5 g 5-Methoxy-2,2dimethyl-1-tetralon in Äther um, versetzt die Reaktionslösung mit einer Lösung von 62, g Ammoniumchlorid in Wasser, extrahiert das erhaltene Carbinol mit Äther und setzt es, gelöst in Benzol, mit 0,5 g Toluol-p-sulfonsäure um. Nach chromatographischer Reinigung auf basischem Alox mit Petroläther erhält man das Methyl- 1-[5 ,6,7,8-tetrahydro-6,6-dimethyl-5-methylen- naphthyl]äther (rohes Öl - direkt weiterverarbeitet).
c) 125 g Thalliumtrinitrat-trihydrat in Methanol werden mit 55 g Methyl-1-[5,6,7,8-tetrahydro-6,6-dimethyl-5-methy- len-naphthyl]äther in Benzol umgesetzt, das ausgefallene Thalliumnitrat wird abfiltriert und die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Das 6,7,8,9-Tetrahydro- 1-methoxy-7,7- dimethyl-5H-benzocyclo-hepten-6-on schmilztbei58-59 (aus Hexan).
d) 4,0 g 6,7,8,9-Tetrahydro- l-methoxy-7,7-dimethyl-5H- benzocyclohepten-6-on wird mit 45 ml Essigsäure und 5 ml 48 zeiger Bromwasserstofflösung 20 Stunden am Rückfluss gekocht, dann die Lösung eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Das nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende 6,7.8,9-Tetrahydro-7,7-dimethyl-6-oxo-5H-benzocyclo- hepten- 1 -ol schmilzt bei 152-154 (aus Toluol).
e) Zu einer Lösung von 1,8 g 6,7,8,9-Tetrahydro-7,7-dimethyl-6-oxo-5H-benzocyclo- hepten- 1 -ol in 8 ml Epichlorhydrin werden 2 Tropfen Piperiden zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100 gerührt. Die Lösung wird eingedampft, in Äther aufgenommen, filtriert und eingeengt, wobei das rohe l -(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-6,7,8 ,9-tetrahydro-7,7-di- methyl-5H-benzocyclohepten-6-on zurückbleibt.
Die Verbindungen der Formel I, d. h. die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von ca. 0,005 bis ca. 2,5 ml/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (anästhesierten Hund) führen sie mit einer wirksamen kumulativen Dosis von ca. 0,02 bis ca.
0,6 mg/kg i.v. zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol[ 1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino äthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.
Sie besitzen demnach eine Vlockerwirkung auf die adrenergischen ss-Rezeptoren und können daher u. a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, Verwendung finden.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Sie zeigen ausserdem interessante Stoffwechselwirkungen, indem sie die durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut hemmen. So bewirken sie an isolierten Fettzellen des epididymalen Fettgewebes von Ratten (in vitro Methode nach M. Rodbell, J. Biol. Chem. 239 [1964] 375-380) bei einer Konzentration von ca. 0,1 bis ca.
10 mg/l eine bedeutende Hemmung der durch Isoproterenol stimulierbaren Glycerinfreisetzung und bei der Ratte hemmen sie die durch Isoproterenol stimulierte Lipolyse (Glycerinausschüttung) und Glycogenolyse (Plasmaglucoseanstieg) mit Dosen von ca. 0,01 bis ca. 5 mg/kg s.c.
Aufgrund ihrer metabolischen Wirkung können sie bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Mobilisation von Fettsäuren und Glucose führen, eingesetzt werden.
Für obige Anwendung variieren die zu verwendenden Dosen naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer täglichen Dosis von ca. 0,01 mg bis ca. 5 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Die Tagesdosis liegt bei etwa I bis etwa 200 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,25 bis etwa 100 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Ausserdem besitzen sie salidiuretische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen, beispielsweise an der Ratte (Methode von E.
Flückiger, Schweiz. med. Wochenschrift 93, [1963 1232) mit Dosen von ca. 0,1 bis ca. 10 mg/kg p.o. zeigt.
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Salidiuretika beispielsweise zur Behandlung von Oedema und Hypertonie verwendet werden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigengalls in 2 bis 4 Anteilen verabreicht werden. Die Tagesdosis liegt bei 1 bis 50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,25 bis etwa 20 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Bevorzugt sind das 1- (3 tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy).6,7,8,9-tetrahy dro-7,7-dimethyl)-5H-benzocyclohepten-6-on und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of the new compounds of formula 1,
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wherein
R1 alkyl with 3 to 7 carbon atoms, a phenylalkyl, phenoxyalkyl or phenylthioalkyl radical with 8 to 11 carbon atoms or one with alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, halogen with an atomic number from 9 to 35, trifluoromethyl or cyano means mono- or disubstituted phenylalkyl, phenoxyalkyl or phenylthioalkyl radical having 8 to 11 carbon atoms, all phenyl groups being separated from the nitrogen atom to which R is bonded by at least 2 carbon atoms, and either
R2 and R3 independently of one another represent hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
or
R2 and R3 together represent straight-chain alkylene with 4 to 6 carbon atoms,
R4 and R5 independently represent hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and either m and n represent the integer 1, or m represent the integer 0 and n represent the integer 1 or 2 and their acid addition salts, thereby characterized in that a compound of formula II,
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wherein
R2 to R5, m and n have the above meaning and
Rx is a radical which, when reacted with a substituted amine, gives an N-substituted 2-amino-1-hydroxyethyl group with a compound of the formula III
RI-NH2 III in which R has the above meaning, and the compounds of the formula I thus obtained are obtained in free form or in acid addition salt form.
2. The method according to claim 1 for the preparation of 1 - (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -6,7,8, 9-tetrahy dro-7,7-dimethyl) -5H-benzocyclohepten-6-one, characterized in that a compound of the formula II in which R2 and R3 are methyl, R4 and R5 are hydrogen, m is 0 and n is 2 and Rx is as defined in claim 1, is reacted with t-butylamine.
3. The method according to claim 1, characterized in that the compounds of formula 1 defined in claim 1, in which R2 and R3 as well as R4 and R5 are identical and the (S) configuration on the asymmetrically substituted carbon atom of 3-amino-2 -hydroxypropoxy side chain.
The invention relates to the subject-matter defined in the claims.
R1 is preferably alkyl. R2 and R3 preferably represent alkyl, in particular identical alkyl groups. R4 and R5 are preferably hydrogen or identical alkyl groups, in particular hydrogen. m is preferably the integer 0. n is preferably the integer 2.
If R is alkyl, this radical is preferably branched, in particular in the a position to the nitrogen atom to which it is attached. Particularly preferred alkyl radicals are isopropyl, tert-butyl, 3-pentyl and tert-pentyl, especially tert. Butyl.
If R1 stands for optionally substituted phenylalkyl, phenoxyalkyl or phenylthioalkyl with more than 2 carbon atoms in the alkyl part, this alkyl part is also preferably branched, in particular in the a-position to the nitrogen atom to which it is attached. Examples of such radicals are a, a-dimethylphenethyl, a, aDimethylphenoxyäthyl and a, CL - dimethylphenylthio ethyl.
Alkyl (except as explained above for R1) and alkoxy preferably contain 1 or 2, in particular 1, carbon atom. Halogen is preferably chlorine or bromine, especially chlorine.
The compounds of formula I can be in free form or in acid addition salt form. Acid addition salts can be obtained in a known manner from the compounds of formula I in free form and vice versa. Thus, the compounds of formula I according to the invention form acid addition salts with acid such as e.g. Maleic acid.
According to the invention, the new compounds of the formula I are obtained by using a compound of the formula II in which
R2 to R5, m and n have the above meaning and R, represents a radical which, when reacted with a substituted amine, gives an N-substituted 2-amino-1-hydroxyethyl group, with a compound of the formula III, in which R1 has the above meaning.
The reaction according to the invention is an amination by a primary amine. It can be carried out using conditions known for the preparation of known 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl compounds. The group R is used, for example, the group
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or a reactive derivative of this group, for example a group of the formula
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wherein Y is halogen, preferably chlorine or bromine, or a group Ry-SO2-O-) wherein
Ry means phenyl, tolyl or lower alkyl. Y stands in particular for chlorine.
The reaction is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B.
performed in an ether like dioxane. If appropriate, the compound of formula III is used in excess as a solvent. The implementation is also appropriate in the
Melt performed. The reaction temperature is advantageously between about 20 and about 200 ° C., preferably at the boiling point of the reaction mixture.
In the compounds of the formula the carbon atom of the side chain which carries the hydroxyl group is asymmetrically substituted; they can therefore be in the form of racemates or
Enantiomers occur. If R2 and R3 or if R4 and Rs are not identical, they can occur as a mixture of diastereoisomers. If the carbon atom is in the 5-position, i.e. in CL-
Position on the keto group, which carries a hydrogen atom, can
Epimerization occurs at this carbon atom, especially under basic conditions. Those are preferred
Compounds of formula I in which R2 and R3 and R4 and Rs are identical and the (S) configuration on the asymmetrically substituted carbon atom of the 3-amino-2-hydroxypropoxy side chain.
The enantiomers or diastereoisomers of the compounds of formula I can be obtained in a manner known per se, e.g. B. by splitting with optically active acids.
The starting products can be obtained analogously to known methods:
The compounds of formula II are obtained, for. B. by ether cleavage, the corresponding compounds of formula IV, wherein R2 to R5, m and n have the above meaning and R6 is methyl or benzyl, and subsequent o-alkylation of the HO group of the phenols thus obtained to a group OCH2Rx.
The compounds of formula IVa, in which R2, R3, R6, m and n are as defined above and R4 and R5 independently of one another are alkyl having 1 to 4 carbon atoms, are obtained, for. B. by alkylation of the corresponding 5-position monoalkylated compounds.
The compounds of formula IVb, in which R2, R3, R4, R6, m and n have the above meaning, are obtained, for. B. by reacting the compounds of formula V, wherein R2, R3, R4, R6 m and n have the above meaning, with thallium trinitate in the presence of a primary, lower alcohol.
The compounds of formula V are obtained, for. B. by Wittig reaction of the compounds of formula VI, in which R2, R3, R6, m and n have the above meaning, with a triphenylphosphoniumalkylenylide of the formula VII, in which R4 has the above meaning. If in the compounds of the formula V m stands for the integer 0 and none of the radicals R2 and R3 represents hydrogen, these compounds can also be converted into the corresponding carbinols by subsequent Grignard reaction and subsequent elimination of water by converting the corresponding compounds of the formula VI receive.
The compounds of the formula VIa, in which R6 and n have the meaning given above and R21 and R31 have the meaning given above for R2 and R3, but not both are hydrogen at the same time, are obtained, for example, by mono or
Dialkylation of the corresponding 6-position-unsubstituted compounds.
The compounds of formula VIb, in which R2, R3 and R6 have the above meaning, are obtained, for. B. by cyclization of the compounds of formula VIII, wherein R3, R3 and R6 have the above meaning, with z. B. polyphosphoric acid.
The compounds of formula VIII are obtained e.g. by hydrolysis of the compounds of formula IX, in which R2, R3 and R6 have the above meaning and R7 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and elimination of CO2 from the reaction product thus obtained.
The compounds of formula IX are obtained, for. B. by Grignard reaction of the compounds of formula X, in which R6 has the above meaning and Z is chlorine or bromine, with the compounds of the formula XI, in which R3, R3 and R7 have the above meaning.
If R2 and R3 in the compounds of the formula VIII are both hydrogen, cyanoethylene is preferably reacted with the compounds of the formula X and the corresponding compounds of the formula VIII are obtained directly after hydrolysis.
Insofar as the production of the required starting materials is not described, they are known or can be prepared and purified by known methods or analogously to the methods described here or in the example section or analogously to methods known per se.
In the following example, which explains the invention in more detail, all the temperatures are given in degrees Celsius without corrections.
Example I - (3-tert-Butylamino-2-hydroxypropoxy) -6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl) -5H-benzocyclohepten-6-one
2.2 g of crude 1 - (3-chloro-2-hydroxypropoxy) -6.7, 8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyclohepten-6-one are tert in 20 ml of dioxane and 10 ml. -Butylamine boiled in an autoclave at 130 for 20 hours, concentrated and partitioned between 10% aqueous tartaric acid solution and ether. The aqueous part is made alkaline, extracted with ether, the organic phases are concentrated and the remaining title compound is converted into its hydrogen maleate (mp. Of the hydrogen maleate of the title compound 186-188 - from ethanol).
The starting material can be obtained as follows: a) A solution of 44.0 g of 5-methoxy-1-tetralone in tetrahydrofuran is added dropwise to a suspension of 21 g of sodium hydride in tetrahydrofuran. The mixture is then reacted with a solution of 142 g of methyl iodide in tetrahydrofuran. The 5-methoxy-2,2-dimethyl-1-tetralone (bp 162-170 / 12 mm) is obtained.
b) A solution of methyl magnesium iodide (prepared from 69.7 g of methyl iodide and 11.9 g of magnesium shavings in ether) is reacted with a solution of 66.5 g of 5-methoxy-2,2-dimethyl-1-tetralone in ether the reaction solution with a solution of 62 g of ammonium chloride in water, the carbinol obtained is extracted with ether and, dissolved in benzene, it is reacted with 0.5 g of toluene-p-sulfonic acid. After chromatographic purification on basic Alox with petroleum ether, the methyl 1- [5, 6,7,8-tetrahydro-6,6-dimethyl-5-methylene-naphthyl] ether (crude oil - directly processed further) is obtained.
c) 125 g of thallium trinitrate trihydrate in methanol are reacted with 55 g of methyl 1- [5,6,7,8-tetrahydro-6,6-dimethyl-5-methylene-naphthyl] ether in benzene, the precipitated thallium nitrate is filtered off and the solution extracted with methylene chloride. The 6,7,8,9-tetrahydro-1-methoxy-7,7-dimethyl-5H-benzocyclo-hepten-6-one melts at 58-59 (from hexane).
d) 4.0 g of 6,7,8,9-tetrahydro-l-methoxy-7,7-dimethyl-5H-benzocyclohepten-6-one is refluxed for 20 hours with 45 ml of acetic acid and 5 ml of 48-pointer hydrogen bromide solution, then the solution was concentrated, diluted with water and extracted with ether. The 6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-6-oxo-5H-benzocyclohepten-1-ol remaining after removal of the solvent melts at 152-154 (from toluene).
e) 2 drops of piperides are added to a solution of 1.8 g of 6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-6-oxo-5H-benzocyclohepten-1-ol in 8 ml of epichlorohydrin and the Mixture stirred at 100 for 4 hours. The solution is evaporated, taken up in ether, filtered and concentrated, the crude l - (3-chloro-2-hydroxypropoxy) -6,7,8, 9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyclohepten- 6-one remains.
The compounds of formula I, i.e. H. the compounds of formula I in free form or in the form of their physiologically tolerable acid addition salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. They can therefore be used as a remedy.
They show an inhibition of the positive inotropic adrenaline effect on the spontaneously striking, isolated guinea pig atrium, this antagonistic effect occurring at bath concentrations of approx. 0.005 to approx. 2.5 ml / l. On the anesthetized whole animal (anesthetized dog) they lead with an effective cumulative dose of approx. 0.02 to approx.
0.6 mg / kg IV to strong inhibition of tachycardia caused by isoproterenol [1 - (3,4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylamino ethanol] and lowering of blood pressure.
They therefore have a Vlocker effect on the adrenergic ss receptors and can therefore u. a. for the prophylaxis and therapy of coronary diseases, in particular for the treatment of angina pectoris.
Due to their antiarrhythmic effect, they are also suitable for the treatment of cardiac arrhythmias.
They also show interesting metabolic interactions by inhibiting the mobilization of glucose and fatty acid in the blood induced by psychological stress. In isolated fat cells of the epididymal adipose tissue of rats (in vitro method according to M. Rodbell, J. Biol. Chem. 239 [1964] 375-380) they have a concentration of approx. 0.1 to approx.
10 mg / l significantly inhibits the release of glycerin that can be stimulated by isoproterenol and in the rat they inhibit lipolysis (release of glycerin) and glycogenolysis (increase in plasma glucose) stimulated by isoproterenol with doses of approx. 0.01 to approx. 5 mg / kg s.c.
Due to their metabolic effects, they can be used in conditions that lead to undesired mobilization of fatty acids and glucose caused by psychological stress.
For the above application, the doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals with a daily dose of approximately 0.01 mg to approximately 5 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. The daily dose is about I to about 200 mg. For oral applications, the partial doses contain about 0.25 to about 100 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In addition, they have salidiuretic effects, as found in animal experiments, for example on the rat (method of E.
Flückiger, Switzerland. med. Wochenschrift 93, [1963 1232) with doses of approx. 0.1 to approx. 10 mg / kg p.o. shows.
Because of this effect, they can be used as salidiuretics, for example, for the treatment of edema and hypertension.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated.
However, generally satisfactory results are obtained at a dose of about 0.1 to about 10 mg / kg body weight; this dose may be administered in 2 to 4 portions if necessary. The daily dose is 1 to 50 mg. For oral applications, the partial doses contain about 0.25 to about 20 mg of the new substances in addition to solid or liquid carriers.
Preferred are 1- (3 tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) .6,7,8,9-tetrahy dro-7,7-dimethyl) -5H-benzocyclohepten-6-one and its physiologically tolerated acid addition salts.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerated acid addition salts can be administered alone or in a suitable dosage form. The dosage forms, e.g. a tablet, can be prepared analogously to known methods.
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