Die Erfindung betrifft ein Verfahren, zur Herstellung neuer Guanidinderivate der Formel I,
EMI1.1
worin entweder X die Methylthiogruppe und Y Wasserstoff bedeuten oder X und Y für Chlor stehen und X Wasserstoff und Y die Methylgruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Guanidinderivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man die Verbindungen der Formel II,
EMI1.2
worin X und Y obige Bedeutung besitzen und R für niederes Alkyl steht, mit Hydroxylamin umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel 1 in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Hydroxylamin kann analog zu für die Herstellung von Guanidin-Verbindungen bekannten Methoden erfolgen.
Zweckmässig erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Mineralsäure, vorzugsweise zumindest einem Aequivalent Mineralsäure bezogen auf die Verbindungen der Formel II, wobei jedoch zweckmässigerweise die Reaktionspartner in teilweise unprotonierter Form eingesetzt werden.
Beispielsweise geht man so vor, dass man ein Säureadditionssalz der Verbindungen der Formel II, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder -sulfat, mit einem Überschuss an Hydroxylamin umsetzt. Das Mol-Verhältnis der Salze der Verbindungen der Formel II zu Hydroxylamin beträgt vorzugsweise etwa 1:2 bis 1:6. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Aethanol, Isopropanol, einem Amid einer organischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, einem offenkettigen oder cyclischen Aether wie Dioxan usw., oder einem Gemisch derselben mit Wasser, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 65 und 100".
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidin-Verbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden,
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II sind bekannt bzw. kann ihre Herstellung wie in der US-Patentschrift 3 674 801 beschrieben erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen insbesondere salidiuretische Wirkungen, wie sich in Tierversuchen, beispielsweise an der Ratte (Methode von E. Flückiger zur Prüfung der renalen Wirksamkeit) mit Dosen von ungefähr 10 mg/kg zeigt.
Aufgrund ihrer salidiuretischen Wirkungen können die neuen Substanzen als Diuretika verwendet werden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei 10 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2,5 bis etwa 20 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-6-methyl- rhiobenz[cd]indol-l -yl)- 2-hydroxyguanidin
5,85 g 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydro- 6-methylthiobenz[cd]indoll-yl)- 2-methylisothioharnstoff-hydrochlorid und 4,9 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 115 ml Aethanol suspendiert und nach Zugabe von 3 g Kaliumäthylat 1i Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man Kaliumchlorid und überschüssiges Hydroxylamin-hydrochlorid ab und verdampft das Filtrat zur Trockne. Der Eindampfrückstand wird in Aethanol gelöst, die Lösung klarfiltriert und eingeengt. Zu der klaren Lösung fügt man Aether, wobei man das Hydrochlorid der Titelverbindung auskristallisiert, das nach nochmaliger Umkristallisation aus Aethanol/Aether einen Smp. von 172 bis 174" aufweist.
Beispiel 2 1 - (6, 8-Dichlor-1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol-1 -yl) 2- hydroxyguanidin (Smp. des Hydrochlorids 210 bis 2110-aus Methanol/ Aether) ausgehend von 1-(6,8-Dichlor- 1,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd]indol- 1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrochlorid;
Beispiel 3 1 - (1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-8- methylbenzfrdjindol-1 -yl)- 2 hydrnxyguanidin (Smp. des Hydrochlorids 176-177" - aus Aethanol/Aether) ausgehend von 1-(1,2,2a,3,4,5- Hexahydro-8-methyl benz[cd]indol-1-yl)- 2-methylisothioharnstoff-hydrochlorid (Smp. 212-214-aus Aethanol/Aether);
The invention relates to a process for the preparation of new guanidine derivatives of the formula I,
EMI1.1
wherein either X is the methylthio group and Y is hydrogen or X and Y are chlorine and X is hydrogen and Y is the methyl group, and their acid addition salts.
According to the invention, the new guanidine derivatives of the formula I and their acid addition salts are obtained by using the compounds of the formula II,
EMI1.2
where X and Y have the above meanings and R stands for lower alkyl, reacts with hydroxylamine and the compounds of formula 1 thus obtained are obtained in the form of the free bases or their acid addition salts.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The inventive reaction of the compounds of the formula II with hydroxylamine can be carried out analogously to methods known for the preparation of guanidine compounds.
The reaction is expediently carried out in the presence of a mineral acid, preferably at least one equivalent of mineral acid based on the compounds of the formula II, although the reactants are expediently used in partially unprotonated form.
For example, one proceeds in such a way that an acid addition salt of the compounds of the formula II, e.g. the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide or sulfate, reacts with an excess of hydroxylamine. The molar ratio of the salts of the compounds of the formula II to hydroxylamine is preferably about 1: 2 to 1: 6. The reaction is preferably carried out in a polar solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alkanol such as ethanol, isopropanol, an amide of an organic carboxylic acid such as dimethylformamide, an open-chain or cyclic ether such as dioxane, etc., or a mixture thereof with water. The reaction is expediently carried out at an elevated temperature, preferably between 65 and 100 ".
The guanidine compounds of the formula I prepared by the process described above can be isolated as free bases or in the form of their acid addition salts in a customary manner and purified by known methods,
The compounds of the formula II required as starting material are known or their preparation can be carried out as described in US Pat. No. 3,674,801.
The compounds of the general formula I and their acid addition salts, hereinafter referred to as new substances for short, have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have salidiuretic effects, as shown in animal experiments, for example on rats (E. Flückiger's method for testing renal effectiveness) with doses of approximately 10 mg / kg.
Due to their salidiuretic effects, the new substances can be used as diuretics.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained at a dose of from about 0.1 to about 10 mg / kg of body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is 10 to 40 mg. For oral applications, the partial doses contain about 2.5 to about 20 mg of the new substances in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or
their physiologically tolerable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 1- (1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-6-methyl-rhiobenz [cd] indol-1 -yl) -2-hydroxyguanidine
5.85 g of 1- (1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-6-methylthiobenz [cd] indoll-yl) -2-methylisothiourea hydrochloride and 4.9 g of hydroxylamine hydrochloride are dissolved in 115 ml of ethanol suspended and, after adding 3 g of potassium ethylate, heated to boiling for 11 hours. After cooling, the potassium chloride and excess hydroxylamine hydrochloride are filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. The evaporation residue is dissolved in ethanol, the solution is filtered clear and concentrated. Ether is added to the clear solution, the hydrochloride of the title compound being crystallized out, which, after repeated recrystallization from ethanol / ether, has a melting point of 172 to 174 ".
Example 2 1 - (6, 8-dichloro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) 2-hydroxyguanidine (m.p. of the hydrochloride 210 to 2110-from methanol / ether) starting from 1- (6,8-dichloro-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea hydrochloride;
Example 3 1 - (1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-8-methylbenzfrdjindol-1 -yl) -2 hydrnxyguanidine (melting point of the hydrochloride 176-177 "- from ethanol / ether) starting from 1- ( 1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-8-methylbenz [cd] indol-1-yl) -2-methylisothiourea hydrochloride (m.p. 212-214 from ethanol / ether);