**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
in der Rl und R ' unabhängig voneinander C, 3-Alkyl, C1 Alkoxy. C .-Alkenyl oder C., ,-Alkenyloxy; Z die Gruppe -N = N-N(R ').. und R4 C, -Alkyl oder C, ,-Alkenyl bedeuten.
hzw. von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
in der R' und R die oben genannten Bedeutungen haben, diazotiert und danach mit einem Amin der Formel NH(R4) umsetzt und eine so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet.
dass man 2.4-Diamino-5-(4-amino-3.5-dimethoxybenzyl)- -pyrimidin in 2,4-Diamino-5-[4-(3.3-diäthyl-1-triazeno)-3.5- -dimethoxybenzyl]-pynmidin überführt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen der Formel
EMI1.3
in der R' und R- unabhängig voneinander C, -Aikyl. Ci: Alkoxy, C -Alkenyl oder C-2,3-Alkenyloxy; Z die Gruppe -N=N-N(R). und R4 C ,,-Alkyl oderC.-Alkenyl be- deuten.
bzw. von deren Salzen.
Die hier verwendeten Ausdrücke C1... und C2-3 bezeichnen Gruppen mit 1-3 bzw. 2-3 Kohlenstoffatomen. Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- und Alkenyloxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Isopropoxy; Vinyl, Allyl, Vinyloxy und Allyloxy.
Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind diejenigen, in denen R' und R2 Cl 3-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Äthoxy darstellen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.4
in der R' und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, diazotiert und danach mit einem Amin der Formel NH(R4) umsetzt und eine so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Die Diazotierung kann in an sich bekannter Weise mittels salpetriger Säure bzw. Nitrit und Säure erreicht werden. Als Lösungsmittel kommt für diese Reaktion wässrige Salzsäure in Betracht. Das so erhaltene Diazoniumsalz wird in zweiter Stufe, zweckmässig ohne weitere Isolierung, mit einem Amin der Formel NH(R'). umgesetzt.
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, usw. oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Mal einsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Betracht.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind anti- bakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat Reduktase und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden, wie z.B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4-Sulfanilamido.5,6-dimethoxy-pyri midin, 2-Sul fanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sul fadiazin. Sulfamonomethoxin, 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyl- -isoxazol und anderen Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z.B. Pteridinderivate.
Für solche Kombinationen einer oder mehrerer der erfin.
dungsgemäss erhältlichen Verbindungen T mit Sulfonamiden kommt in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikation in Frage. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z.B. zwischen 1 :40 (Gewichtsteile) und 5:1 (Ge wichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1:1 bis 1 : 5.
So kann z.B. eine Tablette 80 mg einer Verbindung I und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung T und 100 mg Sulfamethoxa zol; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung I und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
Die Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch eine hohe antibakterielle Wirksamkeit bzw. einen ausgeprägten synergistischen Effekt in Kombination mit Sulfonamiden und gute Verträglichkeit aus.
Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 7 g 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin-dihydrochlorid in 60 ml I N Salzsäure und 40 ml Wasser wurde unter Rühren und Eiskühlung im Laufe von 5 Min. mit einer Lösung von 1,52 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde 30 Min. bei 0 (' gerührt; darauf wurden 14,6 g Diäthylamin hinzugegeben.
Nach 2 Std. Rühren unter Eiskühlung wurde das ausgefallene 4-Diamino-5-[4.(3,3-diäthyl-l -triazeno)-3,5-dimethoxyben- zyl]-pyrimidin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 196-197 (Zers.).
** WARNING ** Beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.
PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of compounds of the formula
EMI1.1
in which Rl and R 'independently of one another C, 3-alkyl, C1 alkoxy. C. -Alkenyl or C.,, -Alkenyloxy; Z denotes the group -N = N-N (R ') .. and R4 denotes C, -alkyl or C, -alkenyl.
hzw. of their salts, characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
in which R 'and R have the meanings given above, are diazotized and then reacted with an amine of the formula NH (R4) and a compound of the formula I thus obtained is optionally converted into a salt.
2. The method according to claim 1, characterized.
that 2,4-diamino-5- (4-amino-3,5-dimethoxybenzyl) - pyrimidine is converted into 2,4-diamino-5- [4- (3.3-diethyl-1-triazeno) -3.5- -dimethoxybenzyl] pynmidine .
The invention relates to a process for the preparation of new benzylpyrimidines of the formula
EMI1.3
in which R 'and R- independently of one another are C, -Aikyl. Ci: alkoxy, C -alkenyl or C-2,3-alkenyloxy; Z is the group -N = N-N (R). and R4 is C1-alkyl or C1-alkenyl.
or their salts.
The terms C1 ... and C2-3 used here denote groups with 1-3 and 2-3 carbon atoms, respectively. Alkyl, alkoxy, alkenyl and alkenyloxy groups can be straight-chain or branched. Examples of such groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy; Vinyl, allyl, vinyloxy and allyloxy.
Preferred compounds of the formula 1 are those in which R 'and R2 are Cl 3-alkoxy, in particular methoxy or ethoxy.
The compounds of the formula I and their salts can be obtained according to the invention by using a compound of the formula
EMI1.4
in which R 'and R2 have the abovementioned meanings, are diazotized and then reacted with an amine of the formula NH (R4) and a compound of the formula I thus obtained is optionally converted into a salt.
The diazotization can be achieved in a manner known per se by means of nitrous acid or nitrite and acid. Aqueous hydrochloric acid can be used as the solvent for this reaction. The diazonium salt obtained in this way is treated in the second stage, advantageously without further isolation, with an amine of the formula NH (R '). implemented.
For the production of acid addition salts, in particular salts which can be used in pharmaceutical preparations, the inorganic acids usually used for this purpose, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. or organic acids, such as formic acid, acetic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, maleic acid, are used , Fumaric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. into consideration.
The compounds of the formula I and their salts have an antibacterial effect. They inhibit the bacterial dihydrofolate reductase and potentiate the antibacterial effect of sulfonamides, such as Sulfisoxazole, sulfadimethoxine, sulfamethoxazole, 4-sulfanilamido, 5,6-dimethoxypyrimidine, 2-sulfanilamido-4,5-dimethylpyrimidine or sulfachinoxaline, sulfadiazine. Sulfamonomethoxine, 2-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole and other inhibitors for enzymes involved in folic acid biosynthesis, e.g. Pteridine derivatives.
For such combinations one or more of the inven.
Compounds T with sulfonamides obtainable according to the invention are oral, rectal and parenteral administration in question. The ratio of compound I to sulfonamide can vary within a wide range; it is e.g. between 1:40 (parts by weight) and 5: 1 (parts by weight); preferred ratios are 1: 1 to 1: 5.
E.g. a tablet 80 mg of a compound I and 400 mg sulfamethoxazole, a children's tablet 20 mg of a compound T according to the invention and 100 mg sulfamethoxazole; Syrup (per 5 ml) contain 40 mg of compound I and 200 mg of sulfamethoxazole.
The compounds of formula 1 are distinguished by a high antibacterial activity or a pronounced synergistic effect in combination with sulfonamides and good tolerance.
The following example illustrates the invention. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
A solution of 7 g of 2,4-diamino-5- (4-amino-3,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine dihydrochloride in 60 ml of IN hydrochloric acid and 40 ml of water was stirred and cooled with ice over the course of 5 minutes with a Solution of 1.52 g of sodium nitrite in 10 ml of water are added. The solution was stirred for 30 min. At 0 ('; 14.6 g of diethylamine were then added.
After stirring for 2 hours while cooling with ice, the precipitated 4-diamino-5- [4. (3,3-diethyl-1-triazeno) -3,5-dimethoxybenzyl] pyrimidine was filtered off with suction, washed with water and recrystallized from methanol . 196-197 (dec.).