Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer
Indanessigs äureester der Formel I, worin Rt niederes Alkyl bedeutet, R2 für Wasserstoff oder niederes Alkyl steht, R3
Wasserstoff oder Chlor bedeutet und R4 und Rs unabhängig voneinander für niederes Alkyl stehen und umfasst auch die
Verbindungen der Formel I.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der
Formel Ia, worin Rt, R2, R3 und Rs obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R4 obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, umsetzt.
In den Verbindungen der Formel I besitzt die durch Rt symbolisierte niedere Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4 Koh lenstoffatome und stellt insbesondere die Äthylgruppe dar.
Falls R2 für niederes Alkyl steht, so enthält diese Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Der Alkylrest R4 enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere die Methylgruppe dar. Der Alkylrest Rs enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und stellt insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe dar.
Die Alkylierung der Verbindungen der FormelIa kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man die Verbindungen der Formel Ia mit Verbindungen der Formel III, vorzugsweise solchen Verbindungen der Formel III, worin X für Halogen oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B.
einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Benzol, in einem Äther, wie beispielsweise Dioxan oder Diäthyl äther, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder Natriumamid oder -hydrid, bei Temperaturen zwischen ca.
700 und 100ob während ca. 30 Minuten bis 24 Stunden umsetzt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die Säuren der Formel Ia können gewünsch tenfalls in ihre Salze überführt werden und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel Ia können beispielsweise durch Alkoholyse von Verbindungen der Formel II hergestellt werden. Diese Alkoholyse kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Die Verbindungen der Formel II können z.B. mit einem Alkohol der Formel IV, welcher eine vorzugsweise der eingesetzten Menge der Verbindung der Formel II äquivalente Menge Wasser enthält, gegebenenfalls unter Zusatz eines weiteren Lösungsmittels in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren bei Temperaturen von ca.
50 bis 1000C während ca. 30 Minuten bis ca. 24 Stunden umgesetzt werden. Gewünschtenfalls können die Verbindungen der Formel II auch zunächst mit dem Alkohol in die entsprechenden Iminoäther überführt und diese anschliessend mit einer vorzugsweise äquivalenten Menge Wasser zu den Estern hydrolysiert werden.
Die Verbindungen der Formel II können z.B. wie folgt erhalten werden: a') Indem man Verbindungen der Formel V, worin Rt, R2 und
R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem Metallcyanid umsetzt. Vorzugsweise verwendet man Alkalimetallcyanide, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, oder Kupfer-I-cyanid.
Die Umsetzung kann beispielsweise in einem inerten
Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, einem niederen Alko hol oder Dimethylformamid oder einem Gemisch aus Was ser und einem der genannten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines Metalljodides, wie
Natrium- oder Kaliumjodid, erfolgen. Die Reaktionstempe ratur kann zwischen 10 und 1500C, vorzugsweise zwischen
50 und 1200C betragen.
b') Verbindungen der Formel V können z.B. durch Chloralky lierung von Verbindungen der Formel VI, worin Rt, R2 und
R3 obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, indem man beispielsweise eine Mischung von Verbindungen der For mel VI und Formaldehyd oder dessen Polymeren in einer sauren Lösung, beispielsweise in wässriger Salzsäure oder in Fssigsäure unter Einleiten von Chlorwasserstoff-Gas, oder in konzentrierter Salzsäurelösung bei Temperaturen zwischen ca. -20 und +800C, vorzugsweise - 10 und + 150C, reagieren lässt.
c') Verbindungen der Formel VI können beispielsweise erhal ten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin Rt, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Säurederivate cyclisiert und die erhaltenen
Verbindungen der Formel VIII, worin Rt, R2 und R3 obige
Bedeutung besitzen, reduziert. Die Cyclisierung der Ver bindungen der Formel VII erfolgt vorzugsweise in Gegen wart eines stark sauren Katalysators, z.B. einer starken
Mineralsäure, wie vorzugsweise Fluorwasserstoff oder
Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlen wasserstoffes, wie Benzol, Toluol oder Tetralin.
Anstelle einer Säure der Formel VII können beispielsweise auch reaktionsfähige Derivate dieser Säuren zur Cyclisierung eingesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate eignen sich beispielsweise die Säurehalogenide. Nach einer Verfahrens variante können beispielsweise die Säuren der Formel VII zunächst mit einem anorganischen Säurechlorid, wie z.B.
Thionylchlorid, in ihre Säurechloride überführt und diese anschliessend unter den Reaktionsbedingungen einer Frie del-Crafts-Reaktion in Gegenwart eines Friedel-Crafts
Katalysators, wie z.B. Aluminiumchlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungs mittel cyclisiert werden. Die Reduktion der Verbindungen der Formel VIII kann beispielsweise mit nascierendem
Wasserstoff erfolgen, z.B. indem man die Verbindungen der
Formel VIII nach der Methode von Clemmensen mit amal gamiertem Zink/konzentrierte Salzsäure behandelt.
d') Verbindungen der Formel VIa, worin Rt und Rt obige
Bedeutung besitzen, können beispielsweise auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin R3 obige Bedeutung besitzt, mit einer Grignard-Verbin dung der Formel X, worin Rt obige Bedeutung besitzt, umsetzt, den erhaltenen Komplex hydrolysiert, anschlies send Wasser abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der Formel XI, worin Rt und R3 obige Bedeutung besitzen, reduziert. Die Reduktion der Verbindungen der Formel XI erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung.
e') Verbindungen der Formel VIIa, worin Rt und R3 obige
Bedeutung besitzen, können beispielsweise erhalten wer den, indem man Aldehyde der Formel XII, worin Rt obige
Bedeutung besitzt, mit Säureanhydriden der Formel XIII, worin Rt obige Bedeutung besitzt, unter Zusatz von einer
Base, wie z.B. einem tertiären Amin oder einem Alkalime tallsalz, vorzugsweise einem Kaliumsalz einer Säure der
Formel XIV, worin Rt obige Bedeutung besitzt, nach der
Methode von Perkin kondensiert und die dabei erhaltenen
Zimtsäure-Derivate hydriert. Die Reduktion der Doppel bindung kann entweder durch katalytische Hydrierung oder mit nascierendem Wasserstoff, indem man die Verbindun gen mit Natriummetall in Alkohol behandelt, erfolgen.
f') Verbindungen der Formel VIlb, worin R I und R3 obige Bedeu tungbesitzen undR' niederesAlkyl bedeutet,könnenbeispiels- weise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
XV, worin Rt und R' obige Bedeutung besitzen und R6 niederes Alkyl bedeutet, mit Halogen-Verbindungen der
Formel XVI, worin R3 obige Bedeutung besitzt und X' für
Halogen steht, in Gegenwart einer starken Base, wie z.B.
Natriumhydrid oder -amid, in einem inerten organischen
Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Tetrahydrofuran, kondensiert und die erhaltenen Ester auf an sich bekannte
Weise verseift.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antiphlogistische Eigenschaften. So führen sie beispielsweise im Carrageen-Pfotenödem-Test an der Ratte in Dosen von ca. 5 bis 50 mg/kg zu Exsudat-Hemmung.
Die Substanzen können als Antiphlogistika insbesondere zur Hemmung der Exsudation bei Entzündungen bzw. bei Ödemen Anwendung finden.
Die hierzu zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ca. 3 bis 50 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 200 bis 800 mg. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 50 bis 400 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Als besonders geeignet erweisen sich beispielsweise die 4-Oxo-4H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]thiophen-2-essigsäure und deren Salze.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 2,2,a-Trimethyl-5-indanessigsäure-methylester
Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus einer Lösung von 13,1 g Diisopropylamin in 200 ml Tetrahydrofuran und 50 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan) wird bei - 70 unter Rühren eine Lösung von 19,6 g 2,2-Dimethyl-5-indanessigsäure-methylester in 50 ml Tetrahydrofuran während 30 Minuten zugetropft und dann 30 Minuten bei - 70" nachgerührt. Dann wird eine Lösung von 71 g Methyljodid in 50 ml Tetrahydrofuran während 30 Minuten zugetropft, die Lösung 3 Stunden bei - 30 bis - 400 nachgerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eingeengt. Das Produkt wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherteile werden mit 2 %iger Salzsäure-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird im Kugelrohr bei 135 /0,03 mm destilliert und der erhaltene 2,2,a-Trimethyl-5-indanessigsäure-methylester bei 0,5 mm nochmals destilliert. Kpo,s = 134-138 .
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Suspension von 44 g Natriumhydrid in 1,3 Liter
Tetrahydrofuran werden 178,4 g Isobuttersäuremethylester zugetropft und anschliessend 16 Stunden unter Rühren am
Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 204 ml Benzylchlorid in 500 ml Tetrahydrofuran wird dann zugetropft und das
Reaktionsgemisch weitere 70 Stunden am Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Tetrahydrofuran abde stilliert, das Gemisch gekühlt, 600 ml Petrol-Äther und
30 ml Methanol zugegeben, mit 300 ml 5 %iger Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Der nach Einengen des
Lösungsmittels zurückbleibende rohe ölige a,a-Dimethyl- dihydrozimtsäuremethylester wird bei 14 mm destilliert und die bei 112-1260 siedende Fraktion wird ohne weitere
Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe verwendet.
b) Zu einer Lösung von 94,8 g a,a-Dimethyl-dihydrozimtsäu remethylester in 1,5 Liter Methanol wird eine Lösung von
100 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser zugegeben und das
Reaktionsgemisch 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Die
Lösung wird auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt, mit
Wasser verdünnt und die neutralen Nebenprodukte mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit Salz säure angesäuert, mit Äther extrahiert, der Äther-Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltene a,a-Dimethyl-dihydrozimtsäure schmilzt bei 58,5-59,50.
c) Zu 700 g Polyphosphorsäure werden unter Rühren bei
1500 64 g a,a-Dimethyl-dihydrozimtsäure während 5 Minu ten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei
1600 nachgerührt, bis 100o gekühlt und 100 ml Wasser zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegos sen, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach
Einengen des Lösungsmittels erhaltene 2,2-Dimethyl-1 indanon schmilzt bei 42-430.
d) In einer Rührapparatur werden 335 g Zinkstaub und 33,5 g
Quecksilber-(II)-acetat und eine Lösung von 330 ml konz.
Salzsäure in 280 ml Wasser rasch zugetropft. Die Mischung wird am Rückfluss gekocht und eine Lösung von 58 g 2,2
Dimethyl-1-indanon in 525 ml Äthanol unter Rühren wäh rend 10 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wird anschliessend 28 Stunden unter Rückfluss gerührt, gekühlt, filtriert und der Rückstand mit Wasser/Petroläther gewa schen. Das Filtrat wird mit Petroläther extrahiert, der
Petroläther-Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natri umsulfat getrocknet. Das nach Einengen des Lösungsmittels als Öl zurückbleibende rohe 2,2-Dimethyl-indan wird durch
Chromatographie an Aluminiumoxid/Petroläther gereinigt.
e) Ein Gemisch von 10,0 g 2,2-Dimethyl-indan, 7,12 ml
40%iger wässriger Formaldehydlösung und 14,2 ml konz.
Salzsäure wird bei 70O gerührt. Innert 6 Stunden werden
9,8 ml konz. Schwefelsäure zugetropft und das Gemisch 2
Tage bei 70O nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das erkal tete Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit 8 %iger Natrium bicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abge dampft und das als öliges Rohprodukt erhaltene 2,2-Dime thyl-5-chlormethylindan direkt weiterverarbeitet.
f) 12,0 g des vorstehenden öligen Rohproduktes werden in
350 ml Aceton gelöst, unter Rühren gekocht, und eine
Lösung von 17,6 g Natriumcyanid in 35 ml Wasser einge tropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht, bis 250 gekühlt und unter Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei das rohe
2,2-Dimethyl-5-indanacetonitril als Öl erhalten wird, wel ches direkt weiterverarbeitet wird.
g) Eine Lösung von 12,0 g gereinigtem 2,2-Dimethyl-5-indan acetonitril in 200 ml Methanol wird unter Eiskühlung mit
Chlorwasserstoff-Gas gesättigt. Anschliessend wird 20
Stunden am Rückfluss gekocht, eingedampft und erneut in
170 ml Methanol gelöst. Dann werden 4,7 ml Wasser zuge geben und die Lösung 3 Stunden am Rückfluss gekocht, eingedampft und der Rückstand zwischen Benzol und Was ser verteilt. Die Benzolphase wird mit 5 %iger Natriumbi carbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der als öliger Rückstand verbleibende 2, 2-Dimethyl-5-indanessigsäure-methylester wird roh weiterverarbeitet.
Analog Beispiel 1 können auch die folgenden a-Alkyl-5- indanessigsäurealkylester durch Alkylierung der entsprechenden 5-Indanessigsäurealkylester erhalten werden.
2-Äthyl-2,a-dimethyl-5-indanessigsäureäthylester
2-Isopropyl-a-methyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Isopropyl-a-meffiyl-S-indanessigsäureäthylester 2-Äthyl- -methyl-5-indanessigsäuremethylester 2,a-Dimethyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-6-chlor-a-methyl-5-indanessigsäuremethylester 2-Äthyl-2, a-dimethyl-5-indanessigsäure-n-butylester
EMI3.1
EMI3.2
EMI4.1
The invention relates to a method for producing new
Indane acetic acid ester of the formula I, in which Rt is lower alkyl, R2 is hydrogen or lower alkyl, R3
Means hydrogen or chlorine and R4 and Rs independently of one another stand for lower alkyl and also includes the
Compounds of formula I.
According to the invention, the new compounds of formula I and their salts are obtained by adding compounds of
Formula Ia, in which Rt, R2, R3 and Rs have the above meaning, with compounds of the formula III, in which R4 has the above meaning and X stands for the acid radical of a reactive ester.
In the compounds of the formula I, the lower alkyl group symbolized by Rt preferably has 1 to 4 carbon atoms and in particular represents the ethyl group.
If R2 stands for lower alkyl, this group preferably contains 1 to 4, in particular 1 to 2, carbon atoms.
The alkyl radical R4 preferably contains 1 to 4 carbon atoms and in particular represents the methyl group. The alkyl radical Rs preferably contains 1 to 4 carbon atoms and in particular represents the methyl or ethyl group.
The alkylation of the compounds of the formula Ia can be carried out, for example, by inerting the compounds of the formula Ia with compounds of the formula III, preferably those compounds of the formula III in which X is halogen or a mesyloxy or tosyloxy group, under the reaction conditions Solvents, e.g.
an aromatic hydrocarbon such as toluene or benzene in an ether such as dioxane or diethyl ether, preferably in the presence of a basic condensing agent such as lithium diisopropylamide or sodium amide or hydride, at temperatures between approx.
700 and 100ob implements for about 30 minutes to 24 hours.
The compounds of the formula I obtained can be isolated from the reaction mixture and purified in a manner known per se. If desired, the acids of the formula Ia can be converted into their salts and vice versa.
The starting compounds of the formula Ia can be prepared, for example, by alcoholysis of compounds of the formula II. This alcoholysis can take place in a manner known per se. The compounds of formula II can e.g. with an alcohol of the formula IV, which preferably contains an amount of water equivalent to the amount of the compound of the formula II used, optionally with the addition of a further solvent in the presence of acidic or basic catalysts at temperatures of approx.
50 to 1000C for about 30 minutes to about 24 hours. If desired, the compounds of the formula II can also first be converted into the corresponding imino ethers with the alcohol and these can then be hydrolyzed to the esters with a preferably equivalent amount of water.
The compounds of formula II can e.g. are obtained as follows: a ') By using compounds of the formula V, wherein Rt, R2 and
R3 have the above meaning, reacts with a metal cyanide. It is preferred to use alkali metal cyanides, such as sodium or potassium cyanide, or copper-I-cyanide.
The implementation can, for example, in an inert
Solvents such as water, acetone, a lower alcohol or dimethylformamide or a mixture of What water and one of the organic solvents mentioned, optionally with the addition of a metal iodide, such as
Sodium or potassium iodide. The reaction temperature can be between 10 and 1500C, preferably between
50 and 1200C.
b ') Compounds of formula V can e.g. by chloroalkylation of compounds of the formula VI in which Rt, R2 and
R3 have the above meaning, can be obtained by, for example, a mixture of compounds of the formula VI and formaldehyde or its polymers in an acidic solution, for example in aqueous hydrochloric acid or in acetic acid with introduction of hydrogen chloride gas, or in concentrated hydrochloric acid solution at temperatures between about -20 and + 800C, preferably -10 and + 150C, can react.
c ') Compounds of the formula VI can be obtained, for example, by cyclizing compounds of the formula VII, in which Rt, R2 and R3 have the above meanings, or their reactive acid derivatives and the resulting
Compounds of the formula VIII in which Rt, R2 and R3 have the above
Have meaning, reduced. The cyclization of the compounds of formula VII is preferably carried out in the presence of a strongly acidic catalyst, e.g. a strong one
Mineral acid, such as preferably hydrogen fluoride or
Polyphosphoric acid or sulfuric acid, optionally with the addition of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example a hydrocarbon such as benzene, toluene or tetralin.
Instead of an acid of the formula VII, it is also possible, for example, to use reactive derivatives of these acids for the cyclization. The acid halides, for example, are suitable as reactive derivatives. According to one process variant, for example, the acids of the formula VII can first be mixed with an inorganic acid chloride, such as
Thionyl chloride, converted into their acid chlorides and these then under the reaction conditions of a Frie del Crafts reaction in the presence of a Friedel Crafts
Catalyst, e.g. Aluminum chloride, are cyclized medium in an inert organic solvent under the reaction conditions. The reduction of the compounds of the formula VIII can, for example, with nascent
Hydrogen, e.g. by making the connections of the
Formula VIII treated with amalgamated zinc / concentrated hydrochloric acid using Clemmensen's method.
d ') Compounds of the formula VIa in which Rt and Rt are above
Have meaning can also be obtained, for example, by compounds of the formula X, where R3 has the above meaning, with a Grignard compound of the formula X, where Rt has the above meaning, reacting, hydrolyzing the complex obtained, then splitting off water and the compounds of the formula XI thus obtained, in which Rt and R3 have the above meaning, reduced. The compounds of the formula XI are preferably reduced by catalytic hydrogenation.
e ') Compounds of the formula VIIa in which Rt and R3 are above
Have meaning can be obtained, for example, who by using aldehydes of the formula XII, wherein Rt above
Has meaning, with acid anhydrides of the formula XIII, wherein Rt has the above meaning, with the addition of one
Base, e.g. a tertiary amine or an alkali metal salt, preferably a potassium salt of an acid
Formula XIV, in which Rt has the above meaning, according to the
Perkin's method condensed and the resulting
Cinnamic acid derivatives hydrogenated. The double bond can be reduced either by catalytic hydrogenation or with nascent hydrogen by treating the compounds with sodium metal in alcohol.
f ') Compounds of the formula VIlb in which R I and R3 have the above meaning and R' denotes lower alkyl can be obtained, for example, by adding compounds of the formula
XV, wherein Rt and R 'have the above meaning and R6 is lower alkyl, with halogen compounds of
Formula XVI, in which R3 has the above meaning and X 'is
Halogen, in the presence of a strong base, e.g.
Sodium hydride or amide, in an inert organic
Solvents, e.g. an ether, such as tetrahydrofuran, condensed and the esters obtained are known per se
Way saponified.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have anti-inflammatory properties. For example, in the carrageenan paw edema test on rats, they lead to exudate inhibition in doses of approx. 5 to 50 mg / kg.
The substances can be used as anti-inflammatory agents, in particular for inhibiting exudation in the case of inflammation or in the case of edema.
The doses to be used for this naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of about 3 to 50 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 200 to 800 mg. For example, for oral applications, the partial doses about 50 to 400 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers. For example, 4-oxo-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-2-acetic acid and its salts have proven to be particularly suitable.
The new compounds or their water-soluble, physiologically tolerable salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically indifferent auxiliary substances.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 2,2, a-Trimethyl-5-indane acetic acid methyl ester
To a solution of lithium diisopropylamide (prepared from a solution of 13.1 g of diisopropylamine in 200 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of a 2.5M solution of n-butyllithium in hexane), a solution of 19.6 g of 2, 2-Dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over 30 minutes and then stirred for 30 minutes at -70 ". Then a solution of 71 g of methyl iodide in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over 30 minutes, the solution for 3 hours at - The mixture is then stirred for 30 to -400, warmed to room temperature and concentrated The product is diluted with water and extracted with ether.
The ether parts are washed with 2% hydrochloric acid solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product is distilled in a bulb tube at 135 / 0.03 mm and the resulting 2,2, a-trimethyl-5-indanacetic acid methyl ester is distilled again at 0.5 mm. Kpo, s = 134-138.
The starting product can be obtained as follows: a) To a suspension of 44 g of sodium hydride in 1.3 liters
Tetrahydrofuran is added dropwise 178.4 g of methyl isobutyrate and then stirred for 16 hours on
Boiled under reflux. A solution of 204 ml of benzyl chloride in 500 ml of tetrahydrofuran is then added dropwise and that
The reaction mixture was refluxed for a further 70 hours. For working up, the tetrahydrofuran is distilled off, the mixture is cooled, 600 ml of petroleum ether and
30 ml of methanol were added, the mixture was washed with 300 ml of 5% acetic acid and then with water. After narrowing the
Solvent remaining crude oily methyl α, α-dimethyl dihydrocinnamate is distilled at 14 mm and the fraction boiling at 112-1260 is without further
Purification used in the next reaction stage.
b) To a solution of 94.8 g of a, a-dimethyl-dihydrozimtsäu remethylester in 1.5 liters of methanol, a solution of
100 g of potassium hydroxide in 200 ml of water are added and that
The reaction mixture was refluxed for 20 hours. The
Solution is concentrated to a volume of approx. 300 ml, with
Diluted water and extracted the neutral by-products with ether. The aqueous phase is then acidified with hydrochloric acid, extracted with ether, the ether extract washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The α, α-dimethyl-dihydrocinnamic acid obtained melts at 58.5-59.50.
c) To 700 g of polyphosphoric acid are added with stirring
1500 64 g of a, a-dimethyl-dihydrocinnamic acid were added dropwise over the course of 5 minutes. The reaction mixture is 10 minutes at
1600 stirred, cooled to 100o and added dropwise 100 ml of water. Then the reaction mixture is poured onto ice, extracted with ether, the ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. That after
Concentration of the solvent obtained 2,2-dimethyl-1 indanone melts at 42-430.
d) In a stirring apparatus, 335 g of zinc dust and 33.5 g
Mercury (II) acetate and a solution of 330 ml of conc.
Hydrochloric acid in 280 ml of water was quickly added dropwise. The mixture is refluxed and a solution of 58 g 2.2
Dimethyl-1-indanone in 525 ml of ethanol was added dropwise with stirring during 10 minutes. The reaction mixture is then stirred under reflux for 28 hours, cooled and filtered and the residue is washed with water / petroleum ether. The filtrate is extracted with petroleum ether, the
Washed petroleum ether extract with water and dried over sodium sulfate. The crude 2,2-dimethylindane which remains as an oil after concentration of the solvent is through
Purified chromatography on aluminum oxide / petroleum ether.
e) A mixture of 10.0 g of 2,2-dimethyl-indane, 7.12 ml
40% aqueous formaldehyde solution and 14.2 ml of conc.
Hydrochloric acid is stirred at 70O. Will be within 6 hours
9.8 ml conc. Sulfuric acid was added dropwise and the mixture 2
Stirred at 70O for days. For work-up, the cooled reaction mixture is mixed with water and extracted with ether. The extract is washed twice with 8% sodium bicarbonate solution and once with water, over
Sodium sulfate is dried and the solvent is evaporated and the 2,2-dimethyl-5-chloromethylindane obtained as an oily crude product is further processed directly.
f) 12.0 g of the above oily crude product are in
350 ml of acetone dissolved, boiled with stirring, and one
Solution of 17.6 g of sodium cyanide in 35 ml of water is added dropwise. The reaction mixture is refluxed for 20 hours, cooled to 250 and evaporated in vacuo.
The residue is diluted with water and extracted with ether. The extract is washed over with water
Sodium sulfate dried and evaporated, leaving the crude
2,2-Dimethyl-5-indane acetonitrile is obtained as an oil, which is directly processed further.
g) A solution of 12.0 g of purified 2,2-dimethyl-5-indane acetonitrile in 200 ml of methanol is added while cooling with ice
Saturated hydrogen chloride gas. Then 20
Boiled at reflux for hours, evaporated and again in
170 ml of methanol dissolved. Then 4.7 ml of water are added and the solution is refluxed for 3 hours, evaporated and the residue is partitioned between benzene and water. The benzene phase is washed with 5% sodium bicarbonate solution and water, dried over Na2SO4 and evaporated. The 2,2-dimethyl-5-indanacetic acid methyl ester which remains as an oily residue is processed further in the raw state.
Analogously to Example 1, the following a-alkyl-5-indanacetic acid alkyl esters can also be obtained by alkylating the corresponding 5-indanacetic acid alkyl esters.
Ethyl 2-ethyl-2, a-dimethyl-5-indanacetate
2-Isopropyl-a-methyl-5-indanoacetate, 2-isopropyl-a-meffiyl-S-indanacetic acid, ethyl 2-ethyl-methyl-5-indanacetic acid, methyl ester 2, a-Dimethyl-5-indanacetic acid, methyl ester, 2-ethyl-6-chloro-a -methyl-5-indanacetic acid methyl ester 2-ethyl-2, a-dimethyl-5-indanacetic acid n-butyl ester
EMI3.1
EMI3.2
EMI4.1