Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1 ,2,4-Benztriazin-1,4-di-N-oxidderivate der FormelI
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in welcher X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy,
Phenoxy, substituiertes Phenoxy oder Halogen be deuten, und in der R1, R2 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II
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mit Verbindungen der Formel
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in welchen X, Y, R1, R2, R3 die unter Formel I genannten Bedeutungen haben und R' Alkyl bedeutet, vorzugsweise das entsprechende Ameisensäurederivat bevorzugt in einem Lösungsmittel wie z. B: Alkohol, vorzugsweise Methylcellosolve.
Die für X und Y stehenden Alkyl- oder Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Bei den substituierten Phenoxygruppen kommen als Substituenten insbesondere Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen in Betracht, wobei unter Niederalkylgruppen, solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen sind.
Unter den in den Bedeutungen von R1, R2, Rs vorkommenden Alkylgruppen sind insbesondere solche mit 1 bis 12 vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Die neuen 1,2,4-benztriazin-1,4-di-N-oxidderivate der Formel I zeichnen sich durch gute mikrobizide Wirkung aus und können dementsprechend allgemein und in breitem Umfang zur Bekämpfung von Mikroorganismen verwendet werden.
Sie zeigen insbesondere eine ausgezeichnete Wirkung gegen durch E. coli airsacculitis hervorgerufene Luftwegerkrankungen (CRD) beim Geflügel. Ferner zeigen sie eine gute hemmende und abtötende Wirkung gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie gegen Pilze. Weiterhin sind sie gut wirksam gegen tiervirulente Keime.
Die Verbindungen der Formel I bzw. die Mittel, die sie enthalten, können aufgrund ihrer Wirkung zur Bekämpfung von schädlichen Mikroorganismen dienen. Dabei können die Verbindungen in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Streupudern, Salben und Cremes zur Konservierung von organischen Materialien, wie Holz, Papier, Kunststoffen, Anstrichmitteln usw. sowie als Desinfektionsmittel z. B. in Seifen, kosmetischen Artikeln, Waschmitteln und Spülbädern verwendet werden.
Die Verwendung der antimikrobiellen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist auf sehr breiter Basis möglich, insbesondere zum Schutz von organischen Substraten gegen den Befall durch schädigende und pathogene Mikroorganismen.
Die erwähnten Antimikrobika eignen sich demnach als Konservierungs- und Desinfektionsmittel für technische Produkte aller Art.
Unter den technischen Produkten, welche mit Hilfe der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I konserviert werden können, seien die folgenden als Beispiele genannt: Leime, Bindemittel, Anstrichmittel, Farb- bzw. Druckpasten und ähnliche Zubereitungen auf der Basis von organischen und anorganischen Farbstoffen bzw. Pigmenten, auch solche, welche als Beimischungen Casein oder andere organische Verbindungen enthalten. Auch Wand- und Deckenanstriche, z. B.
solche, die ein eiweisshaltiges Farbbindemittel enthalten, werden durch einen Zusatz der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen vor dem Befall durch Schädlinge geschützt.
Die Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen kann auch in konservierenden und desinfizierenden Ausrüstungen von Kunststoffen ausgenützt werden. Bei Verwendung von Weichmachern ist es vorteilhaft, den antimikrobiellen Zusatz dem Kunststoff im Weichmacher gelöst bzw.
dispergiert zuzusetzen.
Der Gehalt an Wirkstoffen kann je nach Anwendungszweck zwischen 0,1 und 50 g, vorzugsweise zwischen 1 und 30 g Wirksubstanz pro Liter Behandlungsflüssigkeit liegen.
Die Wirkstoffe können allein oder zusammen mit anderen bekannten antimikrobiellen Materialschutzmitteln angewendet werden.
Durch Kombination der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen mit grenzflächenaktiven, insbesondere waschaktiven Stoffen gelangt man zu Wasch- und Reinigungsmitteln mit ausgezeichneter antibakterieller Wirkung.
Die Wasch- und Reinigungsmittel können in beliebiger, z. B. flüssiger, breiartiger, fester, flockiger oder körniger Form vorliegen. Die erfindungsgemässen Verbindungen können sowohl in anionaktive Verbindungen, wie Seifen und andere Carboxylate (z. B. Alkalisalze höherer Fettsäuren), Abkömmlinge von Schwefel-Sauerstoffsäuren (z. B. Natriumsalz der Dodecylbenzolsulfonsäure, wasserlösliche Salze von Schwefelsäuremonoestern höhermolekularer Alkohole oder ihrer Polyglykoläther, wie etwa lösliche Salze von Dodecylalkohol-sulfat oder von Dodecylalkoholpolyglykoläthersulfat), Abkömmlinge von Phosphor-Sauerstoffsäuren (z. B. Phosphate), Abkömmlinge mit saurem (elektrophilem) Stickstoff in der hydrophilen Gruppe (z. B. Disulfinsalze), als auch in kationaktive Tenside, wie Amine und ihre Salze (z. B.
Lauryldiäthylentriamin), Oniumverbindungen, Aminoxide oder nichtionogene Tenside, wie Amine und ihre Salze (z. B. Lauryldiäthylentriamin), Oniumverbindungen, Aminoxide oder nichtionogene Tenside, wie Polyhydroxyverbindungen, Tenside auf Mono- oder Polysaccharidbasis, höhermolekulare Acetylenglykole, Polyglykoläther (z. B. Polyglyläther, höherer Fettalkohole, Polyglykoläther höhermolekular alkylierter Phenole), bzw. Gemische aus verschiedenartigen Tensiden eingearbeitet werden. Dabei bleibt ihre antimikrobielle Wirksamkeit in vollem Umfang erhalten. Der Wirkstoffgehalt der Wasch- und Reinigungsmittel, bezogen auf das Gewicht dieses Mittels, beträgt im allgemeinen 0,01 bis 5 0/0, meistens 0,1 bis 3 /0.
Wässrige Zubereitungen solcher Wasch- und Reinigungsmittel, welche erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen enthalten, eignen sich als antimikrobielle Reinigungsmittel in der Lebensmittel- und Getränkeindustrie, z. B. Brauereien, Molkereien, Käsereien und Schlachthöfen.
Im weiteren lassen sich die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch in kosmetische Präparate einarbeiten, womit diesen Mitteln zusätzlich antimikrobielle Wirkung verliehen wird. Dabei genügt im allgemeinen, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, ein Wirkstoffgehalt von 0,01 bis 5 /n, vorzugsweise von 0,1 bis 3 /o.
Für Desinfektions- und Konservierungszwecke können die Verbindungen der Formel I auch in Kombination mit bekannten antimikrobiellen Mitteln verwendet werden. Hierzu gehören z. B.:
Halogene und Halogenverbindungen mit aktivem Halogen
Z. B. Natriumhypochlorit, Calciumhypochlorit, Chlorkalk, Natrium-p-toluolsulfochloramid, p-Toluolsulfodichloramid, N-Chlorsuccinimid, 1,3-Dichlor-5,5-dimethyl-hydantoin, Trichlorisocyanursäure, Kaliumdichlorisocyanurat, Jod, Jodtrichlorid, Komplexverbindungen von Jod und Jodtrichlorid mit oberflächenaktiven Mitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Alkylphenoxypolyglykolen, Polyoxypropylenglykolen, Alkyl- aminoäthansulfonsäuren und -sulfonaten, Alkylarylsulfonaten, quaternären Ammoniumverbindungen.
Borverbindungen
Z. B. Borsäure, Borax.
Metallorganische Verbindungen
Z. B. Bis-tributylzinnoxid, Triphenylzinnhydroxid, Tri- butylzinnsalicylat, Tributylzinnchlorid, Phenylquecksilber- borat, Phenylquecksilberacetat.
Alkohole
Z. B. Hexylalkohol, Trichlorisobutylalkohol, 1,2-Propylenglykol, Triäthylenglykol, Benzylalkohol, 4-Chlorbenzylalkohol, 2,4- und 3,4-Dichlorbenzylalkohol, 2-Phenyläthylalkohol, 2 (4-Chlorphenyl)-äthylalkohol, Athylenglykolmonophenyläther, Menthol, Linalool, 2-Brom-2-nitro-propandiol-1,3.
Aldehyde
Z. B. Formaldehyd, Paraformaldehyd, Glutaraldehyd, Benzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, 2,4- und 3,4-Dichlorbenzaldehyd, Zimtaldehyd, Salicylaldehyd, 3,5-Dibromsalicylaldehyd, 4-Hydroxybenzaldehyd, Anisaldehyd, Vanillin.
Carbonsäuren und Derivate
Z. B. Trichloressigsäure, Monobromessigsäure-glykolester, Na- und Ca-Propionat, Caprylsäure, Undecylensäure, Zn- Undecylenat, Sorbinsäure, K- und Ca-Sorbat, Milchsäure, Malonsäure, Aconitsäure, Citronensäure, Benzoesäure, 4 Chlorbenzoesäure, Benzoesäure-benzylester, Salicylsäure, 4 Chlor-salicylsäure-n-butylamid, Salicylanilid, 3,4',5-Tribrom salicylanilid, 3,3',4',5-Tetrachlorsalicylanilid, 4-Hydroxy- benzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure-äthylester, Gallussäure, Mandelsäuren, Phenylpropiolsäure, Phenoxyessigsäure, Dehydracetsäure, Vanilinsäure-propylester.
Phenole
Z. B. Phenol, Mono- und Polychlorphenole, Kresole, 4 Chlor-3-methylphenol, 4-Chlor-3,5-dimethylphenol, Thymol, 4-Chlorthymol, 4-t-Amylphenol, Saligenin, 4-n-Hexylresor- cin, Carvacrol, 2-Phenylphenol, 2-Benzyl-4-chlorphenol, 2,2'- Dihydroxy-5,5'-dichlor-diphenylmethan, 2,2'-Dihydroxy-3,3'- 5,5',6,6'-hexachlor-diphenylmethan, 2,2'-Dihydroxy-5,5'-di- chlor-diphenylsulfid, 2,2'-Dihydroxy-3,3',5,5'-tetrachlordi- phenylsulfid, 2-Hydroxy-2',4,4'-trichlor-diphenyläther, Dibromsalicyl.
Chinone
Z. B. 2,5-Dimethylchinon, 2,3,5,6-Tetrachlor-benzochinon- 1,4,-2,3-Dichlor-1,4-naphthochinon.
Kohlensäurederivate
Z. B. Pyrokohlensäure-diäthylester, Tetramethylthiuramdisulfid, 3,4,4'-Trichlor-N,N-diphenylharnstoff, 3-Trifluor methyl-4,4'-dichlor-N,N'-diphenylharnstoff, N-3-Trifluorme- thylphenyl-N'-2-äthylhexyl-harnstoff, 1,6-Bis-(4'-chlorphenyl- di-guanidino)-hexan, Dodecylmethyl-guanidinacetat, Ammoniumrhodanid, 4,4'-Diamidino-a-as-diphenoxy-hexan.
Amine
Z. B. Dodecylpropylendiamin, Dodecyldiäthylentriamin, Diaminobenzol-dihydrojodid.
Quaternäre Ammoniumverbindungen
Z. B. Alkyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid, Alkyl-di methyl-äthylbenzyl-ammoniumchlorid, Dodecyl-dimethyl-3,4 dichlorbenzyl-ammoniumchlorid, Dodecyl-di-(2-hydroxy- äthyl)-benzyl-ammoniumchlorid, Dodecyl-di-(2-hydroxyäthyl)- benzyl-ammoniumpentachlorphenolat, Dodecyl-di-(2-hydroxyäthyl)-benzyl-ammonium-4-methylbenzoat, Dodecyl dimethyl-phenoxyäthyl-ammoniumbromid, 4-Diisobutyl- phenoxyäthoxyäthyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid, 4 Diisobutyl-kresoxyäthoxyäthyl-dimethyl-benzyl-ammonium- chlorid, Dimethyl-didecyl-ammoniumchlorid,
Cetyl-trimethylammoniumbromid, Dodecyl-pyridiniumchlorid, Cetyl-pyridiniumchlorid, Dodecyl-isochinoliniumchlorid, Dekamethylenbis-4-aminochinaldinium-dichlorid, a-(p-Tolyl)-dodecyl-tri- methyl-ammoniummethosulfat, (Dodecanoyl-N-methyl- aminoäthyl)-(phenylcarbamoyl-methyl)-dimethyl-ammonium- chlorid.
Quaternäre Phosphoniumverbindungen
Z. B. Dodecyl-triphenyl-phosphoniumbromid.
Amphotere Verbindungen
Z. B. Dodecyl-di-(aminoäthyl)-glycin.
Heterocyclische Verbindungen
Z. B. 2-Mercaptopyridin-N-oxid, Na- und Zn-Salz von 2 Mercaptopyridin-N-oxid, 2,2'-Dithiopyridin-1,1'-di-N-oxid, 8-Hydroxychinolin, 5-Chlor-8-hydroxychinolin, 5-Chlor-7 jod-8-hydroxychinolin, 5,7-Dichlor-8-hydroxychinolin, 5,7- Dichlor-8-hydroxychinolin, Bis-2-Methyl-4-amino-chinolyl- carbamid-hydrochlorid, 2-Mercaptobenzthiazol, 2-(2'-Hy- droxy-3',5'-dichlorphenyl)-5-chlorbenzimidazol, 2-Aminoacridin-hydrochlorid, 5,6-Dichlorbenzoxazolen, 1-Dodecyl-2- iminoimidazolin-hydrochlorid, 6-Chlor-benzisothiazolen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen auch eine ausgezeichnete wachstumfördernde Wirkung für Nutztiere, z. B. Schweine, Geflügel, sowie für Wiederkäuer wie Rinder oder Schafe.
Die Wirkstoffe können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral, abomasal oder via Injektion den Tieren direkt, und zwar als Einzeldosis wie auch wiederholt, verabreicht werden.
Die Wirkstoffe, bzw. sie enthaltende Gemische, können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden oder in sogenannten Futtervormischungen enthalten sein.
Infolge ihres breiten mikrobiziden Wirkungsspektrums können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in der Veterinärmedizin zur Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen am und im Tier, insbesondere auf der Haut, im Intestinal- und Urogenitalsystem, verwendet werden. Zur Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen in der Veterinärmedizin und/oder zur Erzielung einer wachstumfördernden Wirkung bei Nutztieren können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit folgenden Stoffen kombiniert werden:
1. Antibiotika:
Penicillin und dessen Derivate
Cephalosporin und dessen Derivate
Chloramphenicol
Tetracyline (z. B. Chlortetracyclin, Oxytetracyclin)
Rifamycin und dessen Derivate (z. B. Rifampin)
Lincomycin
Bacitracin und dessen Salze
Pyrrolnitrin
Myxin
Streptomycin
Nigericin
Parvulin
Spiramycin
Neomycin
Thiopeptin
Tylosin
2.
Sulfonamide:
N'-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl) -sulfanilamid
N'-2-Pyrazinylsulfanilamid
2,4-Dimethoxy-6-sulfamoylamino-1,3-diazin N'-(4-Methyl-2-pyrimidyl)-sulfanilamid
3. Nitrofurane:
3 -(5-Nitorfurfurylidenamino)-2-oxazolidinon 5.Morpholinomethyl-3-(5-nitrofurfurylidenamino)-2- oxazolidinon 3-Amino-6-[2-(nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridazin
1,5-di-(5'-Nitro-2'-furyl)-penta-1,4-dien-on-(3)-2" amidino-hydrozon-hydrochlorid
4. Diaminopyrimidine:
2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin
2,4-Diamino-5-(p-chlorphenyl)-6-äthylpyrimidin
2,4-Diamino-5-(2-methyl-3,4-dimethoxybenzyl) -pyrimidin
5. Hydroxychinoline:
5,7-Dichlor-8-hydroxychinaldin 5-Chlor-7-jod-8-hydroxychinolin
6.
Hydroxychinolincarbonsäuren und Hydroxynaphtyridin säuren: 1-Äthyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1 ,8-naphthyridin-3 - carbonsäure
Oxolinsäure
7. Chinoxalin-di-N-oxide
Chinoxalin-1,4-di-N-oxid 3 -(1,4-dioxo-2-chinoxalinmethylen)-carbazinsäuremethyl- ester 8. Halogenierte Hydroxydiphenyläther: 2-lIydroxy-2',4,4'-trichlor-diphenyläther
9. Nitrohydroxyphenyläther 10. gegebenenfalls halogenierte Salicylsäureanilide 11. Triarylmethylimidazole: Di- (phenyl)-2-chlorphenyl-imidazolyl(1)-methan 12. Vitamine 13. 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron 14. 2-Mercaptoimidazol 15. Äthoxylierte Alkohole: wie R-O(CHeCH20)nH 16. 2-Brom-5-nitrothiazol 17. Guanidine 18.
N-substituierte Aminoessigsäuren 19. ss-Nitropropionsäure 20. Phenylcyclopropylamin 21. 2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol 22. Piperazin und dessen Salze 23. Benzdiazepinonderivate 24. Dihydroxydiphenylsulfide 25. 4,5-Dihydroxy-2,4,6-octatriendicarbonsäuren 26. 2-Formyl-4-chlorphenoxyessigsäuren 27. geradkettige aliphatische Alkohole 28.2-Chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazin 29. Acetoxybenzoesäure 30.
Auxine: 3,5-Di-sec.-butyl-c,fl,ö-trihydroxy-1-cyclopenten- valeriansäure 3,5-Di-sec.-butyl- < 3-hydroxy-ss-oxo-1-cyclopenten valeriansäure
Bestimmung der minimalen Hemmungskonzentrationen (MIC) gegen Bakterien und Pilze
Mit den Verbindungen der Formel I werden 1,50/obige Stammlösungen in Methylcellosolve hergestellt und diese anschliessend derart verdünnt, dass die Inkorporation von je 0,3 ml der Stammlösungen und deren Verdünnungen in je 15 ml warmen Nutrient-Agar eine Konzentrationsreihe von 300, 100, 30, 10, 3, 1 usf. ppm Wirksubstanz im Agar ergibt. Die noch warmen Mischungen werden in Platten gegossen und nach dem Erstarren mit folgenden Testorganismen beimpft.
Grampositive Bakterien
Staphylococcus aureus
Sarcina ureae Strepto.coccus faecalis
Streptococcus agalactiae
Corynebacterium diphtheroides
Bacillus substitilis
Mycobacterium phlei Gramnegative Bakterien
Escherichia coli
Salmonella pullorum
Salmonella cholerae-suis
Bordetella bronchiseptica
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris Proteus rettgeri
Pseudomonas fluorescens
Pseudomonas aeroginosa Pilze
Trichophyton gypseum
Trichophyton gallinae
Trichophyton verrucosum
Candida albicans
Candida krusci
Aspergillus niger
Aspergillus flavus
Penicillium funiculosum
Penicillium expansum
Trichoderma viride
Fusarium oxysporum
Chaetonium globosum
Alternaria tenuis
Paecilomyces varioti
Stachybotrys atra
Nach einer Bebrütung von 48 Stunden bei 370 C (Bakterien) resp.
5 Tagen bei 280 C (Pilze) wird die minimale Grenzkonzentration (ppm) der Wirksubstanzen bestimmt, bei der das Wachstum der Testorganismen unterbunden wird.
Als MIC werden für Verbindungen der Formel I Werte ermittelt, die deutlich unter der Anfangskonzentration von 300 ppm liegen.
Beispiel 1 N,N-Dimethyl-N'-[7-methyl-1,2,4-benztriazinyl(3)-1,4- di-N-oxid]-formamidin
14,4 g (0,075 Mol) 3-Amino-7-methyl-1,2,4-benztriazin1,4-di-N-oxid werden in 150 ml Methylcellosolve bei 500 C vorgelegt. Während 40 Minuten werden 9 g (0,075 Mol) Dimethylformamiddimethylacetal zugetropft. Anschliessend wird 2 Stunden bei 500 C und über Nacht bei Raumtemperatur ausgerührt. Der rote Niederschlag wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 15 g (80 /o). Fp. 196-1980 C.
Die folgenden Verbindungen wurden analog dem in dem vorhergehenden Beispiel beschriebenen Verfahren hergestellt: N,N-Dimethyl-N'-[1,2,4-benztriazin(3)-1,4-di-N-oxid] formamidin Fp, 1820 C; N,N-Dimethyl-N'-[7-methyl-1,2,4-benztriazin(3)-1,4-di-N- oxid]-acetamidin Fp. 168-1700 C; N,N-Dimethyl-N'-[7-phenoxy-1,2,4-benztriazin(3)-1,4-di-N- oxid]-formamidin Fp. 195-1970 C; N,N-Dimethyl-N'-[7-chlor-1,2,4-benztriazin(3)-1,4-di-N- oxid]-formamidin Fp. 193-1950 C; N,N-Dirnethyl-N'- [7-chlor-1 ,2,4-benztriazin(3)-1 ,4-di-N- oxid]-formamidin Fp. 192-1940 C;
; N,N-Dimethyl-N'-[7-chlor-1,2,4-benztriazin(3)-1,4-di-N- oxid]-acetamidin Fp. 186-1880 C.
Bei der Aufzucht von Nutztieren, wie Schweinen, Geflügel und Wiederkäuern, z. B. Rindern, Kälbern und Schafen, ist es aus wirtschaftlichen Gründen wünschenswert, in möglichst kurzer Zeit mit einem möglichst geringen Aufwand an Futter ein Maximum an Fleischaufkommen bzw. Milchund Legeleistungen zu erzielen. Um dies zu erreichen, wird vorgeschlagen, die Verbindungen der Formel I als Beifuttermittel für Nutztiere zu verwenden.
Die zu verwendenden Wirkstoffe der Formel I werden dem Futter oder den Tränken für die vorgenannten Tiere in Mengen von 1 bis 500 ppm, bezogen auf das Gesamtfutter bzw. -tränke, entweder direkt oder in Form einer Vormischung zugesetzt.
Geeignete Vormischungen bestehen z. B. aus einer Mischung des Wirkstoffs mit Kaolin, Kalk, Aluminiumoxid, gemahlenen Muschelschalen, Bolus alba, Aerosil, Stärke oder Lactose. Zur Herstellung einer Futtermischung wird die nötige Menge Vormischung (Premix) der entsprechenden Menge eines handelsüblichen Standardfutters gründlich vermischt.
Der Futtermischung können noch weitere Stoffe, die das Wachstum und die Entwicklung der Tiere günstig beeinflussen, zugesetzt werden. Solche Zusätze sind insbesondere Vitamine, Mineralsalze, Antibiotika, Nitrofurane, Diaminopyrimidine, Hydroxychinoline, Hydroxychinolincarbonsäuren, Chinoxalin-di-N-oxide usw.
The present invention relates to a process for the preparation of new 1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxide derivatives of the formula I.
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in which X and Y independently of one another are hydrogen, alkyl, alkoxy,
Phenoxy, substituted phenoxy or halogen be mean, and in which R1, R2 and Rs are independently hydrogen or alkyl, by reaction of compounds of the formula II
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with compounds of the formula
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in which X, Y, R1, R2, R3 have the meanings mentioned under formula I and R 'is alkyl, preferably the corresponding formic acid derivative, preferably in a solvent such as. B: alcohol, preferably methyl cellosolve.
The alkyl or alkoxy groups representing X and Y preferably have 1 to 6 carbon atoms. In the case of the substituted phenoxy groups, lower alkyl, lower alkoxy or halogen are particularly suitable as substituents, lower alkyl groups being understood to mean those having 1 to 4 carbon atoms.
The alkyl groups occurring in the meanings of R1, R2, Rs are to be understood as meaning, in particular, those having 1 to 12, preferably 1 to 6, carbon atoms.
The new 1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxide derivatives of the formula I are distinguished by a good microbicidal action and can accordingly be used generally and widely for combating microorganisms.
In particular, they show an excellent action against E. coli air sacculitis-induced airway diseases (CRD) in poultry. Furthermore, they show a good inhibiting and killing effect on gram-positive and gram-negative bacteria and against fungi. They are also very effective against germs that are virulent to animals.
The compounds of the formula I or the agents which they contain can, because of their action, serve to combat harmful microorganisms. The compounds can be used in the form of solutions, emulsions, suspensions, powders, ointments and creams for the preservation of organic materials such as wood, paper, plastics, paints, etc. and as disinfectants, for. B. be used in soaps, cosmetic articles, detergents and rinsing baths.
The use of the antimicrobial compounds of the present invention is possible on a very broad basis, especially for protecting organic substrates against attack by harmful and pathogenic microorganisms.
The aforementioned antimicrobials are therefore suitable as preservatives and disinfectants for technical products of all kinds.
Among the technical products which can be preserved with the aid of the compounds of the formula I according to the invention, the following may be mentioned as examples: glues, binders, paints, coloring or printing pastes and similar preparations based on organic and inorganic dyes or pigments , including those that contain casein or other organic compounds as admixtures. Wall and ceiling coatings, e.g. B.
those which contain a protein-containing dye binder are protected from attack by pests by adding the compounds prepared according to the invention.
The effect of the compounds prepared according to the invention can also be used in preserving and disinfecting finishes for plastics. When using plasticizers, it is advantageous to have the antimicrobial additive dissolved or added to the plastic in the plasticizer.
add dispersed.
The content of active ingredients can be between 0.1 and 50 g, preferably between 1 and 30 g of active substance per liter of treatment liquid, depending on the intended use.
The active ingredients can be used alone or together with other known antimicrobial material protection agents.
By combining the compounds prepared according to the invention with surface-active, in particular washing-active substances, detergents and cleaning agents with an excellent antibacterial effect are obtained.
The detergents and cleaning agents can be used in any, z. B. liquid, pasty, solid, flaky or granular form. The compounds according to the invention can be converted into anion-active compounds such as soaps and other carboxylates (e.g. alkali salts of higher fatty acids), derivatives of oxygen-sulfur acids (e.g. sodium salt of dodecylbenzenesulfonic acid, water-soluble salts of sulfuric acid monoesters of higher molecular weight alcohols or their polyglycol ethers, such as soluble salts of dodecyl alcohol sulfate or of dodecyl alcohol polyglycol ether sulfate), derivatives of phosphorus-oxygen acids (e.g. phosphates), derivatives with acidic (electrophilic) nitrogen in the hydrophilic group (e.g. disulfine salts), as well as in cationic surfactants such as Amines and their salts (e.g.
Lauryl diethylenetriamine), onium compounds, amine oxides or nonionic surfactants such as amines and their salts (e.g. lauryl diethylenetriamine), onium compounds, amine oxides or nonionic surfactants such as polyhydroxy compounds, surfactants based on mono- or polysaccharides, higher molecular weight acetylene glycols, polyglycol ethers (e.g. polyglycol ethers (e.g. polyglycol ethers) , higher fatty alcohols, polyglycol ethers of higher molecular weight alkylated phenols) or mixtures of different surfactants can be incorporated. Their antimicrobial effectiveness is fully retained. The active ingredient content of the detergents and cleaning agents, based on the weight of this agent, is generally from 0.01 to 5%, mostly from 0.1 to 3/0.
Aqueous preparations of such detergents and cleaning agents which contain compounds prepared according to the invention are suitable as antimicrobial cleaning agents in the food and beverage industry, e.g. B. Breweries, dairies, cheese factories and slaughterhouses.
In addition, the compounds prepared according to the invention can also be incorporated into cosmetic preparations, which gives these agents an additional antimicrobial effect. An active ingredient content of 0.01 to 5 / n, preferably 0.1 to 3 / o, is generally sufficient, based on the total weight of the agent.
For disinfection and preservation purposes, the compounds of the formula I can also be used in combination with known antimicrobial agents. These include B .:
Halogens and halogen compounds with active halogen
For example, sodium hypochlorite, calcium hypochlorite, chlorinated lime, sodium p-toluenesulfochloramide, p-toluenesulfodichloramide, N-chlorosuccinimide, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin, trichloroisocyanuric acid, potassium dichloroisocyanurate, iodine, iodine surface trichloride, complex compounds of iodine and iodine trichloride, complex compounds of iodine and iodine trichloride Agents such as polyvinylpyrrolidone, alkylphenoxypolyglycols, polyoxypropylene glycols, alkylaminoethane sulfonic acids and sulfonates, alkylarylsulfonates, quaternary ammonium compounds.
Boron compounds
E.g. boric acid, borax.
Organometallic compounds
For example bis-tributyltin oxide, triphenyltin hydroxide, tributyltin salicylate, tributyltin chloride, phenylmercuric borate, phenylmercuric acetate.
Alcohols
For example hexyl alcohol, trichloroisobutyl alcohol, 1,2-propylene glycol, triethylene glycol, benzyl alcohol, 4-chlorobenzyl alcohol, 2,4- and 3,4-dichlorobenzyl alcohol, 2-phenylethyl alcohol, 2 (4-chlorophenyl) ethyl alcohol, ethylene glycol monophenyl ether, menthol -Bromo-2-nitro-propanediol-1,3.
Aldehydes
For example formaldehyde, paraformaldehyde, glutaraldehyde, benzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 2,4- and 3,4-dichlorobenzaldehyde, cinnamaldehyde, salicylaldehyde, 3,5-dibromosalicylaldehyde, 4-hydroxybenzaldehyde, anisaldehyde, vanillin.
Carboxylic acids and derivatives
E.g. trichloroacetic acid, monobromoacetic acid glycol ester, Na and Ca propionate, caprylic acid, undecylenic acid, Zn undecylenate, sorbic acid, K and Ca sorbate, lactic acid, malonic acid, aconitic acid, citric acid, benzoic acid, 4 chlorobenzoic acid, benzoic acid, 4 chlorosalicylic acid n-butylamide, salicylanilide, 3,4 ', 5-tribromo salicylanilide, 3,3', 4 ', 5-tetrachlorosalicylanilide, 4-hydroxybenzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid ethyl ester, gallic acid, mandelic acids, phenylpropiolic acid , Phenoxyacetic acid, dehydracetic acid, vanilic acid propyl ester.
Phenols
For example phenol, mono- and polychlorophenols, cresols, 4-chloro-3-methylphenol, 4-chloro-3,5-dimethylphenol, thymol, 4-chlorothymol, 4-t-amylphenol, saligenin, 4-n-hexylresorcinol, carvacrol , 2-phenylphenol, 2-benzyl-4-chlorophenol, 2,2'-dihydroxy-5,5'-dichloro-diphenylmethane, 2,2'-dihydroxy-3,3'-5,5 ', 6,6' -hexachlorodiphenylmethane, 2,2'-dihydroxy-5,5'-dichloro-diphenyl sulfide, 2,2'-dihydroxy-3,3 ', 5,5'-tetrachlorodiphenyl sulfide, 2-hydroxy-2' , 4,4'-trichlorodiphenyl ether, dibromosalicyl.
Quinones
E.g. 2,5-dimethylquinone, 2,3,5,6-tetrachloro-benzoquinone-1,4, -2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone.
Carbonic acid derivatives
For example, pyrocarbonic acid diethyl ester, tetramethylthiuram disulfide, 3,4,4'-trichloro-N, N-diphenylurea, 3-trifluoro methyl-4,4'-dichloro-N, N'-diphenylurea, N-3-trifluoromethylphenyl-N '-2-ethylhexyl urea, 1,6-bis (4'-chlorophenyl-di-guanidino) -hexane, dodecylmethyl-guanidine acetate, ammonium rhodanide, 4,4'-diamidino-a-as-diphenoxy-hexane.
Amines
For example dodecylpropylenediamine, dodecyldiethylenetriamine, diaminobenzene dihydroiodide.
Quaternary ammonium compounds
E.g. alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium chloride, alkyl-dimethyl-ethylbenzyl-ammonium chloride, dodecyl-dimethyl-3,4 dichlorobenzyl-ammonium chloride, dodecyl-di- (2-hydroxy-ethyl) -benzyl-ammonium chloride, dodecyl-di- ( 2-hydroxyethyl) benzyl-ammonium pentachlorophenolate, dodecyl-di- (2-hydroxyethyl) -benzyl-ammonium-4-methylbenzoate, dodecyl dimethyl-phenoxyethyl-ammonium bromide, 4-diisobutyl-phenoxyethoxyethyl-dimethyl-benzyl-ammonium-butyl-chloride, 4-diisobutyl-ammonium chloride -dimethyl-benzyl-ammonium-chloride, dimethyl-didecyl-ammonium chloride,
Cetyl trimethylammonium bromide, dodecyl pyridinium chloride, cetyl pyridinium chloride, dodecyl isoquinolinium chloride, decamethylene bis-4-aminochinaldinium dichloride, a- (p-tolyl) -dodecyl-trimethyl-ammonium methosulfate, (dodecanoyl-N-methyl) - (phenylcarbamoyl-methyl) -dimethyl-ammonium chloride.
Quaternary phosphonium compounds
E.g. dodecyl triphenyl phosphonium bromide.
Amphoteric compounds
E.g. dodecyl di (aminoethyl) glycine.
Heterocyclic compounds
For example 2-mercaptopyridine-N-oxide, Na and Zn salt of 2-mercaptopyridine-N-oxide, 2,2'-dithiopyridine-1,1'-di-N-oxide, 8-hydroxyquinoline, 5-chloro-8 -hydroxyquinoline, 5-chloro-7 iodine-8-hydroxyquinoline, 5,7-dichloro-8-hydroxyquinoline, 5,7-dichloro-8-hydroxyquinoline, bis-2-methyl-4-aminolyl-carbamide hydrochloride, 2-mercaptobenzothiazole, 2- (2'-hydroxy-3 ', 5'-dichlorophenyl) -5-chlorobenzimidazole, 2-aminoacridine hydrochloride, 5,6-dichlorobenzoxazoles, 1-dodecyl-2-iminoimidazoline hydrochloride, 6 -Chlorobenzisothiazoles.
The compounds of the present invention also show an excellent growth promoting activity for farm animals, e.g. B. pigs, poultry, as well as ruminants such as cattle or sheep.
The active ingredients can be administered to the animals directly in the form of solutions, emulsions, suspensions, powders, tablets, boluses and capsules orally, abomasally or via injection, namely as a single dose as well as repeatedly.
The active ingredients, or mixtures containing them, can also be added to the feed or the drinking troughs or be contained in so-called feed premixes.
As a result of their broad spectrum of microbicidal activity, the compounds of the present invention can also be used in veterinary medicine for combating pathogenic microorganisms on and in animals, in particular on the skin, in the intestinal and urogenital systems. To combat pathogenic microorganisms in veterinary medicine and / or to achieve a growth-promoting effect in farm animals, the compounds of the present invention can be combined with the following substances:
1. Antibiotics:
Penicillin and its derivatives
Cephalosporin and its derivatives
Chloramphenicol
Tetracycline (e.g. chlortetracycline, oxytetracycline)
Rifamycin and its derivatives (e.g. rifampin)
Lincomycin
Bacitracin and its salts
Pyrrole nitrine
Myxin
Streptomycin
Nigericin
Parvulin
Spiramycin
Neomycin
Thiopeptin
Tylosin
2.
Sulfonamides:
N '- (3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl) sulfanilamide
N'-2-pyrazinylsulfanilamide
2,4-Dimethoxy-6-sulfamoylamino-1,3-diazine N '- (4-methyl-2-pyrimidyl) sulfanilamide
3. Nitrofurans:
3 - (5-Nitorfurfurylideneamino) -2-oxazolidinone 5.Morpholinomethyl-3- (5-nitrofurfurylideneamino) -2-oxazolidinone 3-Amino-6- [2- (nitro-2-furyl) vinyl] pyridazine
1,5-di- (5'-nitro-2'-furyl) -penta-1,4-dien-one- (3) -2 "amidino-hydrozone hydrochloride
4. Diaminopyrimidines:
2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidine
2,4-diamino-5- (3,4-dimethoxybenzyl) pyrimidine
2,4-diamino-5- (p-chlorophenyl) -6-ethylpyrimidine
2,4-diamino-5- (2-methyl-3,4-dimethoxybenzyl) pyrimidine
5. Hydroxyquinolines:
5,7-dichloro-8-hydroxyquinoline, 5-chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoline
6th
Hydroxyquinolinecarboxylic acids and hydroxynaphtyridine acids: 1-Ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
Oxolinic acid
7. Quinoxaline di-N-oxides
Quinoxaline 1,4-di-N-oxide 3 - (1,4-dioxo-2-quinoxalinmethylene) -carbazinsäuremethyl- ester 8. Halogenated hydroxydiphenyl ethers: 2-hydroxy-2 ', 4,4'-trichlorodiphenyl ether
9. Nitrohydroxyphenyl ether 10. Optionally halogenated salicylic acid anilides 11. Triarylmethylimidazoles: Di- (phenyl) -2-chlorophenyl-imidazolyl (1) -methane 12. Vitamins 13. 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyrone 14. 2-Mercaptoimidazole 15 Ethoxylated alcohols: such as RO (CHeCH20) nH 16. 2-Bromo-5-nitrothiazole 17. Guanidines 18.
N-substituted aminoacetic acids 19. β-nitropropionic acid 20. Phenylcyclopropylamine 21. 2- (4-Thiazolyl) -benzimidazole 22. Piperazine and its salts 23. Benzdiazepinone derivatives 24. Dihydroxydiphenyl sulfides 25. 4,5-dihydroxy-2,4,6-octatriendicarboxylic acids 26. 2-Formyl-4-chlorophenoxyacetic acids 27. Straight-chain aliphatic alcohols 28.2-chloro-10- (3-dimethylaminopropyl) -phenothiazine 29. Acetoxybenzoic acid 30.
Auxins: 3,5-di-sec.-butyl-c, fl, ö-trihydroxy-1-cyclopentene valeric acid 3,5-di-sec.-butyl- <3-hydroxy-ss-oxo-1-cyclopentene valeric acid
Determination of the minimum inhibitory concentration (MIC) against bacteria and fungi
With the compounds of formula I 1.50 / above stock solutions are prepared in methyl cellosolve and these are then diluted in such a way that the incorporation of 0.3 ml of the stock solutions and their dilutions in 15 ml of warm nutrient agar each result in a concentration series of 300, 100 , 30, 10, 3, 1 and so on. Ppm active substance in the agar results. The still warm mixtures are poured into plates and inoculated with the following test organisms after they have solidified.
Gram positive bacteria
Staphylococcus aureus
Sarcina ureae Strepto.coccus faecalis
Streptococcus agalactiae
Corynebacterium diphtheroides
Bacillus substitilis
Mycobacterium phlei Gram-negative bacteria
Escherichia coli
Salmonella pullorum
Salmonella cholerae-suis
Bordetella bronchiseptica
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris Proteus rettgeri
Pseudomonas fluorescens
Pseudomonas aeroginosa mushrooms
Trichophyton gypseum
Trichophyton gallinae
Trichophyton verrucosum
Candida albicans
Candida krusci
Aspergillus niger
Aspergillus flavus
Penicillium funiculosum
Penicillium expansum
Trichoderma viride
Fusarium oxysporum
Chaetonium globosum
Alternaria tenuis
Paecilomyces varioti
Stachybotrys atra
After an incubation of 48 hours at 370 C (bacteria) resp.
5 days at 280 ° C. (fungi) the minimum limit concentration (ppm) of the active substances at which the growth of the test organisms is prevented is determined.
The MIC values determined for compounds of the formula I are well below the initial concentration of 300 ppm.
Example 1 N, N-Dimethyl-N '- [7-methyl-1,2,4-benzotriazinyl (3) -1,4-di-N-oxide] -formamidine
14.4 g (0.075 mol) of 3-amino-7-methyl-1,2,4-benzotriazine 1,4-di-N-oxide are placed in 150 ml of methyl cellosolve at 500.degree. 9 g (0.075 mol) of dimethylformamide dimethylacetal are added dropwise over the course of 40 minutes. The mixture is then stirred for 2 hours at 500 ° C. and overnight at room temperature. The red precipitate is filtered off with suction, washed with methanol and dried.
Yield: 15 g (80 / o). Mp. 196-1980 C.
The following compounds were prepared analogously to the process described in the preceding example: N, N-dimethyl-N '- [1,2,4-benzotriazine (3) -1,4-di-N-oxide] formamidine, m.p. ; N, N-Dimethyl-N '- [7-methyl-1,2,4-benzotriazine (3) -1,4-di-N-oxide] -acetamidine m.p. 168-1700 C; N, N-dimethyl-N '- [7-phenoxy-1,2,4-benzotriazine (3) -1,4-di-N-oxide] -formamidine m.p. 195-1970 C; N, N-Dimethyl-N '- [7-chloro-1,2,4-benzotriazine (3) -1,4-di-N-oxide] -formamidine mp 193-1950 C; N, N-Dimethyl-N'- [7-chloro-1, 2,4-benzotriazine (3) -1, 4-di-N-oxide] -formamidine m.p. 192-1940 C;
; N, N-Dimethyl-N '- [7-chloro-1,2,4-benzotriazine (3) -1,4-di-N-oxide] -acetamidine m.p. 186-1880 C.
When rearing farm animals such as pigs, poultry and ruminants, e.g. B. cattle, calves and sheep, for economic reasons it is desirable to achieve a maximum of meat production or milk and laying performance in the shortest possible time with the least possible amount of feed. To achieve this, it is proposed that the compounds of the formula I be used as supplementary feed for farm animals.
The active ingredients of the formula I to be used are added to the feed or drinkers for the abovementioned animals in amounts of 1 to 500 ppm, based on the total feed or drinker, either directly or in the form of a premix.
Suitable premixes consist e.g. B. from a mixture of the active ingredient with kaolin, lime, aluminum oxide, ground mussel shells, Bolus alba, Aerosil, starch or lactose. To produce a feed mix, the required amount of premix is mixed thoroughly with the corresponding amount of a commercial standard feed.
Other substances that favorably influence the growth and development of the animals can be added to the feed mixture. Such additives are in particular vitamins, mineral salts, antibiotics, nitrofurans, diaminopyrimidines, hydroxyquinolines, hydroxyquinoline carboxylic acids, quinoxaline di-N-oxides, etc.