Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Iminen der Formel
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in der X Äthylen, Vinylen, Oxamethylen oder Formel -CH2 -0- oder -O-CH2-, oder Thiamethylen der Formel -CH2-Soder -S-CH2- darstellt; Rl und R2 in 1, 2 oder 3-Stellung Wasserstoff, Halogen, Cyan oder Trifluormethyl; R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeuten und n die Zahl 2 oder 3 bezeichnet, bzw. von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Von den vorstehend genannten Halogenatomen Fluor, Chlor, Brom und Jod sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.
Als repräsentative Vertreter der neuen Verbindungsklasse können genannt werden: N-(2-Dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
N-(2-Diäthylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
N-(2-Diäthylamino-äthyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-imin N-(2-Diäthylamino-propyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-S-imin.
1-Chlor-N-(2-amino-äthyl)-10,1 1-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
1-Chlor-N-(2-methylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
1-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
1-Clllor-N-(2-diäthylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
3-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
1,3-Dichlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-l0 11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
1-Brom-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
3-Cyan-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
Die Imine der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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in der Rl bis R4, X und n die obige Bedeutung haben, dehydriert.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können erwünschtenfalls in Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Amine der Formel II sind bekannte Verbindungen, die sich wie folgt zu den gewünschten Iminen der Formel I dehydrieren lassen. Man behandelt z.B. die in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol gelösten Amine der Formel II in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich mit N Chlor- oder mit N-Brom-succinimid, oder man lässt auf die Ausgangsamine ein Alkalihypochlorit, insbesondere Natriumhypochlorit, zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan bei etwa 0 bis etwa 50 C, vornehmlich bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur, einwirken.
Die letztgenannte Reaktion verläuft intermediär über ein nicht fassbares Halogenid der Formel
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Dieses sich intermediär bildende Halogenid wird in statu nascendi unter den genannten Bedingungen dehydrohalogeniert.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Imine der Formel I bilden leicht mono- oder di-Säureadditionssalze, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. mit der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, mit Mineralsäuren, z.B. mit Schwefelsäure oder auch mit organischen Säuren, z.B. mit Benzoesäure, Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure oder auch mit Maleinsäure oder Methansulfosäure.
Die freien Basen sind bisweilen kristallin erhältlich. Die Oxalate stellen besonders gut kristallisierende Verbindungen dar.
Ringsubstituierte Verbindungen der Formel I fallen als Gemische der beiden Stereoisomeren an. Die stereoisomeren Formen können erwünschtenfalls z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Imine der Formel I sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich insbesondere durch neuropsychotrope Eigenschaften aus. Sie können deshalb z.B. bei Depressionen, sowie zur Behandlung des Parkinsonismus eingesetzt werden.
Das 1-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin, ein repräsentativer Vertreter der neuen Verbindungsklasse, wirkt vornehmlich antidepressiv, praktisch ohne anticholinergische Aktivität.
Das N-(2-Dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro-SH-di- benzo-[a,d]cyclohepten-5-imin, sowie das 3-Cyano N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-imin zeigen eine sehr starke zentrale und peripherisch wirkende anticholinergische Wirkung Beide Verbindungen sind gegen Parkinsonismus wirksam.
Das 3-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cydohepten-S4min wirkt antidepressiv und zugleich anticholinergisch.
Das 1 ,3-Dichlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-di- hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin ist diuretisch wirksam.
Die genannten Imine der Formel I haben ferner auch hustenlindernde und harntreibende Eigenschaften.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering.
Die letale Dosis [LD5o] von 1-Chlor-N-(2-dimethylamino äthyl)- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin beträgt bei Mäusen bei oraler Verabreichung etwa 750 mg/kg.
Die mengenmässige Anwendung der genannten Imine der Formel I in der Humanmedizin schwankt je nach der eingesetzten Substanz und dem bestimmten Verwendungszweck in weiten Bereichen. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis bei oraler Verabreichung etwa 50 mg bis etwa 300 mg.
Verfahrensprodukte der Formel I, in der X eine Äthylenoder Vinylengruppe bezeichnet und Rl Wasserstoff oder Halogen darstellt, nehmen eine Vorzugsstellung ein.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Imine der Formel I können zur Bekämpfung von Krankheiten verschiedener Ätiologie verwendet werden, insbesondere in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägern, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Die Präparate können auch noch zusätzlich andere therapeutisch aktive Stoffe enthalten.
Beispiel a) 6,3 g N'-(1-Choor- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-yl)-N,N-dimethyläthylendiamin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Rühren werden 16 ml einer 14%gen Natriumhypochloritlösung zugetropft. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und nach Zugabe von weiteren 10 ml Natriumhypochlorit weitere 4 Stunden gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende 1-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin wird durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II Elutionsmittel: Benzol) gereinigt, dann in Aceton gelöst und mit Oxalsäure versetzt.
Das kristallin ausfallende Oxalat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran bei 187-189 CC.
b) 3,2 gN'-(1-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-yl) -N,N-dimethyläthylendiamin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0 oC abgekühlt und mit einer Lösung von 1,5 g N-Chlorsuccinimid in 30 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 30 Minuten wird die kalte Lösung zunächst mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird wie unter a) durch Adsorption an Aluminiumoxyd gereinigt. Das erhaltene 1-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -imin wird in Aceton aufgenommen und mit Oxalsäure versetzt. Das Oxalat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran bei 185-1870C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte N'-(1-Chlor- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-N,N- dimethyl-äthylendiamin kann z.B. wie folgt hergestellt werden: 6,2 g 1-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin werden mit 0,5 g reduziertem Platinoxyd in 100 ml Essigsäure bei Zimmertemperatur unter normalem Druck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird die Hydrierung abgebrochen.
Das Reaktionsgemisch wird abgenutscht und eingedampft. Das zurückbleibende N-(1-Chlor- 10,1 1-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl)-N,N-dimethyläthylendiamin kann durch Behandeln mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das kristalline Dihydrochlorid übergeführt werden, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol bei 198-201 oC schmilzt.
In analoger Weise erhält man u.a.
aus N'-(3-Chlor- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl)-N,N-cimethyläthylendiamin das 3 -Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)- 10,11 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-S4min; Fp. 212-214 CC [Hydrochlorid; Hauptisomer des Gemisches] aus N'-(1,3-Dichlor-10,11-dihydro-5H dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- N,N-dimethyläthylendiamin das 1,3-Dichlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)- 10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 209-211 oC [Dihydrochlorid; Transisomer] aus N'-(3-Cyan-10, 11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- N,N-dimethyläthylendiamin das 3-Cyan-N-(2-dimethylamino-äthyl)- 10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 242-244 oC [Hydrochlorid;
Transisomer] aus N'-(10, 1 1-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- N,N-dimethyläthylendiamin das N-(2-Dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 188-190 CC [Oxalat] aus N'-(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- N,N-diäthyläthylendiamin das N-(2-Diäthylamino-äthyl)- 10,1 1-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 130-132 oC [Oxalat].
The present invention relates to a process for the preparation of tricyclic imines of the formula
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in which X is ethylene, vinylene, oxamethylene or the formula -CH2 -0- or -O-CH2-, or thiamethylene of the formula -CH2-S or -S-CH2-; R1 and R2 in the 1, 2 or 3-position are hydrogen, halogen, cyano or trifluoromethyl; R3 and R4 together with the nitrogen atom denote the dimethylamino or diethylamino group and n denotes the number 2 or 3, or of acid addition salts of these compounds.
Of the halogen atoms mentioned above, fluorine, chlorine, bromine and iodine, fluorine, chlorine and bromine are preferred.
The following may be mentioned as representative representatives of the new class of compounds: N- (2-dimethylamino-ethyl) -10, 11-dihydro5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine.
N- (2-diethylamino-ethyl) -10.1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine.
N- (2-diethylamino-ethyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine, N- (2-diethylamino-propyl) -5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-S-imine .
1-chloro-N- (2-amino-ethyl) -10.1 1-dihydro5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine.
1-chloro-N- (2-methylamino-ethyl) -10,1 1-dihydro5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine.
1-chloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10, 11-dihydro SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine.
1-chloro-N- (2-diethylamino-ethyl) -10, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine.
3-chloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10, 11-dihydro SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine.
1,3-dichloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -l0 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine.
1-Bromo-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10, 11-dihydro SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine.
3-cyano-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine.
According to the invention, the imines of the formula I are prepared by using a compound of the formula
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in which Rl to R4, X and n have the above meaning, dehydrated.
The compounds of the formula I thus obtained can, if desired, be converted into acid addition salts.
The amines of the formula II used as starting substances are known compounds which can be dehydrogenated to the desired imines of the formula I as follows. One treats e.g. which are in an organic solvent, e.g. Amines of the formula II dissolved in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform or in a cyclic hydrocarbon such as benzene or toluene in a temperature range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture with N chloro- or with N-bromosuccinimide, or one leaves on the starting amine an alkali hypochlorite, especially sodium hypochlorite, conveniently in the presence of a solvent such as Tetrahydrofuran or dioxane at about 0 to about 50 C, primarily at a temperature below room temperature, act.
The latter reaction takes place as an intermediate via an intangible halide of the formula
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This intermediate halide is dehydrohalogenated in statu nascendi under the conditions mentioned.
The imines of the formula I obtained according to the invention readily form mono- or di-acid addition salts, e.g. with hydrohalic acids, e.g. with hydrochloric or hydrobromic acid, with mineral acids, e.g. with sulfuric acid or with organic acids, e.g. with benzoic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid or with maleic acid or methanesulfonic acid.
The free bases are sometimes available in crystalline form. The oxalates are particularly good crystallizing compounds.
Ring-substituted compounds of the formula I are obtained as mixtures of the two stereoisomers. The stereoisomeric forms can, if desired, e.g. separated by fractional crystallization or by chromatography.
The new imines of the formula I obtainable according to the invention are pharmacodynamically active. They are characterized in particular by neuropsychotropic properties. You can therefore e.g. used for depression, as well as for the treatment of Parkinsonism.
The 1-chloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10, 11-dihydro 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine, a representative representative of the new class of compounds, has a primarily antidepressant effect, with practically no anticholinergic activity .
The N- (2-dimethylamino-ethyl) -10, 1 1-dihydro-SH-di-benzo- [a, d] cyclohepten-5-imine, and the 3-cyano N- (2-dimethylamino-ethyl) - 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine show a very strong central and peripheral anticholinergic effect. Both compounds are effective against Parkinsonism.
The 3-chloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cydohepten-S4min has an antidepressant and at the same time anticholinergic effect.
The 1,3-dichloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine is diuretically effective.
The imines of the formula I mentioned also have antitussive and diuretic properties.
The toxicity of the new class of compounds is low.
The lethal dose [LD5o] of 1-chloro-N- (2-dimethylamino ethyl) -10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine in mice is about 750 mg / kg.
The quantitative use of the imines of the formula I mentioned in human medicine varies over a wide range, depending on the substance used and the particular intended use. In general, the daily dose for oral administration is about 50 mg to about 300 mg.
Process products of the formula I in which X denotes an ethylene or vinylene group and Rl represents hydrogen or halogen take a preferred position.
The imines of the formula I obtainable according to the invention can be used to combat diseases of various etiologies, in particular in the form of pharmaceutical preparations which contain these compounds or their salts as a mixture with pharmaceutical, organic or inorganic inert carriers suitable for enteral or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. The preparations can also contain other therapeutically active substances.
Example a) 6.3 g of N '- (1-chloro-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -N, N-dimethylethylenediamine are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran. 16 ml of a 14% sodium hypochlorite solution are added dropwise with stirring. The solution is stirred for a further 12 hours at room temperature and, after the addition of a further 10 ml of sodium hypochlorite, stirred for a further 4 hours. The reaction mixture is then mixed with water and extracted with ether. The ether extract is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The remaining 1-chloro-N- (2-dimethylaminoethyl) -10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine is purified by adsorption on aluminum oxide (activity level II eluent: benzene), then in Dissolved acetone and mixed with oxalic acid.
The crystalline precipitating oxalate melts after recrystallization from tetrahydrofuran at 187-189 ° C.
b) 3.2 g of N '- (1-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -N, N-dimethylethylenediamine are dissolved in 100 ml of methylene chloride and cooled to 0 oC and a solution of 1.5 g of N-chlorosuccinimide in 30 ml of methylene chloride is added. After 30 minutes, the cold solution is washed first with an aqueous sodium carbonate solution, then with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is purified as under a) by adsorption on aluminum oxide. The 1-chloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10,1-1-dihydro5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine obtained is taken up in acetone and oxalic acid is added. The oxalate melts after recrystallization from tetrahydrofuran at 185-1870C.
The N '- (1-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -N, N-dimethyl-ethylenediamine used as the starting compound can e.g. be prepared as follows: 6.2 g of 1-chloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine are mixed with 0.5 g of reduced platinum oxide hydrogenated in 100 ml of acetic acid at room temperature under normal pressure. After the theoretical amount of hydrogen has been taken up, the hydrogenation is terminated.
The reaction mixture is suction filtered and evaporated. The remaining N- (1-chloro-10,1 1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -N, N-dimethylethylenediamine can be converted into the crystalline dihydrochloride by treatment with a solution of hydrogen chloride in dioxane be transferred, which melts after recrystallization from acetone / methanol at 198-201 oC.
In an analogous way one obtains i.a.
from N '- (3-chloro-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) -N, N-cimethylethylenediamine the 3 -chloro-N- (2-dimethylaminoethyl) - 10.11 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-S4min; M.p. 212-214 CC [hydrochloride; Main isomer of the mixture] from N '- (1,3-dichloro-10,11-dihydro-5H dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) - N, N-dimethylethylenediamine 1,3-dichloro-N- ( 2-dimethylamino-ethyl) - 10.1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 209-211 oC [dihydrochloride; Trans isomer] from N '- (3-cyano-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) - N, N-dimethylethylenediamine, 3-cyano-N- (2-dimethylamino-ethyl ) - 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 242-244 oC [hydrochloride;
Trans isomer] from N '- (10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) - N, N-dimethylethylenediamine the N- (2-dimethylamino-ethyl) -10.1 1- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 188-190 CC [oxalate] from N '- (10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) - N, N-diethylethylenediamine the N- (2-diethylaminoethyl) - 10.1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 130-132 oC [oxalate].