Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Iminen der Formel
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in der X Äthylen, Vinylen, Oxamethylen der Formel -CH20- oder -O-CH2-, oder Thiamethylen der Formel -CH2-Soder -S-CH2 darstellt; R1 und R2 in 1-, 2- oder 3-Stellung Wasserstoff, Halogen, Cyan oder Trifluormethyl; R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom die Amino-, Monomethylamino-, Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeuten; und n die Zahl 2 oder 3 bezeichnet, bzw. von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Von den vorstehend genannten Halogenatomen Fluor, Chlor, Brom und Jod sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.
Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können genannt werden: N-(2-Dimethylamino-äthyl)-10,t1-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin N-(2-Diäthylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-S-imin N-(2-Diäthylamino-äthyl)-SH dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin N-(2-Diäthylamino-propyl) -5H dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -imin 1-Chlor-N-(2-amino-äthyl)-10,11-dihydro-SH- dibenzo [a,d]cyclohepten-5-imin 1-Chlor-N-(2-methylamino-äthyl)-1 0,1 1-dihydro-SH- dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -imin 1-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)- 10,11 -dihydro-SH- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin 1 -Chlor-N-(2-diäthylamino-äthyl)-1 0,1 1-dihydro-SH- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin 3-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,1
1-dihydro-SH- dibenzo [a,d]cyclohepten-5-imin 1,3-Dichlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro-SH- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin 1-Brom-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro-SH- dibenzo[a,d]cyclohepten-S -imin 3-Cyan-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro-SH- dibenzo[a,d] cyclohepten-5-imin
Die Imine der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können erwünschtenfalls in Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Imine der Formel II sind neue Verbindungen, die in an sich bekannter Weise, z.B. dadurch hergestellt werden können, dass man auf die entsprechenden tricyclischen 5-Ketone Ammoniak in einem geschlossenen System zwischen etwa 100 und etwa 200C, vornehmlich bei 180ob, einwirken lässt.
Die als Kondensationskomponenten eingesetzten Diamine der Formel III sind bekannte Verbindungen.
Die Imine der Formel II und die Diamine der Formel III lassen sich durch blosses Erhitzen zu den gewünschten Iminen der Formel I verknüpfen. Zweckmässig erhitzt man die beiden Reaktionskomponenten auf eine Temperatur, bei der keine Zersetzungserscheinungen auftreten, d.h. auf etwa 180 bis 2000C. Es empfiehlt sich, diese thermische Reaktion in einem Inertgas durchzuführen.
Die erhaltenen Imine der Formel I bilden leicht mono- oder di-Säureadditionssalze, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. mit der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, mit Mineralsäuren, z.B. mit Schwefelsäure oder auch mit organischen Säuren, z.B. mit Benzoesäure, Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure oder auch mit Maleinsäure oder Methansulfonsäure.
Die freien Basen sind bisweilen kristallin erhältlich. Die Oxalate stellen besonders gut kristallisierende Verbindungen dar.
Ringsubstituierte Verbindungen der Formel I fallen als Gemische der beiden Stereoisomeren an. Die stereoisomeren Formen können erwünschtenfalls z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Imine der Formel I sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich insbesondere durch neuropsychotrope Eigenschaften aus. Sie können deshalb z.B. bei Depressionen, sowie zur Behandlung des Parkinsonismus eingesetzt werden.
Das 1-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin, ein repräsentativer Vertreter der neuen Verbindungsklasse, wirkt vornehmlich antidepressiv, praktisch ohne anticholinergische Aktivität.
Das N-(2-Dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro-5H-di- benzo[a,d]cyclohepten-5-imin, sowie das 3-Cyano-N (2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-imin zeigen eine sehr starke zentrale und peripherisch wirkende anticholinergische Wirkung.
Beide Verbindungen sind gegen Parkinsonismus wirksam.
Das 3-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin wirkt antidepressiv und zugleich anticholinergisch.
Das 1,3-Dichlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,1 1-di- hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin ist diuretisch wirksam.
Die Imine der Formel I haben ferner auch hustenlindernde und harntreibende Eigenschaften.
Die Toxizität der neuen Verfahrensprodukte ist gering.
Die letale Dosis [LDso] von 1-Chlor-N-(2-dimethylamino äthyl)-lO,l l-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -imin beträgt bei Mäusen bei oraler Verabreichung etwa 750 mg/kg.
Die mengenmässige Anwendung der Imine der Formel I in der Humanmedizin schwankt je nach der eingesetzten Substanz und dem bestimmten Verwendungszweck in weiten Bereichen. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis bei oraler Verabreichung etwa 50 mg bis etwa 300 mg.
Verbindungen der Formel I, in der X eine Äthylen- oder Vinylengruppe bezeichnet, und Rl Wasserstoff oder Halogen darstellt, nehmen eine Vorzugsstellung ein.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Imine der Formel I können zur Bekämpfung von Krankheiten verschiedener Ätiologie verwendet werden, insbesondere in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägern enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Die Präparate können auch noch zusätzlich andere therapeutisch aktive Stoffe enthalten.
Beispiel
2,4 g 1-Chlor- 10,1 1-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-imin werden mit 17,6 g N,N-Dimethylamino-äthylamin 12 Stunden bei 1800C in einem Autoklaven erhitzt.
Nach Abkühlen wird die Lösung eingeengt. Das zurückbleibende 1-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -imin wird in Aceton aufgenommen und mit einer Lösung von 1,25 g Oxalsäure in 20 ml Aceton versetzt. Das kristallin ausfallende Oxalat schmilzt bei 187-1890C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Chlor-10,11 dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
40 g 1-Chlor-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-on werden zusammen mit 280 ml flüssigem Ammoniak unter einem Druck von 30 ata Stickstoff 12 Stunden bei 180C erhitzt. Das überschüssige Ammoniak wird abgedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Der Atherextrakt wird mit 3n Salzsäure gewaschen, die wässrige Phase sofort alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende 1-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cy- clohepten-5-imin kann durch Behandeln mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton in das Oxalat übergeführt werden, das nach dem Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran bei 1431460C schmilzt.
In analoger Weise erhält man u. a. aus 3-Chlor- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5- imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das 3-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -imin; Fp. 200-2020C [Oxalat] aus 3 -Chlor-lO,l l-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Diäthylamino-äthylamin das 3-Chlor-N-(2-diäthylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 90-920C [Oxalat] aus 3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Dimethylamino-propylamin das 3 -Chlor-N-(3 -dimethylamino-propyl)- 10,11 -dihydro- SH-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-imin;
; Fp. 180-1820C [Oxalat] aus 3-Chlor-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5 -imin und N,N-Diäthylamino-propylamin das 3-Chlor-N-(3-Diäthylamino-propyl)-10,1 1-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-S-imin; Fp. 143-1450C [Oxalat] aus 1-Chlor-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Dimethylamino-propylamin das 1-Chlor-N-(3 -dimethylamino-propyl)- 10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 159-1610C [Oxalat] aus 1-Chlor-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Diäthylamino-äthylamin das 1 -Chlor-N-(2-diäthylamino-äthyl) -10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin;
; Fp. 137-1390C [Oxalat] aus 1-Chlor-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Diäthylamino-propylamin das 1-Chlor-N-(3-diäthylamino-propyl)- 10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 162-1640C [Oxalat] aus 1-Brom-10,1 1 -dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das 1-Brom-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro- SH-dibenzoCa,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 193-195oC [Oxalat] aus 1-Brom-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5-imin und N,N-Dimethylamino-propylamin das 1-Brom-N-(3-dimethylamino-propyl)- 10,1 1-dihydro-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin;
; Fp. 142-1450C [Oxalat] aus 1-Brom-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Diäthylamino-propylamin das 1-Brom-N-(3-diäthylamino-propyl)10,1 I-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 148-1500C [Oxalat] aus 1-Cyan-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das 1-Cyan-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin ; Fp. 200-2020C [Oxalat] aus 1-Cyan-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Dimethylamino-propylamin das 1-Cyan-N-(3-dimethylamino-propyl)-10,1 1-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin;
; Fp. 162-1640C [Oxalat] aus 1-Cyan-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Diäthylamino-propylamin das 1-Cyan-N-(3-diäthylamino-propyl)-10,1 1-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 1591610C [Oxalat] aus 10,1 1-Dihydro-SH-dibenzo[a,d] cyclohepten- 5-imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das N-(2-Dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-S-imin; Fp. 1881900C [Oxalat] aus 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a'd]cyclohepten- 5-imin und N,N-Dimethylamino-propylamin das N-(3-Dimethylamino-propyl)-10, 1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin;
; Fp. 150-1520C [Oxalat] aus 10,1 1-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Diäthylamino-äthylamin das N-(2-Diäthylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 130-1320C [Oxalat] aus 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Diäthylamino-propylamin das N-(3-Diäthylamino-propyl)-10,11-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 153-1550C [Oxalat] aus 3-Chlor-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das 3-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin [Hauptisomer des Gemisches];
Fp. 212-214CC [Hydrochlorid] aus 2-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das 2-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 109-1120C [Oxalat] aus 1-Fluor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5-imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das
1-Fluor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro- SH-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 185-1880C [Oxalat] aus 3-Chlor-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5-imin und N,N-Dimethylamino-propylamin das 3-Chlor-N-(3-dimethylamino-propyl)-10,11-dihydro-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin [Hauptisomer des Gemisches];
Fp. 274-2770C [Dihydrochlorid] aus 3-Brom-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5-imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das 3-Brom-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 2152180 [Hydrochlorid] aus 3-Brom- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5-imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das 3-Brom-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin [Hauptisomer des Gemisches];
Fp. 180 bis 1830C [Dihydrochlorid] aus Dibenzo[b,e]thiepin-1 1 (6H)-imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das N-(2-Dimethylamino-äthyl)-dibenzo[b,e]thiepin- 1 1(6H)-imin; Fp. 179-1820C [Oxalat] aus 1,3-Dichlor-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das 1,3-Dichlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,11-di- hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin [Transisomer];Fp. 209-21 10C [Dihydrochlorid] aus 1,3-Dichlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das 1,3-Dichlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin;
; Fp. 144-1470C [Hydrochlorid] aus 3-Cyan-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-imin und N,N-Dimethylamino-äthylamin das 3-Cyan-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 242-2440C [Hydrochlorid] aus 1-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-imin und Methylamino-äthylamin das 1-Chlor-N-(2-methylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 221-2240C [Hydrochlorid]
The present invention relates to a process for the preparation of tricyclic imines of the formula
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in which X is ethylene, vinylene, oxamethylene of the formula -CH20- or -O-CH2-, or thiamethylene of the formula -CH2-S or -S-CH2; R1 and R2 in the 1-, 2- or 3-position are hydrogen, halogen, cyano or trifluoromethyl; R3 and R4 together with the nitrogen atom denote the amino, monomethylamino, dimethylamino or diethylamino group; and n denotes the number 2 or 3, or of acid addition salts of these compounds.
Of the halogen atoms mentioned above, fluorine, chlorine, bromine and iodine, fluorine, chlorine and bromine are preferred.
Representative representatives of the new compounds obtainable according to the invention can be mentioned: N- (2-dimethylamino-ethyl) -10, t1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine N- (2-diethylamino-ethyl) -10.1 1-dihydro SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-S-imine N- (2-diethylamino-ethyl) -SH dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine N- (2-diethylamino-propyl ) -5H dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine 1-chloro-N- (2-amino-ethyl) -10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine 1-chloro -N- (2-methylamino-ethyl) -1 0.1 1-dihydro-SH- dibenzo [a, d] cyclohepten-5 -imine 1-chloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) - 10.11 - dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine 1-chloro-N- (2-diethylamino-ethyl) -1 0.1 1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine 3-chloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10.1
1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine 1,3-dichloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5 -imine 1-bromo-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-S -imine 3-cyano-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10 , 1 1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine
According to the invention, the imines of the formula I are prepared by using a compound of the formula
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with a compound of the general formula
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implements.
The compounds of the formula I thus obtained can, if desired, be converted into acid addition salts.
The imines of the formula II used as starting substances are new compounds which can be synthesized in a manner known per se, e.g. can be produced by allowing ammonia to act on the corresponding tricyclic 5-ketones in a closed system between about 100 and about 200 ° C., primarily at 180ob.
The diamines of the formula III used as condensation components are known compounds.
The imines of the formula II and the diamines of the formula III can be linked to give the desired imines of the formula I by simply heating. The two reaction components are expediently heated to a temperature at which no decomposition phenomena occur, i.e. to around 180 to 2000C. It is advisable to carry out this thermal reaction in an inert gas.
The resulting imines of formula I readily form mono- or di-acid addition salts, e.g. with hydrohalic acids, e.g. with hydrochloric or hydrobromic acid, with mineral acids, e.g. with sulfuric acid or with organic acids, e.g. with benzoic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid or with maleic acid or methanesulfonic acid.
The free bases are sometimes available in crystalline form. The oxalates are particularly good crystallizing compounds.
Ring-substituted compounds of the formula I are obtained as mixtures of the two stereoisomers. The stereoisomeric forms can, if desired, e.g. separated by fractional crystallization or by chromatography.
The new imines of the formula I obtainable according to the invention are pharmacodynamically active. They are characterized in particular by neuropsychotropic properties. You can therefore e.g. used for depression, as well as for the treatment of Parkinsonism.
The 1-chloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10,1 1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine, a representative representative of the new class of compounds, has a primarily antidepressant effect, practically without anticholinergic Activity.
The N- (2-dimethylamino-ethyl) -10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine, and the 3-cyano-N (2-dimethylamino-ethyl) -10 , 1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten-5-imine show a very strong central and peripheral anticholinergic effect.
Both compounds are effective against parkinsonism.
The 3-chloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine has an antidepressant and at the same time anticholinergic effect.
1,3-dichloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine is diuretically active.
The imines of the formula I also have antitussive and diuretic properties.
The toxicity of the new process products is low.
The lethal dose [LDso] of 1-chloro-N- (2-dimethylamino ethyl) -lO, l-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine is about 750 mg / kg.
The quantitative use of the imines of the formula I in human medicine varies over a wide range, depending on the substance used and the particular intended use. In general, the daily dose for oral administration is about 50 mg to about 300 mg.
Compounds of the formula I in which X denotes an ethylene or vinylene group and Rl represents hydrogen or halogen take a preferred position.
The imines of the formula I obtainable according to the invention can be used to combat diseases of various etiologies, in particular in the form of pharmaceutical preparations which contain these compounds or their salts as a mixture with pharmaceutical, organic or inorganic inert carriers suitable for enteral or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. The preparations can also contain other therapeutically active substances.
example
2.4 g of 1-chloro-10,1 1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine are mixed with 17.6 g of N, N-dimethylaminoethylamine in an autoclave for 12 hours at 180.degree heated.
After cooling, the solution is concentrated. The remaining 1-chloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine is taken up in acetone and with a solution of 1.25 g of oxalic acid in 20 ml of acetone are added. The crystalline precipitating oxalate melts at 187-1890C.
The 1-chloro-10,11 dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine used as the starting compound can e.g. can be produced as follows:
40 g of 1-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one are heated together with 280 ml of liquid ammonia under a pressure of 30 ata nitrogen at 180 ° C. for 12 hours. The excess ammonia is evaporated. The residue is taken up in ether. The ether extract is washed with 3N hydrochloric acid, the aqueous phase is immediately made alkaline and extracted with ether. The ether extract is dried over sodium sulfate and evaporated.
The remaining 1-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine can be converted into the oxalate by treatment with a solution of oxalic acid in acetone, which after recrystallization from tetrahydrofuran 1431460C melts.
In an analogous manner one obtains u. a. 3-chloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10.11 from 3-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine and N, N-dimethylamino-ethylamine -dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 200-2020C [oxalate] from 3-chloro-10, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-diethylaminoethylamine 3-chloro-N- (2 diethylamino-ethyl) -10.1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 90-920C [oxalate] from 3-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-dimethylamino-propylamine, the 3-chloro-N- (3 - dimethylaminopropyl) -10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine;
; Mp. 180-1820C [oxalate] from 3-chloro-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-diethylamino-propylamine, the 3-chloro-N- (3- Diethylamino-propyl) -10.1 1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-S-imine; Melting point 143-1450C [oxalate] from 1-chloro-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-dimethylaminopropylamine 1-chloro-N- (3 - dimethylamino-propyl) - 10.1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Melting point 159-1610C [oxalate] from 1-chloro-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-diethylaminoethylamine 1 -chloro-N- (2- diethylamino-ethyl) -10.1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine;
; Mp. 137-1390C [oxalate] from 1-chloro-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-diethylamino-propylamine 1-chloro-N- (3- diethylamino-propyl) - 10.1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 162-1640C [oxalate] from 1-bromo-10,1 1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-dimethylaminoethylamine 1-bromo-N- (2 -dimethylamino-ethyl) -10,11-dihydro-SH-dibenzoCa, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 193-195oC [oxalate] from 1-bromo-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene
5-imine and N, N-dimethylamino-propylamine 1-bromo-N- (3-dimethylamino-propyl) - 10.1 1-dihydro-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine;
; M.p. 142-1450C [oxalate] from 1-bromo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-diethylaminopropylamine, 1-bromo-N- (3- diethylamino-propyl) 10.1 I-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 148-1500C [oxalate] from 1-cyano-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-dimethylaminoethylamine 1-cyano-N- (2- dimethylamino-ethyl) -10,1 1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 200-2020C [oxalate] from 1-cyano-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-dimethylaminopropylamine 1-cyano-N- (3- dimethylamino-propyl) -10,1 1-dihydro5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine;
; Mp. 162-1640C [oxalate] from 1-cyano-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-diethylamino-propylamine 1-cyano-N- (3- diethylamino-propyl) -10.1 1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Melting point 1591610C [oxalate] from 10.1 1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-dimethylamino-ethylamine, the N- (2-dimethylamino-ethyl) -10.11- dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-S-imine; Mp. 1881900C [oxalate] from 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a'd] cycloheptene-5-imine and N, N-dimethylamino-propylamine the N- (3-dimethylamino-propyl) -10, 1 1- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine;
; Melting point 150-1520C [oxalate] from 10.1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-diethylaminoethylamine, the N- (2-diethylaminoethyl) -10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Melting point 130-1320C [oxalate] from 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-diethylamino-propylamine, N- (3-diethylamino-propyl) -10.11 -dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 153-1550C [oxalate] from 3-chloro-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-dimethylaminoethylamine, the 3-chloro-N- (2 -dimethylamino-ethyl) -10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine [main isomer of the mixture];
Mp. 212-214CC [hydrochloride] from 2-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-dimethylaminoethylamine, the 2-chloro-N- (2- dimethylamino-ethyl) -10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 109-1120C [oxalate] from 1-fluoro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene
5-imine and N, N-dimethylamino-ethylamine that
1-fluoro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 185-1880C [oxalate] from 3-chloro-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene
5-imine and N, N-dimethylamino-propylamine 3-chloro-N- (3-dimethylamino-propyl) -10,11-dihydro-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine [main isomer of the mixture];
M.p. 274-2770C [dihydrochloride] from 3-bromo-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene
5-imine and N, N-dimethylamino-ethylamine; 3-bromo-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 2152180 [hydrochloride] from 3-bromo-10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-
5-imine and N, N-dimethylamino-ethylamine 3-bromo-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10,1 1-dihydro-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine [main isomer of the mixture];
Mp. 180 to 1830C [dihydrochloride] from dibenzo [b, e] thiepin-11 (6H) -imine and N, N-dimethylaminoethylamine, N- (2-dimethylaminoethyl) -dibenzo [b, e] thiepin - 1 1 (6H) -imine; Mp. 179-1820C [oxalate] from 1,3-dichloro-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine and N, N-dimethylamino-ethylamine 1,3- Dichloro-N- (2-dimethylamino-ethyl) -10,11-di-hydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine [trans isomer]; mp. 209-21 10C [dihydrochloride] from 1,3-dichloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine and N, N-dimethylamino-ethylamine 1,3-dichloro N- (2-dimethylamino-ethyl) -10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine;
; Mp. 144-1470C [hydrochloride] from 3-cyano-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene-5-imine and N, N-dimethylamino-ethylamine 3-cyano-N- (2- dimethylamino-ethyl) -10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; Mp. 242-2440C [hydrochloride] from 1-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine and methylamino-ethylamine, the 1-chloro-N- (2-methylamino- ethyl) -10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-imine; M.p. 221-2240C [hydrochloride]