Le composé spirannique de formule:
EMI1.1
ou 2,6,10,1 0-tétraméthyl-l -oxaspiro-[4.5]-décane.6.ol présente un grand intérêt pour l'industrie des parfums et arômes.
La présente invention a précisément pour objet un procédé pour la préparation dudit composé I, procédé caractérisé en ce que:
a) on cyclise un composé dihydroxylé de formule:
EMI1.2
pour obtenir un composé spirannique de formule:
EMI1.3
b) on époxyde et finalement réduit le composé résultant de ladite cyclisation.
La première étape du procédé de l'invention, qui consiste formellement en une cyclisation accompagnée de l'élimination d'une molécule d'eau, peut s'effectuer à l'aide d'un agent acide.
Comme agent acide on utilise de préférence un sel alcalin d'un acide minéral polybasique, tel l'hydrogénosulfate de sodium ou potassium, ou un acide protonique minéral ou organique, tel l'acide sulfurique, phosphorique, chlorhydrique ou p-toluénesulfonique, ou une terre d'infusoires acide par exemple.
Ladite cyclisation peut s'effectuer soit:
a) par mélange direct du diol de formule II avec l'hydrogénosulfate choisi et chauffage du mélange obtenu à une température comprise entre environ 50 et 150 C, de préférence sous pression réduite, soit:
b) par dissolution du diol de formule II dans un solvant organique inerte tel un hydrocarbure aromatique comme le toluène, le benzène ou un hydrocarbure chloré, tel le chlorure de méthylène ou le chloroforme, et traitement de la solution obtenue avec l'hydrogénosulfate alcalin, de préférence à la température d'ébullition du solvant ou mélange de solvants choisi.
Le produit résultant de ladite cyclisation est un composé spirannique de formule:
EMI1.4
qui, après époxydation et réduction subséquente, donnera le 2,6,10,1 0-tétraméthyl-l -oxaspiro-E4.5]-décane-6-ol.
L'époxydation du composé spirannique III s'effectue à l'aide d'un peracide organique tel l'acide peracétique, perbenzoïque, monochloroperbenzoïque, perphtalique ou performique, dans un solvant chloré comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le trichloroéthylène ou dichloroéthane. On utilise de préférence l'acide peracétique dans le chlorure de méthylène. L'acide peracétique peut être préparé in situ par l'action d'eau oxygénée sur de l'acide acétique en présence de petites quantités d'acide sulfurique suivant des méthodes conventionnelles [voir par exemple H.O.
House, Modern Synthetic Reactions , 2' édition, Benjamin Inc.,
Menlo Park (1972) p. 293].
Des agents tampons comme des sels alcalins d'acides organiques peuvent être incorporés au milieu d'époxydation. On peut employer par exemple le formiate, I'acétate, le propionate, le butyrate, I'oxalate, le citrate ou le tartrate de sodium ou de potassium.
Le produit résultant de l'èpoxydation du composé III est le 6,7-époxy-2,6, 10,1 0-tétraméthyl-1 -oxaspiro-[4.5]-décane, de formule:
EMI1.5
que l'on peut, le cas échéant, isoler du mélange réactionnel avant sa conversion en alcool tertiaire (I) correspondant.
De par sa structure particulière, ledit époxyde peut se présenter sous la forme de deux isomères (A et B), aisément séparables l'un de l'autre. Dans la formule ci-dessus on peut en effet distinguer deux orientations différentes, cis et trans respectivement, de la liaison C6-O du cycle oxirannique par rapport à la liaison C5- O du cycle tétrahydrofurannique.
La réduction de chacune des formes isomères, séparément, conduit par conséquent à isoler l'alcool I sous la forme isomère correspondante (A ou B). De façon identique, la réduction du mélange isomérique dudit époxyde tel qu'issu de la synthèse précédemment décrite, conduira à l'obtention de l'alcool I sous la forme d'un mélange d'isomères.
La réduction du composé époxydé ci-dessus, qui consiste en fait à provoquer l'ouverture du cycle oxirannique afin d'obtenir l'alcool tertiaire (I) correspondant s'effectue au moyen d'un aluminohydrure de métal alcalin, tel l'aluminohydrure de lithium.
Ce dernier réactif offre en effet l'avantage de promouvoir avec de bons rendements une ouverture régiosélective du cycle oxirannique [voir à ce sujet: H.O. House, Modem Synthetic Reactions , 2' édition, Benjamin Inc., Menlo Park (1972) p. 103 et suivantes].
Comme indiqué précédemment, le 2,6,10,10-tétraméthy1-1- oxaspiro-[4.5]-décane-6-ol peut être obtenu sous deux formes isomères distinctes, par l'intermédiaire de l'époxyde isomère correspondant. Lesdites formes isomères de l'alcool I peuvent également s'isoler du mélange réactionnel, par distillation frac tionnée ou chromatographie en phase gazeuse préparative par exemple.
L'invention sera illustrée de façon plus détaillée à l'aide de l'exemple ci-après (températures en degrés centigrades).
Exemple:
i) 20 g (0,094 M) de 1-(2,6,6-triméthylcyclohex-1-ényl)-butane- 1,3-diol, préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand publiée sous le N" 2315640, ont été intimement mélangés dans un mortier avec 10 g de KHSO4. Le mélange ainsi obtenu a ensuite été chauffé à 80 , sous 0,1 Torr, dans un appareil muni d'une colonne de fractionnement latérale. Une fois la quantité d'eau théorique recueillie, la température du bain de chauffage a été portée à 100-110 , permettant ainsi de recueillir 16,6 g (90%) de 2,6,10,1 0-tétraméthyl-1 -oxaspiro-[4.5]-déc-6-ène (théaspiranne), Eb. 70-90"/0,1 Torr.
Un échantillon pour analyse a été purifié par distillation fractionnée, Eb. 32-33"/0,01 Torr.
IR (film): 2960, 1450, 1380, 1080, 1000 cm-'
RMN (cul4): 0,82 et 0,88 (6H, 2s); 1,18 (3H, d, J = 6 cps); 1,65
(3H, d, J = environ 2 cps); 4,00 (1H, large m); 5,18 (1H,
large m) il ppm SM: M + = 194; m/e = 179(1), 138 (100), 123 (7), 109(11), 96
(18), 82 (27).
ii) 12 ml d'acide peracétique à 40% ont été ajoutés en une heure, et sous agitation, à un mélange refroidi (0-5") de 11,7 g (0,06 M) de théaspiranne, 7,4 g d'acétate de sodium anhydre et 100 ml de CH2C12. Après avoir encore été agité durant 5 h à 5 10 , puis entreposé une nuit à 10 , le mélange réactionnel a été filtré. Le filtrat ainsi obtenu, lavé avec H2O, neutralisé au moyen de NaHCO3, finalement séché sur Na2SO4 et évaporé, a donné 1 1 g d'un produit contenant un mélange 70:30 des stéréo-isomères respectivement A et B du 6,7-époxy-2,6,10,10-tétraméthyl-l- oxaspiro-[4.5]-décane selon l'analyse par chromatographie en phase gazeuse.
Afin de réaliser la séparation desdits stéréo-isomères à l'échelle préparative, on a répété l'époxydation du théaspiranne jusqu'à obtention d'environ 250 g de l'époxyde susmentionné.
236 g du produit résultant de l'époxydation du théaspiranne ont été soumis à une distillation fractionnée sur une colonne remplie d'hélices en verre (longueur: 40 cm, diamètre interne: 2 cm). On a ainsi obtenu 120,6 g d'une fraction ayant Eb. 51 55 /0,1 Torr, constituée à plus de 98% par l'isomère A. Poursuivant ladite distillation, on a isolé 16,7 g d'un produit ayant
Eb. 70-75"/0,1 Torr, constitué à plus de 90% par l'isomère B. Ce
dernier a été finalement obtenu à l'état pur par chromatographie
sur colonne (éluant: CHC13) suivie d'une recristallisation dans un
mélange éthanol/eau.
Isomère A: Eb. 51-52"/0,1 Torr
IR (film): 2960, 1450, 1380, 1085, 1045, 1010, 970, 890 cm-l
RMN (CC4): 0,74 et 0,82 (6H, 2s); 1,20 (3H, s); 1,19 (3H, d,
J=5 cps); 1,85 (5H, m); 2,88 (1H, large t); 4,03 (1H,
large m) ppm
SM: M+ =210 (24); m/e= 154 (61), 126 (66), 125 (50), 111
(32), 85 (27), 69 (46), 55 (59), 43 (100), 41 (49).
Isomère B: F. 40
IR (cul4): 2980, 1450, 1380, 1360, 1090, 1010,900 cm-
RMN (cul4): 0,75 (3H, s); 0,90 (3H, s); 1,21 (3H, set 3H, d,
J = 7 cps); 2,82 (1H, large t); 3,94 (1H, large m) 6 ppm
SM: M+ = 210 (19); m/e = 154 (58), 126 (56), 125 (39), 111 (26),
70 (27), 69 (38), 55 (53), 43 (100), 41 (41).
iii) 3,74 g (0,018 M) du composé époxydé obtenu sous ii) -
isomère A - dissous dans 25 ml d'éther, ont été ajoutés à 1 g de
LiAIH4 en suspension à 30-35" dans 25 ml d'éther. Après addition
des réactifs, le mélange a été agité durant 3 h à la température de
réaction, puis 48 h à 20 . Après addition de H2O, séparation,
lavage, séchage de la phase organique sur MgSO4, évaporation et
finalement distillation fractionnée du résidu obtenu, on a isolé
3,0 g (environ 80%) de 2,6,10,10-tétraméthyl-1-oxaspiro-[4.5]
décane-6-oî - isomère A
En opérant de façon identique, à partir de l'époxyde iso
mère B, on a isolé l'alcool correspondant - isomère B -.
Isomère A: Eb. 58-59"/0,5 Torr
IR (film): 3490, 2940, 1480, 1380, 1080, 1005, 985 cm-l
RMN (CCl4): 0,82 (3H, s); 1,10 (6H, 2s); 1,15 (3H, d); 1,80 (1H,
s); 4,00 (1H, large m) 6 ppm
SM: M+ =212(4); m/e= 126 (89), 109 (29), 86 (70), 85 (100),
84 (51), 69 (46), 55 (28), 43 (93), 41(44).
Isomère B: Eb. 38 /0,1 Torr
IR (film): 3560, 2920, 1455, 1375, 1165, 1075, 965 cm-
RMN (cul4): 0,89 (3H, s); 0,96 (3H, s); 1,17 (3H, s); 1,23 (3H, d,
J = 7 cps); 4,10 (1H, large m) 8 ppm
SM: M+ = 212 (2); m/e = 126 (74), 109 (19), 86 (53), 85 (100), 84
(37), 71(20), 69 (27), 43 (70), 41(27).
La cyclisation du 1 -(2,6,6-triméthylcyclohex- 1 -ényl)-butane- 1,3-diol - voir sous peut être également effectuée comme suit: 85 g (0,4 M) du diol ci-dessus, dissous dans environ 250 ml de CH Cl3, et 4,25 g de KHSO4 pulvérisé ont été chauffés à ébullition durant 3 h dans un appareil muni d'un séparateur d'eau.
Après séparation de la quantité d'eau théorique, et addition d'une nouvelle portion de 4,25 g de KHSO4, on a fractionné le mélange réactionnel sous pression réduite - Il Torr - pour recueillir 56 g (72%) de théaspiranne, Eb. 103-105".
The spiran compound of formula:
EMI1.1
or 2,6,10,1 0-tetramethyl-1 -oxaspiro- [4.5] -decane.6.ol is of great interest to the perfume and flavoring industry.
The present invention specifically relates to a process for the preparation of said compound I, a process characterized in that:
a) a dihydroxy compound of formula is cyclized:
EMI1.2
to obtain a spiran compound of formula:
EMI1.3
b) epoxidizing and finally reducing the compound resulting from said cyclization.
The first step of the process of the invention, which formally consists of a cyclization accompanied by the elimination of a water molecule, can be carried out using an acidic agent.
As acidic agent is preferably used an alkali salt of a polybasic mineral acid, such as sodium or potassium hydrogen sulphate, or an inorganic or organic protonic acid, such as sulfuric, phosphoric, hydrochloric or p-toluenesulphonic acid, or a acidic diatomaceous earth for example.
Said cyclization can be carried out either:
a) by direct mixing of the diol of formula II with the chosen hydrogen sulphate and heating the mixture obtained at a temperature between approximately 50 and 150 ° C., preferably under reduced pressure, ie:
b) by dissolving the diol of formula II in an inert organic solvent such as an aromatic hydrocarbon such as toluene, benzene or a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, and treatment of the solution obtained with alkali hydrogen sulphate, preferably at the boiling point of the chosen solvent or mixture of solvents.
The product resulting from said cyclization is a spiran compound of formula:
EMI1.4
which, after epoxidation and subsequent reduction, will give 2,6,10,1 0-tetramethyl-1 -oxaspiro-E4.5] -decan-6-ol.
The epoxidation of the spiran compound III is carried out using an organic peracid such as peracetic, perbenzoic, monochloroperbenzoic, perphthalic or performic acid, in a chlorinated solvent such as chloroform, methylene chloride, trichlorethylene or dichloroethane. . Preferably, peracetic acid is used in methylene chloride. Peracetic acid can be prepared in situ by the action of hydrogen peroxide on acetic acid in the presence of small amounts of sulfuric acid according to conventional methods [see for example H.O.
House, Modern Synthetic Reactions, 2 'edition, Benjamin Inc.,
Menlo Park (1972) p. 293].
Buffering agents such as alkali salts of organic acids can be incorporated into the epoxidation medium. For example, sodium or potassium formate, acetate, propionate, butyrate, oxalate, citrate or tartrate can be used.
The product resulting from the epoxidation of compound III is 6,7-epoxy-2,6,10,1 0-tetramethyl-1 -oxaspiro- [4.5] -decane, of formula:
EMI1.5
which can, if appropriate, be isolated from the reaction mixture before its conversion into the corresponding tertiary alcohol (I).
By virtue of its particular structure, said epoxide may be in the form of two isomers (A and B), easily separable from one another. In the above formula one can indeed distinguish two different orientations, cis and trans respectively, of the C6-O bond of the oxirannic ring relative to the C5- O bond of the tetrahydrofuran ring.
The reduction of each of the isomeric forms, separately, therefore results in the isolation of alcohol I in the corresponding isomeric form (A or B). In an identical manner, the reduction of the isomeric mixture of said epoxide as resulting from the synthesis described above, will lead to obtaining alcohol I in the form of a mixture of isomers.
The reduction of the epoxidized compound above, which in fact consists in causing the opening of the oxirannic ring in order to obtain the corresponding tertiary alcohol (I) is carried out by means of an alkali metal aluminum hydride, such as the aluminum hydride lithium.
This last reagent offers the advantage of promoting with good yields a regioselective opening of the oxirannic cycle [see on this subject: H.O. House, Modem Synthetic Reactions, 2nd edition, Benjamin Inc., Menlo Park (1972) p. 103 and following].
As indicated above, 2,6,10,10-tetramethyl-1-oxaspiro- [4.5] -decan-6-ol can be obtained in two distinct isomeric forms, via the corresponding isomeric epoxide. Said isomeric forms of alcohol I can also be isolated from the reaction mixture, by fractional distillation or preparative gas chromatography, for example.
The invention will be illustrated in more detail with the aid of the example below (temperatures in degrees centigrade).
Example:
i) 20 g (0.094 M) of 1- (2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl) -butane-1,3-diol, prepared according to the method described in German patent application published under N "2315640 , were thoroughly mixed in a mortar with 10 g of KHSO 4. The mixture thus obtained was then heated to 80, under 0.1 Torr, in an apparatus provided with a side fractionation column. Theoretical data collected, the temperature of the heating bath was brought to 100-110, thus making it possible to collect 16.6 g (90%) of 2,6,10,1 0-tetramethyl-1 -oxaspiro- [4.5] -dec -6-ene (theaspiran), Eb. 70-90 "/ 0.1 Torr.
A sample for analysis was purified by fractional distillation, Eb. 32-33 "/ 0.01 Torr.
IR (film): 2960, 1450, 1380, 1080, 1000 cm- '
NMR (cul4): 0.82 and 0.88 (6H, 2s); 1.18 (3H, d, J = 6 cps); 1.65
(3H, d, J = about 2 cps); 4.00 (1H, broad m); 5.18 (1H,
broad m) 11 ppm MS: M + = 194; m / e = 179 (1), 138 (100), 123 (7), 109 (11), 96
(18), 82 (27).
ii) 12 ml of 40% peracetic acid was added over one hour, and with stirring, to a cooled mixture (0-5 ") of 11.7 g (0.06 M) of theaspiran, 7.4 g of anhydrous sodium acetate and 100 ml of CH 2 Cl 2. After having been stirred for a further 5 h at 5 10, then stored overnight at 10, the reaction mixture was filtered. The filtrate thus obtained, washed with H 2 O, neutralized with of NaHCO3, finally dried over Na2SO4 and evaporated, gave 11 g of a product containing a 70:30 mixture of stereoisomers A and B respectively of 6,7-epoxy-2,6,10,10-tetramethyl- 1-oxaspiro- [4.5] -decane according to analysis by gas chromatography.
In order to carry out the separation of said stereoisomers on a preparative scale, the epoxidation of theaspiran was repeated until approximately 250 g of the above-mentioned epoxide was obtained.
236 g of the product resulting from the epoxidation of theaspiran was subjected to fractional distillation on a column filled with glass helices (length: 40 cm, internal diameter: 2 cm). There was thus obtained 120.6 g of a fraction having Eb. 51 55 / 0.1 Torr, more than 98% constituted by the isomer A. Continuing said distillation, 16.7 g of a product having
Eb. 70-75 "/ 0.1 Torr, consisting more than 90% of the B isomer. This
the latter was finally obtained in the pure state by chromatography
on a column (eluent: CHCl3) followed by recrystallization in a
ethanol / water mixture.
Isomer A: Eb. 51-52 "/ 0.1 Torr
IR (film): 2960, 1450, 1380, 1085, 1045, 1010, 970, 890 cm-l
NMR (CC4): 0.74 and 0.82 (6H, 2s); 1.20 (3H, s); 1.19 (3H, d,
J = 5 cps); 1.85 (5H, m); 2.88 (1H, broad t); 4.03 (1H,
wide m) ppm
MS: M + = 210 (24); m / e = 154 (61), 126 (66), 125 (50), 111
(32), 85 (27), 69 (46), 55 (59), 43 (100), 41 (49).
Isomer B: F. 40
IR (cul4): 2980, 1450, 1380, 1360, 1090, 1010,900 cm-
NMR (cul4): 0.75 (3H, s); 0.90 (3H, s); 1.21 (3H, set 3H, d,
J = 7 cps); 2.82 (1H, broad t); 3.94 (1H, broad m) 6 ppm
MS: M + = 210 (19); m / e = 154 (58), 126 (56), 125 (39), 111 (26),
70 (27), 69 (38), 55 (53), 43 (100), 41 (41).
iii) 3.74 g (0.018 M) of the epoxy compound obtained under ii) -
isomer A - dissolved in 25 ml of ether, were added to 1 g of
LiAIH4 suspended at 30-35 "in 25 ml of ether. After addition
reagents, the mixture was stirred for 3 h at the temperature of
reaction, then 48 h at 20. After addition of H2O, separation,
washing, drying of the organic phase over MgSO4, evaporation and
finally fractional distillation of the residue obtained, it was isolated
3,0 g (about 80%) of 2,6,10,10-tetramethyl-1-oxaspiro- [4.5]
decane-6-oî - isomer A
Working identically, from the iso epoxy
mother B, the corresponding alcohol - isomer B - was isolated.
Isomer A: Eb. 58-59 "/ 0.5 Torr
IR (film): 3490, 2940, 1480, 1380, 1080, 1005, 985 cm-l
NMR (CCl4): 0.82 (3H, s); 1.10 (6H, 2s); 1.15 (3H, d); 1.80 (1H,
s); 4.00 (1H, broad m) 6 ppm
MS: M + = 212 (4); m / e = 126 (89), 109 (29), 86 (70), 85 (100),
84 (51), 69 (46), 55 (28), 43 (93), 41 (44).
Isomer B: Eb. 38 / 0.1 Torr
IR (film): 3560, 2920, 1455, 1375, 1165, 1075, 965 cm-
NMR (cul4): 0.89 (3H, s); 0.96 (3H, s); 1.17 (3H, s); 1.23 (3H, d,
J = 7 cps); 4.10 (1H, broad m) 8 ppm
MS: M + = 212 (2); m / e = 126 (74), 109 (19), 86 (53), 85 (100), 84
(37), 71 (20), 69 (27), 43 (70), 41 (27).
The cyclization of 1 - (2,6,6-trimethylcyclohex-1 -enyl) -butane-1,3-diol - see under can also be carried out as follows: 85 g (0.4 M) of the above diol, dissolved in about 250 ml of CH Cl3, and 4.25 g of pulverized KHSO4 were heated to boiling for 3 h in an apparatus fitted with a water separator.
After separation of the theoretical amount of water, and addition of a further 4.25 g portion of KHSO4, the reaction mixture was fractionated under reduced pressure - II Torr - to collect 56 g (72%) of theaspiran, Eb . 103-105 ".