CH618167A5

CH618167A5 - Process for the preparation of 1-(3-4-m-chlorophenyl-1-piperazinyl)propyl-3,4-diethyl- DELTA (2)-1,2,4-tria zolin-5-one

Info

Publication number: CH618167A5
Application number: CH1380574A
Authority: CH
Inventors: Giuseppe Palazzo
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1973-10-15
Filing date: 1974-10-15
Publication date: 1980-07-15
Also published as: BE821084R; YU340874A; AU7431874A; AR210845A1; FR2247244B2; IN140467B; SE7412891L; YU41552B; IT1052130B; DK537574A; ATA826174A; NL7413565A; GB1473000A; SE418183B; FI299474A; NL183239B; AT340431B; FR2247244A2; NL183239C; NO743683L

Description

618167

2

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione dell'l-[3-(4-m.cloro-fenil-l-piperazinil)-propil]-3,4-dietil-A2-l)2,4-triazolin-5-one di formula (I)

H5C2

2H5

Detto procedimento è caratterizzato dal fatto che il 3,4-di-etil-A2-l>2,4-triazolin-5-one è fatto reagire con una 1-m. cloro-fenil-4-(3-alogenopropil)-piperazina in un solvente inerte.

L'oggetto di questa invenzione è un altro e nuovo procedimento per la preparazione dell'l-/3-(4-m. clorofenil-l-piper-azinil)-propil/-3,4-dietil-A2-l,2,4-triazolin-5-one, di formula (I)

N N

(//

/ \

.N-CH CH CH.-M N

2 2 2

/ V"'

10

H5C2 - t2H5

e di suoi sali farmacologicamente accettabili, caratterizzato 15 dal fatto che o laN-[3-(4-m. clorofenil-l-piperazinil)-propil]--N'-propionil-idrazina di formula (II)

ç//c n-ch2ch2ch2-n

CD,

C.H CO

2 5I

NH

I

• ci e dei suoi sali farmacologicamente accettabili.

20

nh-ch ch ch -n « \ /

r^.rx a«

vien fatta reagire con etil isocianato a temperatura ambiente in un solvente inerte e che la 2-[3-(4-m. clorofenil-l-piperazi-nil)-propil]-4-etil-l-propioniI-semicarbazide di formula (III)

C2H5"CO

NH

c2h5-nh-co-n-ch2ch2ch2n^ n,

(III)

formatesi viene ciclizzata riscaldandola in soluzione alcalina diluita, o la 3-(4-m. clorofenil-l-piperazinil)-propil-idrazina di formula (IV)

(I) può essere usato sotto forma di sale con acidi minerali come, ad esempio, acido cloridrico, solforico, fosforico, ecc., o con acidi alitatici mono o pluricarbossilici come, ad esempio, acido formico, acetico, lattico, succinico, malonico, 25 glutarico, adipico, tartarico, citrico, maleico, fumarico, ecc., o con acidi aromatici come, ad esempio, benzoico, salicilico, pamoico, ecc., o con acido mandelico, difenilacetico, benzi-lico, ecc., o con acidi solfonici, come acido metansolfonico, benzensolfonico, toluensolfonico, ecc., o con acidi solfamici, 30 come acido ciclamico, ecc.

(I) ha rivelato alcune interessanti proprietà farmacologiche. Soprattutto è interessante notare una modificazione del comportamento animale, che è tipica dei tranquillanti ed è caratterizzata da sedazione, una ridotta attività nei confronti 35 dello sperimentatore ed una minore attività motoria. Inoltre, con (I) si osserva un'azione ipotensiva ed un'azione analgesica; la prima è evidente sia nel ratto normale che in quello sperimentalmente iperteso, la seconda è evidente al test del fenilchinone e a quello del pinzamente della coda. Poiché (I) 40 è scarsamente tossico, sia nelle prove acute che in quelle croniche, se ne può ipotizzare un interesse come ansiolitico e in genere come tranquillante in terapia umana.

Un processo di preparazione di (I) consiste nella reazione tra il già noto 3,4-dietil-A2-l,2,4-triazolin-5-one e un'opportu-45 na piperazina sostituita, secondo lo schema:

n n~ch2ch2ch2-nhnh2

(IV)

vx

C2HS

50

vien fatta reagire con un propionil carbamato alchilico di formula (V)

+ X(CH2)3--K

CO.. N1I

CaH,CONHCOOR

(V),

con R = alchile inferiore,

scaldando per alcune ore in solvente inerte in presenza di un disidratante.

2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il propionil carbamato alchilico di formula (V) è il propionil uretano.

Secondo il brevetto svizzero No. 589 643 è già noto un procedimento per la preparazione dell'l-[3-(4-m. clorofenil-- l-piperazinil)-propil ] -3,4-dietil-Ao-l ,2,4-triazolin-5-one.

55

dove X = alogeno, o altro opportuno gruppo uscente, come, ad esempio,

OSO..CH,

OSO2C0H4CH3, OCbH4NO2,

ecc.

60

Per questa reazione, è innanzitutto necessario salificare il 3,4-dietiI-A2-l>2,4-triazolin-5-one, ad esempio con un alcolato alcalino, o con sodioamide o con sodio idruro, poi scaldare la miscela di reazione per alcune ore in un solvente come, ad 65 esempio, diossano, benzolo, alcol, tetralina, dimetilsolfossido, dimetilformamide.

Come metodi alternativi al processo di cui sopra si riportano qui di seguito gli schemi A e B:

3

618167

a)

h5c2

CO.

c2h5

VM N

ï I

n

I

nh h5c2.

2h5

n n

I I

CO-

-n-ch ch2ch2-c1

Cl

(I)

b)

h5c2

,n c2h5

ch2ch2oh hn c0_— n-ch2ch2ch2ci

X

ch2ch2oh

W

11^

co.

SOCI

-N-cilch en K

sawn

^ch ch oh

« /t

2 v

(i)

Nello schema A, la N-m. clorofenil-N'-alogenopropil--piperazina è considerata come la somma di l-bromo-3-cIoro-propano e N-m.-cIorofenil-piperazina. Prima di tutto si conduce una reazione tra un sale alcalino del 3,4-dietiI-A2-l,2,4--triazolin-5-one e ri-bromo-3-cloropropano in un opportuno solvente come, ad esempio, alcool. Successivamente l'l-(3--cloropropiI)-3,4-dietil-A2-l,2,4-triazolin-5-one è scaldato per qualche ora con N-m. clorofenil-piperazina in un solvente inerte ed in presenza di un accettore di HCl.

Nello schema B la catena N-m. clorofenil-piperazino-pro-pilica è costruita sul 3,4-dietil-Av-l)2,4-triazolin-5-one in tre successive operazioni. La prima, che è comune anche allo schema A, consiste nella preparazione dell'1-(3-cloropropil)--3,4-dietil-;\L,-l,2,4-triazolin-5-one. 11 prodotto è quindi scaldato con eccesso di dietanolamina e si isola 1' 1 -(3-bisidrossi-etilamino-propil)-3,4-dietil-\.,-l,2,4-triazolin-5-one. Su questo composto si costruisce infine l'anello m. clorofenil-piperazini-co, trattando prima il prodotto con tionile cloruro e poi con c. cloroanilina, anche senza isolare il prodotto di reazione.

so Un altro conveniente metodo per la sintesi consiste nel far reagire I' 1 -(3-morfolinopropil)-3,4-dietiI-/\2_ 1,2,4-triazolin--5-one con m. cloroanilina. Miscele equimolecolari dei cloridrati o bromidrati dei due composti, ad esempio, sono scaldate per alcune ore a 200-240°C senza solvente ed il prodot-55 to viene isolato come descritto nell'esempio 6. Dal 3,4-dietil--A2-l ,2,4-triazolin-5-one si ottiene l'l-(3-morfolinopropil)-3,4-- dietil-Air 1,2,4-triazoIin-5-one, non descritto in letteratura, effettuando una reazione analoga a quella descritta nell'esempio 1. Il 3,4-dietil-A2-lj2,4-triazoIin-5-one può anche essere 60 trasformato nel suo sale con un alcolato alcalino o con sodio-amide; e altri solventi quali, ad esempio, benzene, alcoli, di-metìlsolfossido, dimetilformamide, possono essere ugualmente impiegati. Un altro metodo conveniente consiste nell'effet-tuare la reazione in soluzione di acetone o di 2-butanone in 65 presenza di potassio carbonato solido.

(I) può essere preparato facendo reagire Pl-(3-aminopro-pil)-3,4-dietil-A2-l ,2,4-triazolin-5-one con un composto di formula

618167

4

CJK

i 2 s i l

CO ■ N~CH2CI,2CH2NII2

/CH2CH20H

dove Y rappresenta }{

^CH2CH20H

La reazione viene effettuata sia in soluzione, per esempio in un alcanolo contenente 4 o più atomi di carbonio e riscaldando i due reagenti basici per alcune ore, o senza solvente mescolando i due reagenti sotto forma di alogenuri e riscaldando a temperature dell'ordine di 200°C.

L' l-(3-aminopropil)-3,4-dietil-,\--1,2,4-triazolin-5-one non è descritto in letteratura. Esso è convenientemente preparato facendo reagire 1' 1 -(3-cloropropii)-3,4-dietil-A2-1,2,4-triazolin--5-one con ammoniaca alcolica, o facendo reagire il 3,4-dietil--/\--l,2,4-triazolin-5-one con N-(3-cIoropropil)-ftalimide, con successiva idrazinolisi.

Il 2-[3-(4-m. clorofenil-l-piperaziniI)-propil]-4-etil-l-pro-pionil-semicarbazide può essere anche preparato per azione della N-m. cIorofenil-N'-(3-cloropropil)-piperazina sull' 1-pro-pionil-4-etil-semicarbazide. Per quanto riguarda la reazione di ciclizzazione, il metodo più semplice per effettuarla è di scaldare il composto a bagno maria con un eccesso di soluzione di luita di alcali. La reazione viene completata molto rapidamente in meno di 1 ora.

(I) può anche essere preparato per etilazione dell'l-[3-(4--m. clorofenil- l-piperazinil)-propil]-3-etil-A2-1,2,4-triazolin--5-one.

CI

%

/

o, in un solo passaggio, per reazione di (XI) con un ortopro-pionato trialchilico.

L'etilazione viene convenientemente effettuata con dietil solfato o con alogenuri di etile in solventi inerti o aprotici o 25 in acqua e in etanolo.

Un ultimo metodo consiste infine nel sostituire al 3,4-di-etil-A2-l,2,4-triazolin-5-one un suo precursore, precisamente la I-propionil-4-etil-semicarbazide,

30 C2H5CONHNHCONHC2H5 (XII)

e di far reagire quest'ultima sostanza con la N-m. clorofenil--N'-(3-cloropropil)-piperazina.

La reazione si conduce preferibilmente in un solvente 35 inerte in presenza di alcali che provoca la ciclizzazione del composto aperto.

Secondo l'invenzione il procedimento per la preparazione dell' 1 - [3-(4-m. clorof enil- l-piperazinil)-propil] -3,4-dietil-A2--l,2,4-triazoIin-5-one di formula (I)

ci

50

e di suoi sali farmacologicamente accettabili, è caratterizzato dal fatto che o la N-[3-(4-m. clorofenil-l-piperazinil)-propil]--N'-propionil-idrazino di formula (II)

n h ch0c1

•cvh2c1

o N

V

20

H5C2 •

2H5

/ \

45

c//

_N-CH2CH CH2-N N

Quest'ultimo composto non è descritto in letteratura ma può essere preparato dalla 2-[3-(4-m. clorof enil-1-piperazinil)--propil j-semicarbazide per condensazione con un derivato attivo dell'acido propionico come, per esempio, un propionato o tiopropionato o propionimidato alchilico, anidride propio-nica, propionamidina o un propionil-alogenuro, seguita da ciclizzazione

55

CnH_CO 2 5 |

un

NH-CH2CH2CH2-K

(II)

V(:0[-CH2Cn2C,V

K!!„

vien fatta reagire con etil isocianato a temperatura ambiente in un solvente inerte e che la 2-[3-(4-m. clorofenil-l-piperazi-65 niI)-propil]-4-etil-l-propionil-semicarbazide di formula (III)

5

618X67

NH

C-.H.-NH-COr-N-CH^CH CH N

N

ci vien fatta reagire con un propionil carbamato alchilico di formula (V)

C2H5CONHCOOR (V),

con R = alchile inferiore,

scaldando per alcune ore in solvente inerte in presenza di un disidratante.

(I) può essere preparato mediante ciclizzazione della 2-[3-(4-m. clorofenil-l-piperazinil)-propil]-4-etil-l-propionil--semicarbazile

CI

-nh

\

n c-h.-nh-co-n-ch ch ch n il che è chimicamente equivalente.

L'effetto farmacologico del composto oggetto della presente invenzione è stato valutato seguendo le note procedure qui sotto riportate:

Effetti sul comportamento (ratti e topi)

Irwin, S. «Pharmacologie Techniques In Drug Evaluation» -

Year Book Medicai Publishers, Chicago, 1964, p. 36

Effetti sui riflessi condizionali nei topi

Bovet, D.; Gatti, G. L. and Frank, M. - Sci. Reps. Ist. Super.

Sanità, 1961,1, 127.

Effetti sugli spasmi provocati dallo serotonina (50 [xg./kg.) e dall'istamina (16 (ig./kg.) nelle cavie Konzett, H. and Rössler, R. - Arch. Exp. Path. Pharmakol., 1940, 195,11.

Il composto oggetto della presente invenzione può essere somministrato sia da solo che in miscela con un eccipiente che è scelto a seconda della via di somministrazione che si intende usare e la corrente pratica farmaceutica, come è ben noto nell'arte.

Il composto (I) può essere somministrato oralmente sotto forma di compresse contenenti eccipienti come amido o lattosio, o in capsule sia da solo che in miscela con eccipienti, o sotto forma di elisir o sospensioni contenenti agenti coloranti o aromatizzanti.

(I) può essere iniettato per via parenterale, per esempio, per via intramuscolare o sottocutanea. Per somministrazione parenterale (I) può essere più efficacemente usato sotto forma di soluzione acquosa sterile che può contenere altre sostanze sciolte, ad esempio sali o glucosio in quantità sufficiente a rendere la soluzione isotonica.

(I) può essere somministrato da solo o in miscela con altre sostanze attive.

Per quanto riguarda il dosaggio, il medico in ogni caso potrà facilmente determinare quello più adatto per ogni paziente individuale che varierà a seconda dell'età, del peso e della risposta del particolare paziente. In generale, la dose giornaliera sarà nell'ambito tra 50 e 300 mg. a seconda dei casi trattati e una singola dose conterrà circa 25 mg. del composto attivo (I).

Esempio 1

G. 62 di 3,4-dietil-A2"l>2,4-triazolin-5-one si sciolgono in circa mi. 500 di diossano anidro. Si aggiungono g. 21 di NaH al 50% in sospensione oleosa. Si scalda 30' a ricadere e si aggiungono poi sotto agitazione g. 119 di N-m. clorofenil--N'-(3-cloropropil)-piperazina. Si scalda 20 ore a ricadere. Alla fine si elimina il solvente a pressione ridotta e si riprende il residuo con HCl 2N. Si lava con etere per eliminare l'olio della sospensione dell'idruro e si alcalinizza con K2C03 al 50%. Si estrae con etere, si secca, si elimina il solvente e si distilla a pressione ridotta. Si ottengono g. 115 di sostanza che bolle a 230° a 0,5 mm. Il cloridrato cristallizzato da iso-propanolo mostra p.f. 197-8°. Il solfato fonde a 178-180°, il fosfato a 164-6°, il maleato a 122-3°, il benzilato a 132-3°, il p.toluensulfonato a 127-9°.

Esempio 2

Ad una soluzione di 0,98 g. di Na in 20 cm3 di metanolo si aggiungono 6 g. di 3,4-dietil-A2-l,2,4-triazolin-5-one e poi 6,6 g. di 3-bromocloropropano. Si fa bollire a ricadere fino a pH neutro, si versa in acqua, si estrae con etere, si allontana il solvente e si distilla l'olio residuo. L' l-(3-cloropropil)--3,4-dietil-A2-l,2,4-triazolin-5-one bolle a 121° a 0,05 mm.

Esempio 3

1 g di l-(3-cloropropil)-3,4-dietiI-A2-l,2,4-triazolin-5-one, 0,9 g di m. clorofenil-piperazina e 0,46 g. di trietilamina in 25 cm3 di toluolo si fanno bollire a ricadere per 12 ore. Si riprende la soluzione conNaOH 5N, si estrare con etere, si distilla in vapore. Il residuo dalla distillazione si estrae con etere e la soluzione eterea si tratta con etere cloridrico. Precipita un cloridrato che viene cristallizzato da isopropano-lo e risulta identico a quello preparato nell'esempio 1.

Esempio 4

1,5 g. di l-(3-cloropropil)-3,4-dietil-A2-l,2,4-triazoIin-5--one e 1,5 g. di dietanolamina si scaldano a 100° per 15 ore. Si riprende con 10 cm3 di CHC13 e si dibatte la soluzione con 0,5 g. di A1203 (II/III). Si filtra, si allontana il solvente e si distilla l'olio residuo. Si ottengono g. 1,4 di l-(3-bisidrossietil-aminopropil)-3,4-dietil-A2-l,2,4-triazolin-5-one che bolle a 205-10° a 0,1 mm.

1,3 g. di l-(3-bisidrossietilamminopropil)-3,4-dietil-A2--l,2,4-triazoIin-5-one si trattano con 1,3 cm3 di cloruro di tionile per 30' a 15°. Si allontana l'eccesso di cloruro di tionile nell'evaporatore rotante ed il residuo si scioglie in 30 cm3 di alcol amilico. Alla soluzione si aggiungono 0,57 g. di m. cloro-anilina e si bolle al50° in corrente di azoto per 8 ore. Si estrae la parte basica e si distilla in vapore. Il residuo dalla distillazione è estratto con etere e trattato con etere cloridrico che precipita un cloridrato a p.f. 197-8° (da isopropanolo), identico a quello preparato nell'esempio 1.

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

618167

Esempio 5

10 g. di 3,4-dietil-A2-1,2,4-triazolin-5-one si sciolgono in 150 cm3 di diossano. Si aggiungono 3,4 g. di sospensione al 50% di NaH e poi 12,5 g. di 4-(3-cloropropil)-morfolina. Si scalda 18 ore a ricadere. Si distilla via il solvente e si riprende il residuo con NaOH 2N ed etere. Si secca lo strato organico e si elimina il solvente.

L' l-(3-morfolinopropil)-3,4-dietil-A2-1,2,4-triazoIin-5--one bolle a 161° a 0,3 mm. Il cloridrato mostra p.f. 175-6°C.

Esempio 6

Una miscela equimolecolare di l-(3-morfolinopropil)-3,4--dietil-A2-lj2,4-triazolin-5-one cloridrato e di m. cloronilina cloridrato viene scaldata a 220° per 4 ore. Si raffredda, si tratta con NaOH ed etere e dalla soluzione eterea si precipita (I) sotto forma di cloridrato con HCl etereo. Il prodotto mostra p.f. 197-8° dopo cristallizzazione da isopropanolo.

Esempio 7

Un equivalente di l-(3-aminopropil)-3,4-dietil-A2-l,2,4--triazolin-5-one, un equivalente di m. cloro-bis-(2-cloroetil)--anilina e un accettore di HCl come la piridina, si scaldano in isopentanolo per due ore. Si distilla in vapore il solvente e si riprende il residuo con NaOH acquosa ed etere. (I) viene precipitato sotto forma di cloridrato dallo strato etereo.

Esempio 8

Quantità equimolecolari di cloridrato dell'l-(3-aminopro-pil)-3,4-dietil-A2-l,2,4-triazolin-5-one e di cloridrato della 4-m. clorofenil-morfolina vengono scaldate a 220° per 4 ore. La miscela viene poi ripresa con NaOH 10N ed etere. (I) viene precipitato dallo strato organico sotto forma di cloridrato con HCl etereo.

Esempio 9

(Invenzione)

Quantità equimolecolari di N-[3-(4-m. clorofenil-l-piper-azinil)-propil]-N'-propionil-idrazina (p.f. 56-8°) e di etil isocianato vengono sciolte in soluzione di diossano a temperatura ambiente. Dopo mezz'ora si aggiunge una soluzione acquosa al 4% di KOH e si scalda mezz'ora a bagno maria. Si concentra la soluzione a pressione ridotta e si estrae il residuo con etere. L'etere viene evaporato e il prodotto di reazione viene distillato a pressione ridotta. Il composto (I) così ottenuto bolle a 220° a 0,2 mm.

11 cloridrato mostra p.f. 197-8° (da isopropanolo).

Esempio 10

(Invenzione)

Una mole di 3-(4-m. cIorofenil-l-piperazinil)-propiI-idra-zina, 1 mole di propionilcarbamato di etile, 0,3 moli di P205 e 1500 cm:! di xilene vengono scaldati 5 ore a 115°. Si raffredda, si filtra e si concentra la soluzione a pressione ridotta. Il residuo viene estratto con etere, il solvente viene distillato via e il nuovo residuo viene sottoposto a distillazione a pressione ridotta. Il composto (I) così ottenuto bolle a 230° a 0,5 mm.

Esempio 11

5 g. di semicarbazone della benzaldeide vengono sospesi in 100 cm3 di diossano anidro. Si aggiungono 1,25 g. di sodio-amide e si scalda a 1 ora a ricadere. Si raffredda, si aggiungono 9,2 g. di 1-m. clorofenil-4-(3-cloropropil)-piperazina in 100 cm3 di diossano e si scalda a ricadere sotto agitazione per 18 ore. Si distilla via il solvente a pressione ridotta e si tratta il residuo con acqua ghiacciata e benzolo. Lo strato organico è seccato ed evaporato. Restano 15 g. di un olio che viene sciolto in 100 cm3 di una miscela di cicloesano e acetato di etile 2:1. Per riposo precipita una piccola quantità di sostanza di partenza che viene separata per filtrazione. La soluzione è concentrata a 40 cm3. Si forma un precipitato che cristallizza da etanolo.

Questa sostanza, che è il benzal-derivato della l-[3-(4-m. clorofenil-l-piperazinil)-propil]-semicarbazide mostra p.f. 149-151°.

Il semicarbazone viene idrolizzato con acido ossalico distillando poi in vapore la benzaldeide formatasi. Si forma così la 2-[3-(4-m. clorofenil-l-piperazinil)-propil]-semicarbazide che risulta un prodotto unico in cromatografia su strato sottile e viene caratterizzata sotto forma di ossalato p.f. 175°.

Esempio 12

Si scalda a ricadere per 8 ore la 2-[3-(4-m. clorofenil-1--piperazinil)-propil]-semicarbazide con un eccesso di ortopro-pionato trietilico. Si concentra a pressione ridotta e si separa l'l-[3-(4-m. clorofenil-l-piperaziml)-propil]-3-etil-A2-lj2,4--triazolin-5-one formatosi. Questa sostanza sospesa in un eccesso di NaOH 2, 5N e vi si aggiunge lentamente una quantità equivalente di solfato di etile sotto agitazione e mantenendo la temperatura sotto i 50°. Si scalda a bagno maria per mezz'ora e poi si raffredda. Si estrae con etere l'l-[3-(4--m. clorofeniI-l-piperazinil)propil]-3,4-dietil-A2"1.2,4-triazo-lin-5-one e lo si isola per distillazione a pressione ridotta.

Esempio 13

G. 124 di N-m. cIorofenil-N'(3-cloropropil)-piperazina cloridrato, g. 96 di l-propionil-4-etil-semicarbazide, g. 62 di KOH solida, polverizzata o in piccoli pezzetti e g. 2 o 3 di H.O si sospendono in mi. 900 di xilolo. Si scalda a ricadere distillando l'azeotropo e riciclando il solvente. La reazione è completa in circa tre ore, quando non si mette più in evidenza la presenza della clorobase. Si raffredda, si lava più volte con H..O e si separano gli strati. Lo strato organico, decolorato su carbone, viene poi concentrato a pressione ridotta. Il residuo è ripreso con circa m. 600 di isobutanolo e trattato con HCl gassoso. Precipita il cloridrato dell'l-[3-(4-m. cloro-fenil-l-piperazinil)-propil]-3,4-dietil-A»-l,2,4-triazolin-5-one. Esso è poi cristallizzato da isobutanolo. Resa g .100 in prodotto puro.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

V