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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 11
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in welchen
R1 entweder eine Gruppierung der Formel -OR' ist, in welcher R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine durch Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxygruppen substituierte Alkylgruppe bedeutet, oder R1 für eine Gruppierung der Formel
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steht, in welcher R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen oder niedere Hydroxyalkylgruppen bedeuten, oder R" und R"' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterozyklische Gruppierung stehen,
Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet,
X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carbamoylgruppe ist, und
Y ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wobei dann, wenn in den Verbindungen der Formel II Z für ein Sauerstoffatom steht, der Rest Y ausserdem noch die Bedeutung einer niederen Alkoxygruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Aralkoxygruppe, einer Carboxylgruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppierung aufweisen kann, und
R2 eine Acylgruppe ist bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1
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in welcher die Reste
R1, X, Z und Y die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel II, acyliert und die erhaltenen Produkte der Formel II in freier Form oder in Form von Salzen isoliert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II herstellt, in welchen der Rest R1 eine Aminogruppe der angegebenen Struktur darstellt, wobei die Reste R" und R"' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-Rest oder Piperidino-Rest bilden.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II herstellt, in welchen der Rest R2 ein Alkanoylrest, vorzugsweise ein niederer Alkanoylrest, ein Aroylrest, ein Semisuccinoylrest oder ein Nicotinoylrest ist.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung der Verbindungen der Formel I unter Verwendung eines Säureanhydrides oder Säurehalogenides durchführt.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Anwesenheit einer Base, insbesondere eines organischen Amines, durchführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II
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in welchen
R1 entweder eine Gruppierung der Formel -OR' ist, in welcher R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine durch Hydroxylgruppen, oder niedere Alkoxygruppen substituierte Alkylgruppe bedeutet, oder
R1 für eine Gruppierung der Formel steht;
in welcher
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R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen oder niedere Hydroxyalkylgruppen bedeuten, oder R" und R"' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine heterozyklische Gruppierung stehen,
Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet,
X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carbamoylgruppe ist, und
Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wobei dann, wenn in den Verbindungen der Formel II, Z für ein Sauerstoffatom steht, der Rest Y ausserdem noch die Bedeutung einer niederen Alkoxygruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Aralkoxygruppe, einer Carboxylgruppe,
einer niederen Alkoxycarbonylgruppe oder einer Cyanogruppierung aufweisen kann, und
R2 eine Acylgruppe ist, bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel II.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I
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in welcher die Reste Rl, X, Z, und Y die gleich Bedeutung aufweisen wie in Formel II, acyliert und die erhaltenen Produkte der Formel II in freier Form oder in Form von Salzen isoliert.
Wenn man bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens Produkte herstellt, in welchen der Rest R1 eine
Aminogruppe der angegebenen Struktur ist, wobei die Reste R" und R"' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Rest bilden, dann kann dieser heterozyklische Rest beispielsweise ein Morpholino Rest oder eine Piperidino-Gruppe sein.
Beim erfindungsgemässen Acylierungsverfahren können die eingeführten Acylreste R2 beispielsweise niedere Alkanoylreste, Aroylreste oder Semisuccinoylreste oder Nicotinoylreste sein.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Endprodukte der Formel II und auch die verwendeten Aus gangsmaterialien der Formel I sind neue Verbindungen. Sowohl die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Acylierungs-Produkte der Formel II als auch die Ausgangsmaterialien der Formel I besitzen sehr gute Eigenschaften bezüglich der Verminderung des Gehaltes an Lipoiden im Serum, und deshalb können diese Verbindungen zur Verhinderung oder zur medizinischen Bekämpfung von Arteriosklerose verwendet werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man Verbindungen der Formel II herstellen in welchen der Rest R2 eine Acylgruppe ist, indem man diese Acylierung unter Verwendung eines entsprechenden Acylierungsmittels, vorzugsweise eines Säureanhydrides oder Säurehalogenides, durchführt. Als Beispiele für verwendbare Säureanhydride, bzw.
Säurehalogenide seien Essigsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Benzoylchlorid und Nicotinoylchlorid genannt. Die Acylierung wird vorzugsweise unter Verwendung einer organischen Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin durchgeführt, um die gebildete Säure zu entfernen.
Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten Ausgangsmaterialien der Formel I werden zweckmässigerweise nach denjenigen Verfahren hergestellt, die in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 624 569 beschrieben sind.
Wenn man nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift beschriebenen Verfahren diejenigen Ausgangsmaterialien der Formel I herstellen will, in welchen R1 eine Gruppierung der Formel -OR' ist, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine durch Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxygruppen substituierte niedere Alkylgruppe ist, dann wird ein Morpholinon-derivat der Formel III
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in welcher
X, Z und Y die gleiche Bedeutung aufweise wie in Formel II, einer entsprechenden Hydrolyse oder Alkoholyse unterworfen, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert. Wenn beispielsweise R1 eine Hydroxygruppe ist, also die Ausgangsmaterialien der Formel II Carbonsäuren sind, dann kann diese in Form der entsprechenden Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Aluminiumsalze isoliert werden.
Wenn nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift Nr.
2 624 569 beschriebenen Verfahren solche Ausgangsmaterialien der Formel I hergestellt werden sollen, in welchen R1 für eine Gruppierung der Formel
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steht, in welcher R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, niedere Hydroxyalkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylgruppen bedeuten, oder R" und R"' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem darstellen, dann wird ein Morpholinon-derivat der Formel III
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in welchem
X, Y und Z die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel II, einer Aminolyse oder Ammonolyse unterworfen, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I werden in freier Form oder in Form ihrer Salze isoliert.
Wenn man also bei dem zuerst erläuterten Herstellungsverfahren Verbindungen der Formel I erhalten will, in welchen der Rest R1 eine Hydroxylgruppe ist, oder die Salzform dieser freien Carbonsäuren herstellen will, dann werden die Verbindungen der Formel III entsprechend hydrolisiert, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxydes, wobei dann die Alkalimetallsalze der Säuren der Formel I oder nach einer Ansäuerung die entsprechenden freien Säuren der Formel I isoliert werden.
Wenn man Verbindungen der Formel I herstellen will, in welchen der Rest R1 eine Gruppierung der Formel -OR' ist, in welcher R' eine niedere Alkylgruppe, oder eine durch Hydroxylgruppen oder niedere Alkoxygruppen substituierte niedere Alkylgruppe bedeutet, dann wird das als Ausgangsmaterial verwendete Morpholinon-Derivat der Formel III zweckmässigerweise einer Alkoholyse unterworfen, indem man als Verbindung der Formel IV einen entsprechenden Alkohol der Formel IVb
R'OH (IVb) verwendet.
Wenn man nach dem zweiten erläuterten Verfahren zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens Verbindungen der Formel I herstellen will, in welchen der Rest R1 eine Gruppierung der Formel
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ist, wobei in dieser Gruppierung R" und R"' die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel II, führt man dieses Herstellungsverfahren zweckmässigerweise als Aminolyse oder Ammonolyse durch, indem man das Morpholinon-Derivat der Formel III mit Ammoniak oder einem Amin der Formel IVc umsetzt.
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel II und deren Salze besitzen eine bedeutende Aktivität bezüglich der Senkung des Lipoidgehaltes des Blutserums. Diese Eigenschaften werden in der Folge anhand von Versuchen näher erläutert.
In der folgenden Tabelle I wird die Aktivität von solchen
Verbindungen bezüglich der Verminderung des Lipoidgehaltes im Blutserum an Versuchen veranschaulicht, die an 8 Wochen alten, männlichen Ratten durchgeführt wurden, welche einen normalen Lipoidgehalt im Blutserum aufwiesen. In dieser Ta belle list sowohl die Veränderung der Konzentration von
Cholesterin im Blutserum, als auch die Veränderung der Konzentration von Triglyceriden im Blutserum, nach einer 3,5 Tage dauernden Behandlung der männlichen Ratten mit den fraglichen Verbindungen in den angegebenen Dosierungsraten veranschaulicht. Die fraglichen Verbindungen wurden an
Gruppen von Ratten, von welchen jede 10 Tiere umfasste, oral verabreicht, und zwar zweimal täglich, unter Verwendung ei ner Magenkanüle. Es wurden die in der Tabelle angegebenen
Mengen (100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, bzw.
20 mg/kg Körpergewicht/Tag) verabreicht.
Das Blut wurde üblicherweise 4 Stunden nach der letzten
Verabreichung der aktiven Verbindung entnommen. Dabei erfolgte die Bestimmung der Konzentration an Cholesterin im Serum nach der Methode von Levine und Zak, und die Bestimmung der Konzentration der Triglyceride im Serum nach der Arbeitsweise von Kessler und Lederer, unter Verwendung einer Autoanalysier-Vorrichtung. In allen Beispielen, die in der Tabelle I zusammengefasst sind, stellen die Zahlenwerte die Abnahme der Konzentration an Triglyceriden, bzw. Cholesterin im Blutserum der Gruppen der behandelten Tiere im Vergleich zu der Gruppe von nicht behandelten Tieren, die als Vergleichsgruppe dient, dar, wobei die prozentuelle Abnahme angeführt wird, im Vergleich zu der Gruppe der unbehandelten Tiere, die einem Prozentwert von 100% entspricht.
%-Abnahme von Cholesterin, bzw. Triglyceriden im Serum, nach einer oralen Verabreichung der fraglichen Verbindungen an männliche Ratten mit einem normalen Gehalt des Blutes an Cholesterin und Triglyceriden nach einer Behandlungsdauer von 3,5 Tagen.
Tabelle I Ver- Dosierung: Dosierung: bindung 100 mg/kg/Tag 20 mg/kg/Tag Nr. Cholesterin Triglyceride Cholesterin Triglyceride im Serum im Serum im Serum im Serum
1 30,3 66,0 21,5 65,4 8 14,9 59,3 12,4 54,5 Clofibrat 37,0 51,7 12,6 36,3
Die in der Tabelle I angegebenen Nummern der Verbindungen entsprechen denjenigen, die sie in der folgenden Tabelle II aufweisen.
Man sieht aus den in der Tabelle I angeführten Werten, dass die getesteten neuen Verbindungen stärker wirksam bezüglich einer Verminderung der Lipoide im Blutserum sind, als das Produkt Clofibrat, und zwar bei einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Das erfindungsgemässe Verfahren sei nun anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Acetoxy- 1 -(p-chlrophenoxy)-
3-(N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino)-propan
Die hergestellte Verbindung ist die Verbindung Nr. 1 der Tabelle II.
5,5 g (0,0157 Mole) an l-(p-Chlorphenoxy)-3-(N-Carbo methoxymethyl-N-phenylamino)-2-propanol und 6,0 g (0,059 Mole) an Essigsäureanhydrid wurden in 30 ml Pyridin gelöst, und man liess 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen, und engte dann die Reaktionsmischung ein. Der erhaltene Rückstand wurde in Eiswasser eingegossen und es erfolgte dabei die Bildung eines Niederschlages. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man 5,1 g an Kristallen eines Schmelzpunktes von 82-83 C.
Die erzielte Ausbeute entsprach 83 % der theoretischen Ausbeute.
Die Elementaranalyse für das Produkt der Summenformel C20H22CINOs ergab die folgenden Werte: ber.: C 61,30 H 5,65 N 3,57 Cl 9,04'As gef.: C 61,42 H 5,63 N 3,65 Cl 9,13%
Beispiel 2
Herstellung von 2-Acetoxy- 1 -(p-chlorthiophenoxy)
3-(N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino)-propan
Diese Verbindung ist die Verbindung Nr. 3 der folgenden Tabelle II.
Es wurden 200 mg (0,00054 Mole) an 1-(p-Chlorthiophen oxy)-3 -(N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino)-2-propanol und 1 g Essigsäureanhydrid in 3 ml Pyridin gelöst, und man liess die Mischung 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Dann wurde Reaktionsmischung in Eiswasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit 10%der Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Anschliessend wurde der Äther unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhielt dabei 190 mg einer öligen Substanz, entsprechend einer Ausbeute von 86,5% der theoretischen Ausbeute.
Die Elementaranalyse für das Produkt der Summenformel C20H22CINO4S ergab die folgenden Werte: ber.: C 58,88 In 5,43 N 3,43 Cl 8,69 5 7,86% gef.: C 58,67 H 5,54 N 3,38 Cl 8,75 S7,75C/o
Eine Reihe von Verbindungen wurden in der gleichen Weise hergestellt, und die so erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt, wobei in den Verbindungen Nr. 1-12, Z für ein Sauerstoffatom steht, während in der Verbindung Nr. 13, Z ein Schwefelatom ist.
Tabelle II
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<tb> Ver- <SEP> X <SEP> Y <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Formel <SEP> M.G. <SEP> Smp. <SEP> ("C)
<tb> bindung
<tb> Nr.
<tb>
<SEP> 1 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> -OCH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C2Jf32ClN05 <SEP> 391.86 <SEP> 82- <SEP> 83
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> p-C1 <SEP> -OCH2CH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C2iH24ClNOs <SEP> 405.88 <SEP> 89- <SEP> 90,5
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> p-C1 <SEP> -OCH2CH2CH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C22H26ClN05 <SEP> 419.91 <SEP> 69- <SEP> 70,5
<tb> <SEP> /CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> p-C1 <SEP> OCH/CM3 <SEP> -COCH3 <SEP> C22H26ClN05 <SEP> 419.91 <SEP> 69- <SEP> 71
<tb> <SEP> ¸H3
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> -OCH2CH2CH2CH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C23H28ClN05 <SEP> 433.93 <SEP> 81- <SEP> 82,5
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> p-C1 <SEP> -OCH2CH2CH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C22H26ClNO6 <SEP> 435.90 <SEP> 57- <SEP> 59
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> -OCH3 <SEP> -CO2N <SEP> C24H23C1Nz05 <SEP> 454.90 <SEP> 96 <SEP> 97
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> p-C1 <SEP> -OCH2CH3 <SEP> CoD/CN <SEP> C25H25ClN205
<SEP> 468.93 <SEP> 101-102
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> -OCH2CH2CH3 <SEP> -COtN <SEP> C26H2ClN2Os <SEP> 482.97 <SEP> 93- <SEP> 95
<tb> <SEP> r=N
<tb> 10 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> CH3 <SEP> =N <SEP> C,6H27ClN205 <SEP> 482.97 <SEP> 11115,5
<tb> 11 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> -OCH2CH2CH2CH3 <SEP> -COeN <SEP> C27H29ClN205 <SEP> 499.98 <SEP> 89- <SEP> 90
<tb> 12 <SEP> H <SEP> p-t-Bu <SEP> -OCH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C24H31N05 <SEP> 413.50 <SEP> 102-104,5
<tb> 13 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> -OCH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C20H22ClNO4S <SEP> 407.92 <SEP> (Öl)
<tb>
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of compounds of formula 11
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in which
R1 is either a group of the formula -OR ', in which R' represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an alkyl group substituted by hydroxyl groups or lower alkoxy groups, or R1 for a grouping of the formula
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in which R "and R" 'independently of one another represent hydrogen atoms, lower alkyl groups, aryl groups, aralkyl groups or lower hydroxyalkyl groups, or R "and R"' together with the nitrogen atom to which they are attached represent a heterocyclic grouping,
Z represents an oxygen atom or a sulfur atom,
X is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group, and
Y is a hydrogen atom,
represents a halogen atom or a lower alkyl group, where, when in the compounds of the formula II Z represents an oxygen atom, the radical Y additionally also has the meaning of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an aralkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a cyano group can have, and
R2 is an acyl group or salts of the compounds of the formula II, characterized in that a compound of the formula 1
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in which the remains
R1, X, Z and Y have the same meaning as in formula II, acylated and the products of formula II obtained isolated in free form or in the form of salts.
2. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the formula II are prepared in which the radical R1 represents an amino group of the structure indicated, the radicals R "and R" 'together with the nitrogen atom to which they are attached, form a morpholino residue or piperidino residue.
3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that compounds of formula II are prepared in which the radical R2 is an alkanoyl radical, preferably a lower alkanoyl radical, an aroyl radical, a semisuccinoyl radical or a nicotinoyl radical.
4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that one carries out the acylation of the compounds of formula I using an acid anhydride or acid halide.
5. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that one carries out the acylation in the presence of a base, in particular an organic amine.
The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula II
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in which
R1 is either a group of the formula -OR 'in which R' represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an alkyl group substituted by hydroxyl groups or lower alkoxy groups, or
R1 represents a grouping of the formula;
in which
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R "and R" 'independently of one another represent hydrogen atoms, lower alkyl groups, aryl groups, aralkyl groups or lower hydroxyalkyl groups, or R "and R"' together with the nitrogen atom to which they are attached represent a heterocyclic group,
Z represents an oxygen atom or a sulfur atom,
X is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group or a carbamoyl group, and
Y represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group, where, when in the compounds of the formula II, Z represents an oxygen atom, the radical Y additionally also has the meaning of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an aralkoxy group, a carboxyl group,
may have a lower alkoxycarbonyl group or a cyano group, and
R2 is an acyl group or salts of the compounds of the formula II.
The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula II is characterized in that a compound of the formula I
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in which the radicals Rl, X, Z and Y have the same meaning as in formula II, acylated and the products of formula II obtained isolated in free form or in the form of salts.
If, when carrying out the process according to the invention, products are produced in which the rest R1 is a
Amino group of the structure indicated, where the radicals R "and R" 'together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic radical, then this heterocyclic radical can be, for example, a morpholino radical or a piperidino group.
In the acylation process according to the invention, the introduced acyl radicals R2 can be, for example, lower alkanoyl radicals, aroyl radicals or semisuccinoyl radicals or nicotinoyl radicals.
The end products of the formula II prepared by the process according to the invention and also the starting materials of the formula I used are new compounds. Both the acylation products of the formula II and the starting materials of the formula I produced by the process according to the invention have very good properties with regard to the reduction in the content of lipids in the serum, and therefore these compounds can be used for the prevention or for the medical control of arteriosclerosis.
The process according to the invention can be used to prepare compounds of the formula II in which the radical R2 is an acyl group by carrying out this acylation using an appropriate acylating agent, preferably an acid anhydride or acid halide. As examples of usable acid anhydrides or
Acid halides include acetic anhydride, succinic anhydride, benzoyl chloride and nicotinoyl chloride. The acylation is preferably carried out using an organic base, for example pyridine or triethylamine, in order to remove the acid formed.
The starting materials of the formula I required to carry out the process according to the invention are expediently prepared by the processes described in German Offenlegungsschrift 2,624,569.
If you want to produce those starting materials of formula I in which R1 is a group of the formula -OR ', where R' is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted by hydroxyl groups or lower alkoxy groups , then a morpholinone derivative of the formula III
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in which
X, Z and Y have the same meaning as in formula II, are subjected to a corresponding hydrolysis or alcoholysis, and the compounds of formula I thus obtained are isolated in free form or in the form of their salts. If, for example, R1 is a hydroxyl group, that is to say the starting materials of the formula II are carboxylic acids, this can be isolated in the form of the corresponding alkali metal salts, alkaline earth metal salts or aluminum salts.
If, according to the German Offenlegungsschrift No.
2,624,569 described processes to be prepared such starting materials of formula I, in which R1 for a grouping of the formula
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, in which R "and R" 'independently of one another represent hydrogen atoms, lower alkyl groups, lower hydroxyalkyl groups, aralkyl groups or aryl groups, or R "and R"' together with the nitrogen atom to which they are attached represent a heterocyclic ring system, then a morpholinone derivative of the formula III
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in which
X, Y and Z have the same meaning as in formula II, subjected to aminolysis or ammonolysis, and the compounds of formula I thus obtained are isolated in free form or in the form of their salts.
So if you want to obtain compounds of formula I in which the radical R1 is a hydroxyl group, or if you want to produce the salt form of these free carboxylic acids in the production process explained first, then the compounds of formula III are hydrolyzed accordingly, for example using an alkali metal hydroxide, where then the alkali metal salts of the acids of the formula I or, after acidification, the corresponding free acids of the formula I are isolated.
If it is desired to prepare compounds of the formula I in which the radical R1 is a grouping of the formula -OR ', in which R' is a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted by hydroxyl groups or lower alkoxy groups, then the morpholinone used as starting material becomes The derivative of the formula III is advantageously subjected to alcoholysis by using a corresponding alcohol of the formula IVb as the compound of the formula IV
R'OH (IVb) used.
If one wants to prepare compounds of the formula I in which the radical R1 is a grouping of the formula if the second process described for carrying out the process according to the invention is to be used
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is, in this grouping R "and R" 'has the same meaning as in formula II, this production process is advantageously carried out as aminolysis or ammonolysis by reacting the morpholinone derivative of the formula III with ammonia or an amine of the formula IVc .
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The compounds of the formula II and their salts prepared by the process according to the invention have an important activity in reducing the lipoid content of the blood serum. These properties are explained in more detail below on the basis of tests.
In the following Table I the activity of such
Compounds related to the reduction of the lipoid content in the blood serum are illustrated in experiments which were carried out on 8-week-old male rats which had a normal lipoid content in the blood serum. In this table both the change in the concentration of
Cholesterol in the blood serum, as well as the change in the concentration of triglycerides in the blood serum, after a 3.5 day treatment of the male rats with the compounds in question in the stated dosage rates. The connections in question were on
Groups of rats, each comprising 10 animals, administered orally twice daily using a gastric cannula. There were given in the table
Quantities (100 mg per kg body weight per day, or
20 mg / kg body weight / day).
The blood was usually drawn 4 hours after the last
Administration of the active compound taken. The serum cholesterol concentration was determined by the Levine and Zak method, and the serum triglyceride concentration was determined by Kessler and Lederer using an auto-analyzer. In all examples, which are summarized in Table I, the numerical values represent the decrease in the concentration of triglycerides or cholesterol in the blood serum of the groups of the treated animals in comparison to the group of untreated animals which serves as a comparison group, where the percentage decrease is given compared to the group of untreated animals, which corresponds to a percentage of 100%.
% Decrease in cholesterol or triglycerides in the serum after oral administration of the compounds in question to male rats with a normal blood content of cholesterol and triglycerides after a treatment period of 3.5 days.
Table I Dosage: Dosage: binding 100 mg / kg / day 20 mg / kg / day No. Cholesterol Triglyceride Cholesterol Triglyceride in serum in serum in serum in serum
1 30.3 66.0 21.5 65.4 8 14.9 59.3 12.4 54.5 Clofibrate 37.0 51.7 12.6 36.3
The compound numbers given in Table I correspond to those shown in Table II below.
It can be seen from the values given in Table I that the new compounds tested are more effective in reducing lipids in blood serum than the product clofibrate, at a dose of 20 mg / kg body weight per day.
The method according to the invention will now be explained in more detail by means of examples.
example 1
Preparation of 2-acetoxy-1 - (p-chlorrophenoxy) -
3- (N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino) propane
The compound produced is Compound No. 1 in Table II.
5.5 g (0.0157 moles) of l- (p-chlorophenoxy) -3- (N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino) -2-propanol and 6.0 g (0.059 moles) of acetic anhydride were added in 30 ml Dissolved pyridine and allowed to stand at room temperature for 20 hours, then concentrated the reaction mixture. The residue obtained was poured into ice water and a precipitate was formed. This precipitate was filtered off, washed with water and dried.
After recrystallization from isopropanol, 5.1 g of crystals with a melting point of 82-83 C were obtained.
The yield achieved corresponded to 83% of the theoretical yield.
The elementary analysis for the product of the empirical formula C20H22CINOs gave the following values: calc .: C 61.30 H 5.65 N 3.57 Cl 9.04'As found: C 61.42 H 5.63 N 3.65 Cl 9.13%
Example 2
Preparation of 2-acetoxy-1 - (p-chlorothiophenoxy)
3- (N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino) propane
This compound is Compound No. 3 in Table II below.
200 mg (0.00054 moles) of 1- (p-chlorothiophene oxy) -3 - (N-carbomethoxymethyl-N-phenylamino) -2-propanol and 1 g of acetic anhydride were dissolved in 3 ml of pyridine and the mixture was left Stand at room temperature for 20 hours. Then the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ether. The ether layer was washed with 10% hydrochloric acid and water and dried. The ether was then evaporated off under reduced pressure, and 190 mg of an oily substance were obtained, corresponding to a yield of 86.5% of the theoretical yield.
The elementary analysis for the product of the empirical formula C20H22CINO4S gave the following values: calc .: C 58.88 in 5.43 N 3.43 Cl 8.69 5 7.86% found: C 58.67 H 5.54 N 3 , 38 Cl 8.75 S7.75C / o
A number of compounds were prepared in the same manner, and the compounds thus obtained are summarized in Table II below, where in compound Nos. 1-12, Z represents an oxygen atom, while in compound No. 13, Z one Is sulfur atom.
Table II
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<tb> Ver <SEP> X <SEP> Y <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Formula <SEP> M.G. <SEP> Smp. <SEP> ("C)
<tb> bond
<tb> No.
<tb>
<SEP> 1 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> -OCH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C2Jf32ClN05 <SEP> 391.86 <SEP> 82- <SEP> 83
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> p-C1 <SEP> -OCH2CH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C2iH24ClNOs <SEP> 405.88 <SEP> 89- <SEP> 90.5
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> p-C1 <SEP> -OCH2CH2CH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C22H26ClN05 <SEP> 419.91 <SEP> 69- <SEP> 70.5
<tb> <SEP> / CH3
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> p-C1 <SEP> OCH / CM3 <SEP> -COCH3 <SEP> C22H26ClN05 <SEP> 419.91 <SEP> 69- <SEP> 71
<tb> <SEP> ¸H3
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> -OCH2CH2CH2CH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C23H28ClN05 <SEP> 433.93 <SEP> 81- <SEP> 82.5
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> p-C1 <SEP> -OCH2CH2CH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C22H26ClNO6 <SEP> 435.90 <SEP> 57- <SEP> 59
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> -OCH3 <SEP> -CO2N <SEP> C24H23C1Nz05 <SEP> 454.90 <SEP> 96 <SEP> 97
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> p-C1 <SEP> -OCH2CH3 <SEP> CoD / CN <SEP> C25H25ClN205
<SEP> 468.93 <SEP> 101-102
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> -OCH2CH2CH3 <SEP> -COtN <SEP> C26H2ClN2Os <SEP> 482.97 <SEP> 93- <SEP> 95
<tb> <SEP> r = N
<tb> 10 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> CH3 <SEP> = N <SEP> C, 6H27ClN205 <SEP> 482.97 <SEP> 11115.5
<tb> 11 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> -OCH2CH2CH2CH3 <SEP> -COeN <SEP> C27H29ClN205 <SEP> 499.98 <SEP> 89- <SEP> 90
<tb> 12 <SEP> H <SEP> p-t-Bu <SEP> -OCH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C24H31N05 <SEP> 413.50 <SEP> 102-104.5
<tb> 13 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> -OCH3 <SEP> -COCH3 <SEP> C20H22ClNO4S <SEP> 407.92 <SEP> (oil)
<tb>