CH617661A5 - - Google Patents
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Description
617 661
2
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés du 7-amino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène et de leurs sels avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule générale:
1 9 8
R (iA) n dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène à l'exception du fluor, ledit atome d'halogène étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle et R représente un radical aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule :
(\ ' (H)
(IB)
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène à l'exception du fluor, ledit atome d'halogène étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, et de leurs sels avec les io acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on prépare, par les deux premières étapes du procédé selon la revendication 1, un composé de formule:
OH
(V)
dans laquelle X a la signification indiquée à la revendication 1 et R' représente un radical benzyle, on hydrogénolyse ledit composé pour obtenir un composé de formule:
(VI)
dans laquelle X a la signification déjà indiquée, avec une amine de formule:
R
H-N^
H
dans laquelle R est défini comme ci-dessus, pour obtenir un produit de formule:
puis déshydrate ce dernier.
(III) 5 procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on transforme les composés obtenus en leurs sels, par action d'un 35 acide minéral ou organique.
(IV)
40 La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouveaux dérivés du 7-amino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène, ainsi que de leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. Ces composés répondent à la formule générale:
qu'on réduit ce dernier pour obtenir un produit de formule:
OH
il
(V)
(I)
et qu'on déshydrate ledit produit.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I, dans laquelle R représente un radical benzyle ou phénéthyle et X a la signification indiquée, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on transforme les composés obtenus en leurs sels, par action d'un acide minéral ou organique.
4. Procédé de préparation de nouveaux dérivés du 7-amino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène de formule générale:
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène en position 2 ou 4 55 sur le noyau phényle. L'atome de fluor est excepté de la définition de X, car il est impossible de le conserver sur le noyau benzénique dans les conditions réactionnelles utilisées.
X représente de préférence un atome de chlore ou de brome; le terme radical aralcoyle en C7-C10 désigne, par exemple, un 60 radical benzyle, phénéthyle, 3-phénylpropyle ou 2-phénylpropyle.
Les sels peuvent être formés, par exemple, avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fuma-rique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, 65 aspartique, alcanesulfonique, tels que les acides méthanesulfoni-que et arylsulfonique, tels que l'acide benzènesulfonique.
Parmi les produits obtenus par le procédé objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I,
3
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ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical benzyle ou phénéthyle, X ayant la signification déjà indiquée.
Parmi ces derniers, on retient plus particulièrement le 7-amino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Le procédé de préparation des dérivés définis par la formule I, ainsi que de leurs sels, objet de l'invention, est caractérisé en ce-que l'on fait réagir un produit de formule:
0
4 \\ 6
dans laquelle X et R' ont la signification déjà indiquée, ou réduit ce dernier pour obtenir un produit de formule:
dans laquelle X et R' ont la signification déjà indiquée et que, soit on déshydrate ledit produit de formule V pour obtenir un produit de formule:
, (Ia)
dans laquelle X et R' ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie, soit, lorsque R' représente un radical benzyle, on hydrogénolyse ledit produit de formule V pour obtenir un produit de formule :
(VI)
dans laquelle X a la signification déjà indiquée, puis déshydrate ce dernier pour obtenir un produit de formule:
ai)
dans laquelle X a la signification déjà indiquée, avec une amine de formule:
R'
H-N^ (III)
H
dans laquelle R' représente un radical aralcoyle inférieur, pour obtenir un produit de formule:
(Ib)
40
Rî (V)
dans laquelle X a la signification déjà indiquée que l'on isole et, si désiré, salifie.
Dans les conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est exécuté comme suit: 25 a) La réaction du produit de formule II avec l'amine de formule III est effectuée à température ambiante au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que l'éthanol.
b) La réduction du produit de formule IV est effectuée au moyen d'un hydrure métallique, tel que l'hydrure d'aluminium-lithium,
30 au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne.
c) La déshydratation du produit de formule V ou de formule VI est effectuée au sein d'un solvant organique, tel que le dioxanne, à la température d'ébullition du mélange réactionnel, au moyen d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique,
35 ou au moyen du bisulfate de potassium ou par chauffage dans l'hexaméthyltriamide phosphorique.
d) LTiydrogénolyse du produit de formule V est effectuée au moyen de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur, tel que le palladium.
Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition de ces dérivés en faisant réagir, en proportions sensiblement stœchiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
On connaissait déjà, notamment par les brevets américains Nos 3201470 (Huebner), 3458577 (Galantay), 2794048 (Richter) et 3922305 (Engelhardt) et les articles publiés par Levishna et coll. [«Chem. Abstr.» 55, 21066 (1961] et par Carlsson et coll.
[«Chem. Abstr.» 63, 2276 (1965)], des composés apparentés aux composés de formule I.
Les produits, obtenus par le procédé objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacolo-giques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés dans les tests d'activité antidépressive.
Ges propriétés justifient leur utilisation et celle de leurs sels à titre de médicaments. Ainsi, l'on peut employer, à titre de médicaments, les dérivés du 7-amino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène de formule I ainsi que leurs sels avec les acides pharma-ceutiquement acceptables.
Parmi ces médicaments, on retient de préférence ceux qui sont constitués par les composés de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical benzyle ou phénéthyle, X ayant la signification déjà indiquée, ainsi que par leurs sels avec les acides pharmaceùtiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement: le 7-amino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
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Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement des dépressions, de la mélancolie, des psychoses maniaco-dépressives, des dépressions réactionnelles et d'épuisement, des dépressions névrotiques et éventuellement dans le traitement de la maladie de Parkinson.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 10 mg à 300 mg/j, par voie orale chez l'homme.
Les dérivés de formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits dérivés ou sels.
A titre de médicaments, les dérivés du 7-amino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsiliants, les conservateurs.
Les procédés décrits ci-dessus permettent d'obtenir, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, les produits suivants: — les produits de formule IV :
(IV)
pour obtenir un produit de formule:
0
dans laquelle X représente un atome d'halogène, à l'exception d'un atome de fluor, ledit atome d'halogène étant en position 1 ou 3 sur le noyau phényle fait réagir ce dernier produit avec du bromure cuivrique, du brome ou un complexe bromé tel que le perbromure de pyridinium au sein d'un solvant organique pour obtenir un produit de formule:
4 M Br
V A
dans laquelle X a la signification déjà indiquée, débromhydrate ce dernier en présence de bromure de lithium et de carbonate de lithium pour obtenir un produit de formule:
0
4
40
dans laquelle X et R' ont la signification déjà indiquée et notamment la 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-one;
— les produits de formule VII :
(VII)
(II)
dans laquelle X et R ont la signification déjà indiquée et notamment les isomères A et B du 5-hydroxy 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène et les isomères A et B du 5-hydroxy 7-amino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
Les produits de formule II dans laquelle X ne représente pas un atome d'hydrogène, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent notamment être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on effectue une halogénation, fluoration exceptée, d'un produit de formule:
dans laquelle X a la signification indiquée.
Il va être donné maintenant des exemples de mise en œuvre de l'invention.
1 Exemple 1:
Chlorhydrate du 7-amino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène. Stade A :
55 7-Benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène
5-one et son chlorhydrate.
On introduit 10 g de 8,9-dihydro [5H] benzocycloheptène 5-one dans 100 cm3 d'éthanol absolu et 10 cm3 de benzylamine.
On maintient sous agitation à 20-25° C, pendant 2 h élimine 60 le solvant et l'excès de benzylamine sous vide à 40° C. On recueille 20 g de produit brut que l'on purifie sur silice en éluant au mélange: cyclohexane-7 acétate d'éthyle-3-triéthylamine-l. On récupère 13,4 g de produit que l'on purifie à nouveau par Chromatographie sous pression (2 kg) sur silice. On recueille 65 finalement 9 g de 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-one sous la forme d'une huile.
Pour l'analyse, on forme le chlorhydrate en ajoutant une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther à 200 mg de
7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-one dans l'éther.
On filtre, lave à l'éther et sèche sous vide.
On recueille 200 mg de chlorhydrate de 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-one sous forme de cristaux fondant à 195° C.
Stade B:
5\-Hydroxy 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On place à 0°C 1,5 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, puis introduit en 30 mn à 0+5°C une solution de 8 g de 7-benzylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-one dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne.
On laisse sous agitation pendant 2 h à 0°C, puis ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium dans l'eau.
On filtre le précipité formé, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, filtre et élimine les solvants sous vide à 40° C.
On recueille 8,4 g de produit brut sous la forme d'un mélange de deux isomères au niveau du 5-OH, que l'on utilise directement dans le stade suivant.
Stade C:
5^-Hydroxy 7-amino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On introduit 8,2 g de 5^-hydroxy 7-benzylamino 6,7,8,9-tétra-hydro [5H] benzocycloheptène dans 250 cm3 d'éthanol absolu et ajoute 8 g de palladium à 10% sur charbon.
On chauffe à 80° C et place le mélange sous hydrogène. On maintient dans ces conditions pendant 30 mn, filtre le catalyseur, lave à l'éthanol et'chasse le solvant sous vide.
On recueille 5,6 g de 5Ç-hydroxy 7-amino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène sous la forme d'une résine, constituée par un mélange des deux isomères au niveau du 5-OH, que l'on utilise directement dans le stade suivant.
Stade D:
Chlorhydrate du 7-amino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène. Préparation de la base
On introduit 5,6 g de 5^-hydroxy 7-amino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène dans 60 cm3 de dioxanne, chauffe au reflux puis introduit 12 cm3 d'acide sulfurique 18N.
On maintient au reflux pendant 2 h, ramène à 20° C et verse dans 300 cm3 d'eau. On extrait la fraction neutre à l'éther.
On alcalinise la phase aqueuse par addition d'hydroxyde de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau salée, sèche, filtre et amène à sec. On obtient 5 g de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur silice en éluant à l'aide du mélange acétate d'éthyle-8-benzène-2-triéthylamine-l. On recueille 3 g de 7-amino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène sous la forme d'une huile brune.
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Préparation du chlorhydrate
On dissout 3 g de 7-amino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène dans 200 cm3 d'éther et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther.
On filtre, lave à l'éther et sèche sous vide. On recueille 2,7 g de chlorhydrate du 7-amino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène sous la forme d'un produit cristallisé blanc fondant à 248° C.
Analyse pour C11H14NCI:
Calculé: C 67,51 H 7,21 N7.16 Cl 18,12%
Trouvé: C67,4 H 7,2 N6,9 Cl 18,2 %
Exemple 2:
Exemple de la préparation d'une matière de départ de formule II.
Mélange des 1 et 3-chloro 5-oxo 8,9-dihydro [5H] benzocyclo-heptènes.
Stade A :
Mélange des 1 et 3-chlorobenzosubérones.
. On dissout 400 g de benzosubérone dans 1600 cm3 de 1,1,2,2-tétrachloréthane, et introduit à 0°C en 20 mn, 797 g de chlorure d'aluminium, introduit ensuite à 20° C en 5 lA h, 166 cm3 de chlore condensé et maintient à 20-25° C pendant une nuit. On verse lentement le mélange à 17° C dans un mélange eau-glace-acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'acide chlorhydrique, puis à l'eau et au bicarbonate de sodium, sèche, évapore à sec et Chromatographie le résidu sur silice en éluant au benzène. On obtient 217 g du mélange d'isomères attendu.
Stade B:
Mélange des 1 et 3-chloro 6-bromobenzosubérones.
On porte au reflux pendant 45 mn un mélange de 656 g de bromure cuivrique et 3200 cm3 d'acétate d'éthyle, introduit ensuite en 1 h au reflux, une solution de 328 g de mélange d'isomères obtenu au stade A, dans 1600 cm3 de chloroforme, maintient le reflux pendant 3 h en rajoutant 151 g de bromure cuivrique, refroidit, filtre, lave le filtrat à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On obtient 465 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade C:
Mélange des 1 et 3-chloro 5-oxo 8,9-dihydro [5H] benzocyclo-heptènes.
On dissout 465 g de mélange obtenu au stade précédent dans 5 1 de diméthylformamide, et ajoute 459 g de carbonate de lithium et 459 g de bromure de lithium, chauffe à 110°C pendant 2lA h, refroidit, filtre, dilue au chlorure de méthylène, lave la solution à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On obtient 397 g de produit attendu.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |