Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Phthalazonderivaten, u. zw. von neuen 4-Carbamoxy methyl- I -phthalazonderivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C6-Alkylgruppe, insbesondere eine Cr C3-Alkylgruppe bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C6-Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, vorzugsweise eine C2-C5-Alkenylgruppe, insbesondere eine C2-C4-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenyl- oder Tolylgruppe, eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, eine Dialkylaminoalkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C5-Alkylgruppe, die eine C1- oder C2-Alkylaminogruppe aufweist, eine Furfurylgruppe, eine Pyridylmethyl- oder Pyridylgruppe darstellt;
; R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Cl-C6-Alkylgruppe, insbesondere eine Cl-C3-Alkylgrup- pe, eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Arylgruppe, vorzugsweise eine Phenyl- oder Tolylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine N-Aykylcarbamoylgruppe, vorzugsweise eine N-Alkylcarbamoylgruppe, die eine C1-C3-Alkylgruppe aufweist, eine N,N-Dialkylcarbamoylgruppe, vorzugsweise eine N,N-Dialkylcarbamoylgruppe, die C1-C,-Alkylgruppen aufweist, eine Alkylsulfonylgruppe, vorzugsweise eine Alkylsulfonylgruppe, die C1-C5-Alkylgruppen, insbesondere C1-C4 -Alkylgruppen aufweist, oder eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Arylsulfonylgruppe, vorzugsweise eine Arylsulfonylgruppe, die eine Phenyl- oder Tolylgruppe, aufweist, bedeutet;
; R4 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C6-Alkylgruppe, insbesondere eine Cl-C3-Al- kylgruppe, oder eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine C1-C4 Alkoxygruppe, bedeutet R5 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, vorzugsweise ein Chlor.
oder Bromatom, oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C6-Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C3-Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine C1-C4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, vorzugsweise eine Acylaminogruppe, die eine C1-C3-Acylgruppe aufweist, eine Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe, die eine C1-C3-Alkoxygruppe aufweist, oder eine Carbamoylgruppe bedeutet; oder R1 und R2 können zusammen eine zweiwertige Alkylengruppe bilden, welche durch ein Heteroatom, vorzugsweise ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen sein kann und wobei R4 und R5 in irgendeiner der Stellungen C-5, C-6, C-7 oder C-8 stehen können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (in):
EMI1.2
in welcher R3, R4 und R5 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
EMI1.3
in welcher A für ein Chloratom oder eine Niederalkoxygrup- pe, eine gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylthiogruppe steht, umsetzt und daraufhin das gebildete Zwischenprodukt der allgemeinen Formel:
EMI1.4
in welcher R3, R4, R5 und A die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel:
: NHR1R2 in welcher R1 und R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt und daraufhin gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind neu, und sie zeigen bei Versuchen, bei welchen Ätherosclerose durch die Verfütterung von Cholesterin induziert wurde, eine ausgeprägte Wirkung bezüglich der Verhütung von Ätherosclerose, indem sie das Cholesterin daran hindern, sich an den Wänden der Arterien abzulagern. Ebenso hemmen sie die Steigerung der Gerinnungsfähigkeit und Thrombogenicität, welche durch eine Schubbehandlung von Tieren mit Cholesterin oder Adrenalin induziert wurde, d.h. dass sie die Verkürzung der Gerinnungszeiten von Blut ebenso wie die Steige rund. der durch Adenosin-diphosphat induzierten Plättchen Aggregation (platelets-aggregation) beim Tier verhindern. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind zur Behandlung ätherosclerotischer und thrombotischer Erkrankungen geeignet.
Das Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel II kann entweder nach bekannten Verfahren oder nach den im folgenden beschriebenen Methoden hergestellt werden.
(1) 4-Hydroxymethyl- 1 -phthalazon kann aus 2-Carboxyacetophenon mittels der im folgenden beschriebenen Reak tionsfolge hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in Ber. 40, 72 (1907) und in Annual Report of Department of Pharmacy , Kanazawa Universität, Bd. 12, 1-6 (1961), beschrieben.
EMI2.1
(2) Das oben beschriebene Verfahren (1) kann für substituierte Phthalazonderivate nicht verwendet werden, da die Ausgangsmaterialien im allgemeinen unzugänglich sind. Es wurde nun gefunden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
in welcher R3, R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben und Y' eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit Natriumborhydrid glatt zu der Verbindung der allgemeinen Formel II reduziert werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können nach den bekannten Verfahren, z.B. nach dem in J. of Am. Chem.
Soc., 68, 1316 (1946) beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
(3) Es wurde auch gefunden, dass die Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt werden kann, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
in welcher R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, mit Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können entweder nach einem Verfahren, das dem in Ber. 40, 72 (1907) beschriebenen Verfahren analog ist, oder nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
EMI3.1
Die Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) in die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann nach dem folgenden Schema erfolgen:
EMI3.2
Dieses Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Phthalazonverbindungen, welche in der N-2-Stellung des Phthalazon-Kernes substituiert sind.
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind beispielsweise 4-Hydroxymethyl- 1 -phthalazon, 4-Hydroxymethyl-2-methyl- 1 -phthalazon, 2-Äthyl-4- hydroxymethyl-l -phthalazon, 4-Hydroxymethyl-2-phenyl- 1 -phthalazon, 4-Hydroxymethyl -2-tolyl-1-phthalazon, 2-Carbamoyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon, 4-Hydroxymethyl-2- (N-methyl-carbamoyl)- 1 -phthalazon, 2-(N,N-Dimethyl-carbamoyl)-3-hydroxymethyl-1-phthalazon, 4-Hydroxymethyl-2-methylsulfonyl- 1 -phthalazon, 2-Benzolsulfonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon und 4-Hydroxyme thyl-2-(p-toluolsulfonyl)-1 -phthalazon. Ferner können 4-Hydroxymethyl-l-phthalazon-derivate, welche einen oder zwei Substituenten wie beispielsweise ein Chloratom, ein Bromatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Acetylamino-,
Alkoxycarbonyl- und Carbamoylgruppe in einer der C-5-, C-6-. C-7und C-8-Stellungen im Phthalazonkern aufweisen, ebenso verwendet werden. Beispielsweise können 7-Chlor-4-hydroxymethyl-l-phthalazon, 7-Brom-4-hydroxymethyl-1 -phthalazon, 4-Hydroxyrnethyl-7-methoxy-2-methyl-1-phthalazon, 4-Hy droxymethyl-7-methoxy-2-phenyl-1 -phthalazon, 5-Acetyl amino-4-hydroxymethyl-1-phthalazon, 8-Acetylamino-4-hy droxymethyl-7-methoxy-l-phthalazon, 7-Äthoxycarbonyl-4 -hydroxymethyl-l -phthalazon, 8-Amino-7-chlor-4-hydroxy methyl-l -phthalazon,
6,7-Dimethyl-4-hydroxymethyl- 1 -phthal- azon, 4-Hydroxymethyl-2,6,7-trimethyl-1 -phthalazon, 7-Chlor -4-hydroxymethyl-2-(N-methylcarbamoyl)-l-phthalazon, 2 -Benzolsulfonyl-4-hydroxymethyl-7-methoxy- 1 -phthalazon und 7-Brom-4-hydroxymethyl-2-(p-toluolsulfonyl)-1-phthalazon erwähnt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren läuft ab über das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IV) gemäss dem folgenden Reaktionsschema.
EMI4.1
Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IV) kann erforderlichenfalls isoliert und gereinigt werden, Wenn A in der allgemeinen Formel (IV) für ein Chloratom steht, so wird bevorzugt, das Verfahren ohne Isolierung und Reinigung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durchzuführen, da die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) labil und schwer zu reinigen sind. Wenn anderseits A in der allgemeinen Formel (IV) nicht für ein Chloratom steht, so sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) stabil und leicht zu reinigen, so dass bevorzugt wird, die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zu isolieren und zu reinigen.
In diesem Fall wird das Verfahren in zwei getrennten Stufen durchgeführt, d.i. die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), und die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Amin der allgemeinen Formel (V).
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel gelöst oder suspendiert ist, mit einer äquimolaren Menge oder einem Überschuss, insbesondere einem Überschuss von 1,0 bis 3 Molen, einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Abwesenheit oder Gegenwart eines Dehydrochlorierungsmittels umgesetzt. Beispiele für die Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Äthyläther, Dioxan, Chloroform, Äthylendichlorid und Pyridin oder deren Mischungen. Zu der Lösung oder Suspension wird vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Dimethylanilin, Diäthylanilin, Triäthylamin, N-Alkylpiperidin und Pyridin als Dehydrochlorierungsmittel oder Katalysator hinzugefügt.
Die Umsetzung in dieser Stufe wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen - 10 und 50"C durchgeführt und ist nach 1 bis 25 Stunden vollständig. Als Verbindung der allgemeinen Formel (III) können Phosgen oder ein Alkylchlorformiat wie beispielsweise Methylchlorformiat und Äthylchlorformiat, ein Arylchlorformiat wie beispielsweise Phenylchlorformiat, ein Alkylchlorthioformiat wie beispielsweise Methylchlorthioformiat und Äthylchlorthioformiat, oder ein Arylchlorthioformiat wie beispielsweise Phenylchlorthioformiat verwendet werden. Unter den Arylgruppen des Arylchlorformiats wird die Phenylgruppe aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Verfügbarkeit bevorzugt.
Anstelle der Phenylgruppe kann auch eine substituierte Phenylgruppe, beispielsweise die p-Chlorphenyl-, p-Bromphenyl- und p-Nitrophenylgruppe und die und 3-Naphthylgruppe verwendet werden.
Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens d.i.
die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit dem Amin der allgemeinen Formel (V) wird bei einer Temperatur zwischen 0" und 100"C durchgeführt und ist nach mehreren Stunden vollständig. Ammoniak oder das Amin der allgemeinen Formel (V) können im Überschuss verwendet werden; im allgemeinen ist eine Menge von 1 bis 10 Molen Amin pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zufriedenstellend. Amine der allgemeinen Formel (V) sind beispielsweise primäre Amine wie z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Allyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, p-Dimethylaminoäthyl-, y-Diäthylaminopropyl-, Picolyl- und Furfurylamin und sekundäre Amine wie z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Methylpiperazin und Morpholin.
Aromatische primäre und sekundäre Amine, beispielsweise Anilin, Toluidin und 3-Aminopyridin, können ebenfalls verwendet werden.
Wenn A in der allgemeinen Formel (IV) für ein Chloratom steht, so kann die zweite Reaktionsstufe mit dem Amin der allgemeinen Formel (V) in dem gleichen Lösungsmittelsystem wie die erste Stufe durchgeführt werden. Wie aus dem obigen Reaktionsschema zu ersehen ist, werden im Verlaufe des gesamten Verfahrens zwei Mole Salzsäure gebildet, so dass es notwendig ist, mindestens zwei Mole des tertiären Amins als Dehydrochlorierungsmittel zu verwenden. Bei der Umset zung mit dem Amin der allgemeinen Formel (V) ist der Ersatz des tertiären Amins durch das Aminreagenz möglich.
Wenn anderseits A in der allgemeinen Formel (IV) nicht für ein Chloratom steht, so kann die zweite Reaktionsstufe der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit dem Amin der allgemeinen Formel (V) in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden Methanol, Äthanol oder Propanol bevorzugt. In diesem Fall ist die Gegenwart des Dehydrochlorierungsmittels nicht erforderlich.
Das Produkt kann nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt und gereinigt werden.
Beispiel I (1) Herstellung von 4-Phenoxycarbonyloxymethyl- 1 -phthal- azon.
Zu einer Lösung von 5 g 4-Hydroxymethyl-l-phthalazon in 25 cm3 Pyridin gibt man unter Kühlen und Rühren 6 g Phenylchlorformiat. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und sodann mit Wasser gewaschen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äther umkristallisiert, wobei man 6 g 4-Phen oxycarbonyloxymethyl- 1 -phthalazon, Fp. 113-114"C, erhält.
(2) Herstellung von Carbamat.
In eine Lösung von 6 g des oben beschriebenen 4-Phen oxycarbonyloxymethyl- 1 -phthalazon in 100 cm3 Methanol werden 2 g Ammoniak bei Zimmertemperatur eingeleitet.
Man lässt die Lösung über Nacht stehen und destilliert sodann das Methanol ab. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,1 g 4-Carbamoxymethyl-l-phthalazon, Fp. 230-1 320C, erhält.
Elementaranalyse für CloHaO3N3:
Ber.: C 54,79 H 4,14 N 19,17
Gef.: C 55,03 H 4,20 N 19,30
Beispiel 2
Zu einer gerührten Lösung von Methylamin in Methanol, welche aus 4 cm3 30%igem wässerigem Monomethylamin und 50 cm3 Methanol hergestellt worden war, gibt man 2 g 4-Phenoxycarbonyloxymethyl-7-methoxy-2-methyl-1-phthalazon, welches in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 (1) hergestellt worden war. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen und destilliert sodann das Methanol ab. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, und der Chloroformextrakt wird nacheinander mit 5%iger NaOH-Lösung und Wasser gewaschen.
Das Chloroform wird abdestilliert und der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 0,7 g 4-(N-Methyl-carbamoxy methyl)-7-methoxy-2-methyl- 1 -phthalazon, Fp. 171-173"C, erhält.
Elementaranalyse für C1H35O4N3:
Ber.: C 59,76 H 5,79 N 16,08
Gef.: C 59,65 H 5,47 N 15,82
Beispiel 3
4 g 4-Methylthiocarbonyloxymethyl- l-phthalazon, welches in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 (1) aus 4-Hydroxymethyl - 1 -phthalazon und Methylchlorthiolformiat hergestellt worden war, werden in 20 cm3 Methanol gelöst. Zu der Lösung gibt man unter Rühren 1 g Dimethylamin. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und sodann unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man 0,6 g 4-(N,N-Dimethyl-carbamoxymethyl)-l -phthalazon, Fp. 174-1760C, erhält.
Elementaranalyse für C12H13O3N3:
Ber.: C 58,29 H 5,30 N 17,00
Gef.: C 58,21 H 5,36 N 17,22
Beispiele 4-21
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, (1), werden die folgenden 4-Hydroxymethyl-l-phthalazonderivate der allgemeinen Formel (II) in 4-Phenoxycarbonyloxymethyl-l-phthalazonderivate der allgemeinen Formel (IV-a) durch Umsetzung mit Phenylchlorformiat überführt. Daraufhin werden die 4-Phenoxycarbonyloxymethyl- 1 -phthalazonderivate der allgemeinen Formel (IV-a) mit Methylamin in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 umgesetzt, wobei man die Produkte der allgemeinen Formel (I-a) in einer Ausbeute von 80 bis 90% ge mäss der Tabelle I erhält.
EMI5.1
TABELLE I Beispiel R3 R4 R5 Verbindung (I) Fp.
Nr. (Umkristallisationslösungsmittel)
4 H H H 230-2323 C
Methanol
5 CH3 H H 115-1160C Äthylacetat/Petroläther
6 C6H5 H H 136-138 C Äthanol/n-Hexan
7 H H 7-CH3O 219-220 C
Methanol
8 H H 7-C1 230-232 C
Methanol
9 CH3 H 7-Br 181-1830C Äthylacetat/ Petroläther 10 CH3 H 7-CH3O 171-1730C
Methanol/Äthylacetat 11 H H 7-C2H5OCO 230-232 C
Methanol 12 H H 7-H2NCO 248-250 C
Methanol 13 H G 5-CH3CONH 215-217 C
Aceton 14 H 7-C1 8-NH2 228-2300C
Methanol/Aceton 15 H 7-CH3O 8-CH3CONH 210-211 C Äthylacetat 16 H 6-CH, 7-CH3 219-2200C
Methanol 17 CH3 6-CH3 7-CH3 205-206 C Äthylacetat 18 CH3NHCO H H 214-215 C
Aceton 19 CH3SO2- H H 170-1710C Äthanol 20 p-CH5C6H4SO2- H H 155-157 C Äthylacetat/n-Hexan 21 (CH3)2NCO- H H 252-2530C Äthanol/n-Hexan
Beispiele 22-30
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 wird
das gemäss Beispiel 1, (1), erhaltene 4-Phenoxycarbonyloxymethyl- 1 -phthal- azon mit den folgenden Aminen der allgemeinen Formel (V) umgesetzt, wobei man die folgenden Produkte der allgemeinen Formel (I-b) gemäss der Tabelle II in einer Ausbeute von 80 bis 90% erhält.
EMI6.1
TABELLE II Beispiel R1 R2 Verbindung (I-b) Fp.
Nr (Umkristallisations lösungsmittel) 22 H C2H5 186-1880C Äthanol/Wasser 23 H i-C3H7 203-205 C Äthanol/Wasser 24 H Allyl 186/188 C Äthanol/n-Hexan 25 H C6H5CH2 193-195 C Äthanol/Wasser 26 H cyclohexyl 165-168 C Äthanol/Wasser 27 H ss-picolyl 180-182 C Äthanol/Wasser 28 H -furfuryl 182-1840C Äthanol/Wasser 29 H (CH3)2NCH2CH2 148-150 C Äthylacetat 30 H (C2H5)2NCH2CH2 1 16-1200C Äthyläther
Beispiele 31-50
In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 4, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Phenylchlorformiat, Phenylchlorthioformiat oder Methylchlorthioformiat der allgemeinen Formel (III) umgesetzt.
Nach Isolierung und Reinigung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden diese mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) umgesetzt, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einer Ausbeute von 80 bis 90%
EMI7.1
<tb> gemäss <SEP> der <SEP> Tabelle <SEP> III <SEP> erhält. <SEP> 0
<tb> <SEP> CH2OH <SEP> CH <SEP> oC11-A
<tb> <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> <SEP> + <SEP> A-3-C1 <SEP> ,
<tb> <SEP> N'NR
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> R5 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> (lt) <SEP> (iv)
<tb> <SEP> o <SEP> O
<tb> <SEP> II <SEP> CH,( <SEP> g <SEP> A <SEP> Ii
<tb> <SEP> CH2OC-A <SEP> CH2OCNRia
<tb> <SEP> N1 <SEP> + <SEP> YLNR1R2 <SEP> 1
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> R5 <SEP> 0 <SEP> R50I <SEP> N\fl3
<tb> <SEP> (1v) <SEP> (v) <SEP> (I)
<tb>
TABELLE III Verbindung (I) Fp.
Beispiel R3 R4 R5 X Z R1 R2 (Umkristallisations
Nr. lösungsmittel) 31 H H 7-Cl O C6H5 H H 243-245 C Methanol 32 H H 7-Br O C6H5 H H 255-256 C Methanol 33 C6H5 H 7-CH3O 0 C6H5 H CH3 166-168 C Methanol 34 H 7-CH3O 8-CH3CONH O C6H5 H CH3 210-211 0C Äthylacetat 35 H H 7-CH3O 0 C6H5 CH3 CH3 216-218 C Methanol 36 H H 7-Br s CH3 CH3 CH3 214-215 C
Methanol/Wasser 37 H 6-CH3 7-CH3 0 C6H5 CH3 CH3 195-197 C Äthylacetat/Petroläther 38 H H 7-C1 O C6H5 H Allyl 203-204 C Methanol 39 H H 7-Br O C6H5 H Cyclohexyl 207-2080C
Methanol/Wasser 40 H H 7-Cl O
C6H5 H ss-Picolyl 177-1790C Methanol 41 H H 7-CH5O 0 C6H5 H α-furfuryl 203-2050C Methanol 42 H H 7-Cl s CH3 -(CH2)4- 192-193 C
Methanol/Wasser 43 H 6-CH3 7-CH3 O C6H5 -(CH2)5- 200-202 C Äthylacetat 44 H H 7-Br s C6H5 -(CH2)2-O- 153-155 C -(CH2)2- Methanol/Wasser 45 H H 7-CH5O O C6H5 H iso-C3H7 218-220 C Methanol / Äthylacetat 46 H H 7-CH30 0 C6H5 H C6H5CH2 226-227 C Methanol 47 H H 7-CH3O O C6H5 -(CH2)5- 214-216 C
Methanol/ Äthylacetat 48 H H H O C6H5 -(CH2)5- 155-158 C Äthylacetat/Petroläther 49 H H H O C6H5 -(CH2)2-O- 207-209 C -(CH2)2- Äthanol/Wasser 50 p-CH5C6- H H O C6H5 H H 168-169 C
H4S02 Äthylacetat/n-Hexanon
Beispiel 51
Zu einer gerührten Lösung von 3,4 g 4-Hydroxymethyl-l- -phthalazon und 3,2 g Dimethylanilin in 100 cm3 getrocknetem Toluol gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von 0 bis 5 C eine Lösung von 2,2 g Phosgen in 20 cm3 Toluol.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 0 bis 5 C und 3 Stunden bei etwa 10 C gerührt. Während man die Temperatur der Mischung unter 10 C hält, wird ein Überschüss an Ammoniak eingeleitet. Die Mischung wird bei einer Temperatur unter 10 C gehalten u. sodann bei Zimmertemperatur 3 Stunden stehen gelassen. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen, die Toluolschicht wird abgetrennt und die wässerige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die Toluollösung und die Äthylacetatlösung werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der so erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man 4-Carbamoxymethyl-1-phthalazon, Fp.
230-2320C, erhält.
Beispiel 52
Eine Lösung von 9,2 g 7-Chlor-4-hydroxymethyl-2-methyl -l-phthalazon und 7 g Dimethylanilin in 300 cm3 getrocknetem Toluol wird auf -5 bis 0 C gekühlt. In die Lösung werden unter Rühren bei -5 bis 0 C 5,5 g Phosgen eingeleitet.
Nachdem die Zugabe von Phosgen beendet ist, wird die Mischung 5 Stunden bei 0 bis 5 C gerührt, worauf 5 cm3 30%iges wässeriges Methylamin bei 0 bis 5 C unter Rühren hinzugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt und sodann 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen, und die Toluollösung wird getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 6,5 g 7-Chlor-4-(N-methyl-carbamoxymethyl)-2-methyl- 1 -phthalazon, Fp. 148-1490C, erhält.
Elementaranalyse für C32H12O3N3Cl:
Ber.: C 51,15 H 4,26 N 14,92
Gef.: C 50,89 H 4,35 N 14,79
Beispiele 53 bis 60
In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 51 bis 52 werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II und den Aminen der allgemeinen Formel V in 40- bis 60%iger Ausbeute gemäss Tabelle 4 erhalten.
EMI9.1
EMI9.2
TABELLE IV Beispiel R3 R4 R5 R1 R2 Verbindung I Fp. C Nr. (Umkristallisationslösungsmittel) 53 C6H5 H H H CH3 136-138 Äthanol/n-Hexan 54 CH3 H 7-CH30 H CH3 171-173 Methanol/Äthylacetat 55 H H 7-Br H CH3 209-211 Methanol 56 H H 7-Cl CH3 CH3 208-209 Methanol 57 H H 7-Br H C6H5 236-238 Methanol-Wasser 58 H H 7-CHSO H p-Pyridyl 222-224 Methanol 59 CH3C6H4SO2 H H -(CH2)s- 158-159 Äthanol/n-Hexan 60 H H H H ,8-Pyridyl 194-1960C Aceton
Beispiel 61
Zu einer Lösung von 3 g 4-Hydroxymethyl-2-methyl-1- -phthalazon in 15 cm3 Pyridin gibt man unter Kühlen und Rühren 3,5 g Phenylchlorformiat. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, unter vermindertem Druck eingeengt und sodann mit Wasser verdünnt.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthyläther umkristallisiert, wobei man 4 g 4-Phenoxycarbo- nyloxymethyl-2-methyl-1-phthalazon, Fp. 97-99 C erhält.
Zu einer Lösung der oben beschriebenen 4 g 4-Phenoxy- carbonyloxymethyl-2-methyl-1-phthalazon in 50 cm3 Methanol gibt man unter Rühren 6 g y-Dimethylaminopropylamin.
Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf das Methanol ab destilliert wird. Der Rückstand wird in Äthyläther gelöst, und die Ätherlösung wird nacheinander mit lO%iger NaOH-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird der Äther abdestilliert, und zu dem öligen Rückstand wird 1 g Oxalsäure gegeben, worauf die Mischung aus Äthanol umkristallisiert wird; man erhält so 4-[N-(γ-Dimethylaminopropyl)-carbamoxymethyl]-1- -phthalazon-Oxalat, Fp. 168-169 C.
Elementaranalyse für Ct6H2203N4 (COOH)2:
Ber.: C 52,93 H 5,92 N 13,72
Gef.: C 52,78 H 5,86 N 14,00
Beispiel 62
2 g des in Beispiel 1 (1) beschriebenen 4-Phenoxycarbonyloxymethyl-1-phthalazon werden in 30 cm3 Methanol gelöst.
Zu der Lösung gibt man unter Rühren 4 g N-Methylpiperazin. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf das Methanol ab destilliert wird. Der Rückstand wird auf Methanol umkristallisiert, wobei man 1,8 g 4-[N,N-Äthylen-methylimino-äthylen)-carbamoxyme thyl]-1-phthalazon, Fp. 152-1540C erhält.
Das Produkt hat die folgende Struktur:
EMI9.3
Elementaranalyse für C15Ht803N4:
Ber.: C 59,59 H 6,00 N 18,53
Gef.: C 59,61 H 5,89 N 18,60
Beispiel 63
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 61 wird 4-Hydroxyme thyl-2-methyl-1-phthalazon in 4-Phenoxycarbonyloxymethyl -2-methyl- 1-phthalazon überführt, worauf das 4Phenoxvcar- bonyloxymethyl-2-methyl- 1 -phthalazon mit p- Dimethylamino- äthylamin umgesetzt wird; man erhält so 4-[N-(ss-Dimethyl- aminoäthyl)- carbamoxymethyl]- 2-methyl- 1 -phthalazon- oxalat,
Fp. 193-195 C (umkristallisiert aus Äthanol).
Beispiele 64-74
In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 61 und 62 werden 4Hydroxymethyl- l-phthalazon derivate der allgemeinen
Formel II mit Phenylchlorformiat umgesetzt, wobei man
4-Phenoxycarbonyloxymethyl-1-phthalazonderivate der all gemeinen Formel (IV-a) erhält. Daraufhin werden die Ver bindungen der allgemeinen Formel (IV-a) mit den Aminen der allgemeinen Formel V umgesetzt, wobei man die folgenden Produkte der allgemeinen Formel I in einer allgemeinen Ausbeute von 70 bis 90% gemäss Tabelle V erhält.
EMI10.1
TABELLE V
Beispiel Ausgangsverbindung (II) Produkt
Nr. R3 R4 R5 Amin (IV) (Fp. Umkristallisations lösungsmittel)
64 H H H γ-Dimethylamino-propylamin 150-1520C Äthylacetat
65 H H H γ-Diäthylamino-propylamino 133-135 C Äthylacetat/Petroläther
66 C6H5 H H ss-Dimethylamino-äthylamin 155-157 C Äthylacetat 67 C6H5 H H y-Dimethylamino-propylamin 159-1600C Äthylacetat 68 H H 7-Br ss-Dimethylamino-äthylamin 184-186 C Äthylacetat Beispiel Ausgangsverbindung (II) Produkt Nr. R3 R4 R5 Amin (IV) (Fp.
Umkristallisations lösungsmittel) 69 H H 7-CH30 ss-Dimethylamino-äthylamin 159-1600C Äthylacetat 70 H H 7-CHSO γ-Dimethylamino-propylamin 162-1630C Äthylacetat 71 H 6-CH3 7-CH3 p-Dimethylamino-äthylamin 172-173 C Äthylacetat 72 H H 7-Cl N-Methylpiperazin 171-172 C Äthanol/n-Hexan 73 H H 5-CH3CONH N-Methylpiperazin 243-2450C Äthanol/n-Hexan 74 H 6-CH3 7-CHa N-Methylpiperazin 208-210 C Äthanol/n-Hexan
Beispiel 75 (Biologischer Effekt)
Nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung an ein Kaninchen wird die J. Physiol. 162, 67 (1962), siehe auch O'Brien, J. Clin. Path.
chen-Aggregation nach der Bornschen Methode [(Born, J. Physial. 162, 67 (1962), siehe auch O'Brien, J. Clin. Path.
15, 452 (1962), Lancet, 1,779 (1968)], gemessen.
Ein Kaninchen wird 3 Stunden nach der oralen Verabreichung der Probe mit Adrenalin (1 ug/kg) injiziert. 5 Minuten nach der Injektion werden 4,5 cm3 Blut aus der Karotidartherie (carotid artery) abgenommen und sodann mit 0,5 cm3 einer 3,8%igen Lösung von Natriumcitrat verdünnt. Nach 30 Minuten dauerndem Zentrifugieren des Blutes bei 1000 g werden jeweils 0,9 cm3 aliquote Proben aus der überstehenden Flüssigkeit abgenommen. Zu den aliquoten Teilen werden jeweils 0,1 cm3 von 3 X 10-5-molaren und 10-4-molaren Lösungen von Adenosin-diphosphat hinzugefügt. Die molaren Konzentrationen von ADP in dem Serum betragen somit 3 X 10-6 bzw. 10-5. Die Intensität der Plättchen-Aggregation wird unter Verwendung eines Plättchen-Aggregationsmessers (Modell 169, Evans Elect. Ltd., England) gemessen.
Die Intensitäten der durch ADP induzierten Plättchen-Aggregation wird als Prozent der Vor-Injektionswerte angegeben. Wie aus der Tabelle 6 zu ersehen, zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen niedrigere Werte der durch ADP-induzierten Plättchen-Aggregation, wodurch eine Verstärkung der Koagulierbarkeit und der Thrombogenicität verhindert wird.
TABELLE VI
Verstärkung der Intensität der durch ADP induzierten Plättcnen- Verbindung Aggregation
3 x 10-6 M 10-5 M Salz (Kontrollprobe) 121,8 + 7,8% 115,1 + 4,9% Dibenzylin (Kontrollprobe) 101,7 j 8,7% 106,7 + 7,3% Pyridinolcarbamat (Kontrollprobe) 109,0 # 5,9% 100,8 + 6,5% Aspirin (Kontrollprobe) 106,0 + 3,0% 111,5 # 2,6% 4-(N-Methylcarbamoxymethyl)-l-phthalazon 90,4 # 5,4% 85,7 + 5,2% 4-(N-Äthylcarbamoxymethyl)-1-phthalazon 91,3 # 5,1% 86,0+5,2% 4-(N-Methylcarbamoxy methyl)-2-phenyl-1 -phthalazon 101,1 + 6,7% 96,2 <RTI
ID=11.21> # 4,8% 4-(N-Methylcarbamoxy methyl)-7-methoxy-1- -phthalazon 93,3 + 5,3% 95,4 + 5,5% 4-(N-Methylcarbamoxy methyl)-7-chlor-1 -phthalazon 94,6 # 5,5 % 95,2 + 5,7 % 4-(N,N-Dimethylcarbamoxymethyl)-l-phthalazon 100,2 + 6,3% 98,6 + 6,7% 4-(N,N-Pentamethylen carbamoxymethyl)- 1 -phthalazon 97,0 # 6,8% 96,1 # 5,8% 4-(N-Methylcarbamoxymethyl)-2-(N-methylcarbamoyl)-l-phthalazon 96,2 + 5,6% 93,2 # 6,0% 4-(N-Methylcarbamoxymethyl)-2-methylsulfonyl -l-phthalazon 98,5 + 6,6,1% 96,8 # 5,1%
7-Brom-4-(N-methylcarbamoxymethyl)-l-phthalazon 95,1 + 5,2% 93,9 + 5,8% 4-(N-Methylcarbamoxymethyl)-5-acetylamino- 1 -phthalazon 99,6 + 5,9% 96,2 # 5,6%
The invention relates to a process for the preparation of new 1-phthalazone derivatives, u. between new 4-carbamoxy methyl-I -phthalazone derivatives of the general formula:
EMI1.1
in which R1 is a hydrogen atom or an alkyl group, preferably a C1-C6-alkyl group, in particular a C1-C3-alkyl group;
R2 is a hydrogen atom or a straight or branched chain alkyl group, preferably a C1-C6-alkyl group, an alkenyl group, preferably a C2-C5-alkenyl group, in particular a C2-C4-alkenyl group, an optionally alkyl-substituted aryl group, preferably a phenyl or tolyl group, an aralkyl group, preferably a benzyl or phenethyl group, a dialkylaminoalkyl group, preferably a C1-C5-alkyl group which has a C1- or C2-alkylamino group, a furfuryl group, a pyridylmethyl or pyridyl group;
; R3 is a hydrogen atom or an alkyl group, preferably a C1-C6-alkyl group, in particular a C1-C3-alkyl group, an optionally alkyl-substituted aryl group, preferably a phenyl or tolyl group, a carbamoyl group, an N-alkylcarbamoyl group, preferably an N-alkylcarbamoyl group , which has a C1-C3-alkyl group, an N, N-dialkylcarbamoyl group, preferably an N, N-dialkylcarbamoyl group, which has C1-C, -alkyl groups, an alkylsulfonyl group, preferably an alkylsulfonyl group, the C1-C5-alkyl groups, in particular C1 -C4 -alkyl groups, or an optionally alkyl-substituted arylsulfonyl group, preferably an arylsulfonyl group which has a phenyl or tolyl group;
; R4 is a hydrogen atom or a halogen atom, such as, for example, a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom, preferably a chlorine or bromine atom or an alkyl group, preferably a C1-C6-alkyl group, in particular a Cl-C3-alkyl group, or an alkoxy group, preferably a C1-C4 alkoxy group, R5 denotes a hydrogen atom or a halogen atom, such as, for example, a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom, preferably a chlorine.
or bromine atom, or an alkyl group, preferably a C1-C6-alkyl group, in particular a C1-C3-alkyl group, an alkoxy group, preferably a C1-C4-alkoxy group, an amino group, an acylamino group, preferably an acylamino group, which is a C1-C3- Has acyl group, an alkoxycarbonyl group, preferably an alkoxycarbonyl group having a C1-C3-alkoxy group, or a carbamoyl group; or R1 and R2 can together form a divalent alkylene group which can be interrupted by a heteroatom, preferably an oxygen or nitrogen atom, and where R4 and R5 are in any of the positions C-5, C-6, C-7 or C-8 can.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the general formula (in):
EMI1.2
in which R3, R4 and R5 have the above meaning, with a compound of the general formula (III):
EMI1.3
in which A stands for a chlorine atom or a lower alkoxy group, an optionally substituted aryloxy group, a lower alkylthio group or an optionally substituted arylthio group, and then the intermediate product formed of the general formula:
EMI1.4
in which R3, R4, R5 and A have the above meaning, with ammonia or an amine of the general formula:
: NHR1R2, in which R1 and R2 have the above meaning, is reacted and then, if appropriate, the compound thus obtained is converted into an acid addition salt.
The compounds which can be prepared according to the invention are new, and in experiments in which etherosclerosis was induced by feeding cholesterol, they have a pronounced effect on preventing etherosclerosis by preventing the cholesterol from being deposited on the walls of the arteries. They also inhibit the increase in coagulability and thrombogenicity induced by relapse treatment of animals with cholesterol or adrenaline, i.e. that they shorten the clotting times of blood as well as the rise around. prevent the platelet aggregation induced by adenosine diphosphate in animals. The compounds obtainable by the process according to the invention are suitable for the treatment of etherosclerotic and thrombotic diseases.
The starting material for the preparation of the compounds of general formula II obtainable according to the invention can be prepared either by known processes or by the methods described below.
(1) 4-Hydroxymethyl-1 -phthalazone can be prepared from 2-carboxyacetophenone using the reaction sequence described below. This method is in Ber. 40, 72 (1907) and in Annual Report of Department of Pharmacy, Kanazawa University, Vol. 12, 1-6 (1961).
EMI2.1
(2) The method (1) described above cannot be used for substituted phthalazone derivatives since the starting materials are generally inaccessible. It has now been found that a compound of the general formula
EMI2.2
in which R3, R4 and R5 have the same meaning as in the general formula (I) and Y 'represents an alkoxy group or a halogen atom, can be reduced smoothly with sodium borohydride to the compound of the general formula II.
The compounds of general formula VI can be prepared according to known methods, e.g. after that in J. of Am. Chem.
Soc., 68, 1316 (1946).
(3) It has also been found that the compound of the general formula II can be prepared by adding a compound of the general formula
EMI2.3
in which R4 and R5 have the same meaning as in formula I, is reacted with hydrazine derivatives of the general formula (VIII). The compounds of the general formula (VII) can either by a method similar to that in Ber. 40, 72 (1907) is analogous to the process described, or can be prepared according to the following reaction scheme.
EMI3.1
The conversion of the compound of the general formula (VII) into the compound of the general formula (II) can take place according to the following scheme:
EMI3.2
This process is particularly suitable for the preparation of phthalazone compounds which are substituted in the N-2 position of the phthalazone nucleus.
Compounds of the general formula II are, for example, 4-hydroxymethyl-1-phthalazone, 4-hydroxymethyl-2-methyl-1-phthalazone, 2-ethyl-4-hydroxymethyl-1 -phthalazone, 4-hydroxymethyl-2-phenyl-1 -phthalazone , 4-hydroxymethyl -2-tolyl-1-phthalazon, 2-carbamoyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon, 4-hydroxymethyl-2- (N-methyl-carbamoyl) -1 -phthalazon, 2- (N, N- Dimethyl-carbamoyl) -3-hydroxymethyl-1-phthalazone, 4-hydroxymethyl-2-methylsulfonyl-1 -phthalazone, 2-benzenesulfonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone and 4-hydroxymethyl-2- (p-toluenesulfonyl) - 1 -phthalazon. Furthermore, 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives which have one or two substituents such as a chlorine atom, a bromine atom, an alkyl, alkoxy, amino, acetylamino,
Alkoxycarbonyl and carbamoyl group in one of the C-5, C-6. C-7 and C-8 positions in the phthalazone nucleus can also be used. For example, 7-chloro-4-hydroxymethyl-1-phthalazone, 7-bromo-4-hydroxymethyl-1-phthalazone, 4-hydroxymethyl-7-methoxy-2-methyl-1-phthalazone, 4-hydroxymethyl-7-methoxy -2-phenyl-1-phthalazone, 5-acetylamino-4-hydroxymethyl-1-phthalazone, 8-acetylamino-4-hydroxymethyl-7-methoxy-1-phthalazone, 7-ethoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1 -phthalazone , 8-amino-7-chloro-4-hydroxy methyl-l -phthalazon,
6,7-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon, 4-hydroxymethyl-2,6,7-trimethyl-1 -phthalazon, 7-chloro -4-hydroxymethyl-2- (N-methylcarbamoyl) -l- phthalazone, 2-benzenesulfonyl-4-hydroxymethyl-7-methoxy-1-phthalazone and 7-bromo-4-hydroxymethyl-2- (p-toluenesulfonyl) -1-phthalazone can be mentioned.
The process according to the invention takes place via the intermediate of the general formula (IV) according to the reaction scheme below.
EMI4.1
The intermediate of the general formula (IV) can, if necessary, be isolated and purified. If A in the general formula (IV) represents a chlorine atom, it is preferred to carry out the process without isolating and purifying the compound of the general formula (IV), since the compounds of the general formula (IV) are labile and difficult to clean. If, on the other hand, A in the general formula (IV) does not represent a chlorine atom, the compounds of the general formula (IV) are stable and easy to purify, so that it is preferred to isolate and purify the compounds of the general formula (IV) .
In this case the process is carried out in two separate stages, i.e. the reaction of the compound of the general formula (II) with a compound of the general formula (III), and the reaction of the compound of the general formula (IV) with an amine of the general formula (V).
In the process according to the invention, the compound of the general formula (II), which is dissolved or suspended in an inert diluent or solvent, is added with an equimolar amount or an excess, in particular an excess of 1.0 to 3 moles, of a compound of the general formula ( III) reacted in the absence or presence of a dehydrochlorinating agent. Examples of the solvents or diluents are benzene, toluene, xylene, ethyl ether, dioxane, chloroform, ethylene dichloride and pyridine or mixtures thereof. A tertiary amine, such as dimethylaniline, diethylaniline, triethylamine, N-alkylpiperidine and pyridine, is preferably added as a dehydrochlorinating agent or catalyst to the solution or suspension.
The reaction in this stage is preferably carried out at a temperature between -10 and 50 "C and is complete after 1 to 25 hours. As a compound of the general formula (III), phosgene or an alkyl chloroformate such as methyl chloroformate and ethyl chloroformate, an aryl chloroformate such as Phenyl chloroformate, an alkyl chlorothioformate such as methyl chlorothioformate and ethyl chlorothioformate, or an aryl chlorothioformate such as phenyl chlorothioformate can be used Among the aryl groups of the aryl chloroformate, the phenyl group is preferred for reasons of economy and availability.
Instead of the phenyl group, it is also possible to use a substituted phenyl group, for example the p-chlorophenyl, p-bromophenyl and p-nitrophenyl groups and the and 3-naphthyl groups.
The second stage of the inventive method d.i.
the reaction of the compound of general formula (IV) with the amine of general formula (V) is carried out at a temperature between 0 "and 100" C. and is complete after several hours. Ammonia or the amine of the general formula (V) can be used in excess; in general, an amount of from 1 to 10 moles of amine per mole of the compound of general formula (IV) is satisfactory. Amines of the general formula (V) are, for example, primary amines such as e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, amyl, allyl, cyclohexyl, benzyl, p-dimethylaminoethyl, γ-diethylaminopropyl, picolyl and furfurylamine and secondary amines such as e.g. Dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperazine and morpholine.
Aromatic primary and secondary amines such as aniline, toluidine and 3-aminopyridine can also be used.
If A in the general formula (IV) stands for a chlorine atom, the second reaction stage can be carried out with the amine of the general formula (V) in the same solvent system as the first stage. As can be seen from the above reaction scheme, two moles of hydrochloric acid are formed in the course of the entire process, so it is necessary to use at least two moles of the tertiary amine as the dehydrochlorinating agent. In the implementation with the amine of the general formula (V), the tertiary amine can be replaced by the amine reagent.
If, on the other hand, A in the general formula (IV) does not represent a chlorine atom, the second reaction stage of the compound of the general formula (IV) with the amine of the general formula (V) can be carried out in the absence or presence of a solvent. Methanol, ethanol or propanol are preferred as solvents. In this case, the presence of the dehydrochlorinating agent is not required.
The product can be separated and purified using conventional methods.
Example I (1) Preparation of 4-phenoxycarbonyloxymethyl-1-phthalazon.
6 g of phenyl chloroformate are added to a solution of 5 g of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone in 25 cm3 of pyridine with cooling and stirring. The reaction mixture is left to stand at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and then washed with water. The precipitate obtained is filtered off and recrystallized from ether, 6 g of 4-phenoxycarbonyloxymethyl-1-phthalazone, melting point 113-114 ° C., being obtained.
(2) Manufacture of carbamate.
2 g of ammonia are passed at room temperature into a solution of 6 g of the 4-phen oxycarbonyloxymethyl-1 -phthalazone described above in 100 cm3 of methanol.
The solution is left to stand overnight and the methanol is then distilled off. The residue obtained in this way is recrystallized from methanol, giving 3.1 g of 4-carbamoxymethyl-1-phthalazone, melting point 230-1320C.
Elemental analysis for CloHaO3N3:
Calc .: C 54.79 H 4.14 N 19.17
Found: C 55.03 H 4.20 N 19.30
Example 2
2 g of 4-phenoxycarbonyloxymethyl-7-methoxy-2-methyl-1-phthalazone are added to a stirred solution of methylamine in methanol, which had been prepared from 4 cm3 of 30% strength aqueous monomethylamine and 50 cm3 of methanol, which was prepared in a similar manner as prepared in Example 1 (1). The reaction mixture is left to stand overnight and the methanol is then distilled off. The residue is taken up in chloroform and the chloroform extract is washed successively with 5% NaOH solution and water.
The chloroform is distilled off and the residue thus obtained is recrystallized from methanol-ethyl acetate, 0.7 g of 4- (N-methyl-carbamoxy-methyl) -7-methoxy-2-methyl-1-phthalazone, melting point 171-173 "C, receive.
Elemental analysis for C1H35O4N3:
Calc .: C 59.76 H 5.79 N 16.08
Found: C 59.65 H 5.47 N 15.82
Example 3
4 g of 4-methylthiocarbonyloxymethyl-1-phthalazone, which had been prepared from 4-hydroxymethyl-1-phthalazone and methylchlorothiolformate in a manner similar to that in Example 1 (1), are dissolved in 20 cm 3 of methanol. 1 g of dimethylamine is added to the solution with stirring. The reaction mixture is left to stand for 3 hours at room temperature and then dried under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether, 0.6 g of 4- (N, N-dimethyl-carbamoxymethyl) -l -phthalazon, melting point 174-1760C, being obtained.
Elemental analysis for C12H13O3N3:
Calcd .: C 58.29 H 5.30 N 17.00
Found: C 58.21 H 5.36 N 17.22
Examples 4-21
In a similar manner to Example 1, (1), the following 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives of the general formula (II) are converted into 4-phenoxycarbonyloxymethyl-1-phthalazone derivatives of the general formula (IV-a) by reaction with phenyl chloroformate. The 4-phenoxycarbonyloxymethyl-1 -phthalazone derivatives of the general formula (IV-a) are then reacted with methylamine in a manner similar to that in Example 2, the products of the general formula (Ia) being reacted in a yield of 80 to 90% according to the Table I receives.
EMI5.1
TABLE I Example R3 R4 R5 Compound (I) Mp.
No. (recrystallization solvent)
4 H H H 230-2323 C
Methanol
5 CH3 H H 115-1160C ethyl acetate / petroleum ether
6 C6H5 H H 136-138 C ethanol / n-hexane
7 H H 7-CH3O 219-220 C
Methanol
8 H H 7-C1 230-232 C
Methanol
9 CH3 H 7-Br 181-1830C ethyl acetate / petroleum ether 10 CH3 H 7-CH3O 171-1730C
Methanol / ethyl acetate 11 H H 7-C2H5OCO 230-232 C
Methanol 12 H H 7-H2NCO 248-250 C
Methanol 13 H G 5-CH3CONH 215-217 C
Acetone 14 H 7-C1 8-NH2 228-2300C
Methanol / acetone 15 H 7-CH3O 8-CH3CONH 210-211 C Ethyl acetate 16 H 6-CH, 7-CH3 219-2200C
Methanol 17 CH3 6-CH3 7-CH3 205-206 C Ethyl acetate 18 CH3NHCO H H 214-215 C
Acetone 19 CH3SO2- H H 170-1710C ethanol 20 p-CH5C6H4SO2- H H 155-157 C ethyl acetate / n-hexane 21 (CH3) 2NCO- H H 252-2530C ethanol / n-hexane
Examples 22-30
In a manner similar to Example 2 is used
the 4-phenoxycarbonyloxymethyl-1-phthalazone obtained according to Example 1, (1), reacted with the following amines of the general formula (V), the following products of the general formula (Ib) according to Table II in a yield of 80 to 90% received.
EMI6.1
TABLE II Example R1 R2 Compound (I-b) Mp.
Nr (recrystallization solvent) 22 H C2H5 186-1880C ethanol / water 23 H i-C3H7 203-205 C ethanol / water 24 H allyl 186/188 C ethanol / n-hexane 25 H C6H5CH2 193-195 C ethanol / water 26 H cyclohexyl 165-168 C ethanol / water 27 H ss-picolyl 180-182 C ethanol / water 28 H -furfuryl 182-1840C ethanol / water 29 H (CH3) 2NCH2CH2 148-150 C ethyl acetate 30 H (C2H5) 2NCH2CH2 1 16- 1200C ethyl ether
Examples 31-50
In a manner similar to that in Examples 1 to 4, the compounds of the general formula (II) are reacted with phenyl chloroformate, phenylchlorothioformate or methylchlorothioformate of the general formula (III).
After isolation and purification of the intermediate compounds of the general formula (IV), these are reacted with the amines of the general formula (V), the compounds of the general formula (I) being obtained in a yield of 80 to 90%
EMI7.1
<tb> according to <SEP> of the <SEP> table <SEP> III <SEP> receives. <SEP> 0
<tb> <SEP> CH2OH <SEP> CH <SEP> oC11-A
<tb> <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> <SEP> + <SEP> A-3-C1 <SEP>,
<tb> <SEP> N'NR
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> R5 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> (lt) <SEP> (iv)
<tb> <SEP> o <SEP> O
<tb> <SEP> II <SEP> CH, (<SEP> g <SEP> A <SEP> Ii
<tb> <SEP> CH2OC-A <SEP> CH2OCNRia
<tb> <SEP> N1 <SEP> + <SEP> YLNR1R2 <SEP> 1
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> R5 <SEP> 0 <SEP> R50I <SEP> N \ fl3
<tb> <SEP> (1v) <SEP> (v) <SEP> (I)
<tb>
TABLE III Compound (I) m.p.
Example R3 R4 R5 X Z R1 R2 (recrystallization
No. solvent) 31 HH 7-Cl O C6H5 HH 243-245 C methanol 32 HH 7-Br O C6H5 HH 255-256 C methanol 33 C6H5 H 7-CH3O 0 C6H5 H CH3 166-168 C methanol 34 H 7-CH3O 8-CH3CONH O C6H5 H CH3 210-211 0C Ethyl acetate 35 HH 7-CH3O 0 C6H5 CH3 CH3 216-218 C Methanol 36 HH 7-Br s CH3 CH3 CH3 214-215 C
Methanol / water 37 H 6-CH3 7-CH3 0 C6H5 CH3 CH3 195-197 C Ethyl acetate / petroleum ether 38 H H 7-C1 O C6H5 H allyl 203-204 C methanol 39 H H 7-Br O C6H5 H cyclohexyl 207-2080C
Methanol / water 40 H H 7-Cl O
C6H5 H ss-picolyl 177-1790C methanol 41 H H 7 -CH5O 0 C6H5 Hα -furfuryl 203-2050C methanol 42 H H 7-Cl s CH3 - (CH2) 4- 192-193 C
Methanol / water 43 H 6-CH3 7-CH3 O C6H5 - (CH2) 5- 200-202 C Ethyl acetate 44 HH 7-Br s C6H5 - (CH2) 2-O- 153-155 C - (CH2) 2- methanol / Water 45 HH 7-CH5O O C6H5 H iso-C3H7 218-220 C methanol / Ethyl acetate 46 HH 7-CH30 0 C6H5 H C6H5CH2 226-227 C methanol 47 HH 7-CH3O O C6H5 - (CH2) 5- 214-216 C.
Methanol / Ethyl acetate 48 HHHO C6H5 - (CH2) 5- 155-158 C Ethyl acetate / petroleum ether 49 HHHO C6H5 - (CH2) 2-O- 207-209 C - (CH2) 2- ethanol / water 50 p-CH5C6- HHO C6H5 HH 168-169 C
H4S02 ethyl acetate / n-hexanone
Example 51
A solution of 2.2 g of phosgene in 20 cm3 is added dropwise at a temperature of 0 to 5 ° C. to a stirred solution of 3.4 g of 4-hydroxymethyl-1-phthalazone and 3.2 g of dimethylaniline in 100 cm3 of dried toluene Toluene.
After the addition is complete, the reaction mixture is stirred at 0 to 5 ° C. for 3 hours and at about 10 ° C. for 3 hours. While the temperature of the mixture is kept below 10 C, an excess of ammonia is passed in. The mixture is kept at a temperature below 10 C u. then left to stand at room temperature for 3 hours. The mixture is washed with water, the toluene layer is separated off and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The toluene solution and the ethyl acetate solution are combined, dried and distilled under reduced pressure. The residue obtained in this way is recrystallized from methanol, 4-carbamoxymethyl-1-phthalazone, mp.
230-2320C.
Example 52
A solution of 9.2 g of 7-chloro-4-hydroxymethyl-2-methyl-1-phthalazone and 7 g of dimethylaniline in 300 cm3 of dried toluene is cooled to -5 to 0.degree. 5.5 g of phosgene are passed into the solution at -5 to 0 C with stirring.
After the addition of phosgene has ended, the mixture is stirred for 5 hours at 0 to 5 ° C., whereupon 5 cm3 of 30% aqueous methylamine are added at 0 to 5 ° C. with stirring. The reaction mixture is stirred for 1 hour and then left to stand at room temperature for 3 hours. The mixture is washed with water, and the toluene solution is dried and distilled off. The residue is recrystallized from ethyl acetate, giving 6.5 g of 7-chloro-4- (N-methyl-carbamoxymethyl) -2-methyl-1-phthalazone, melting point 148-1490C.
Elemental analysis for C32H12O3N3Cl:
Calc .: C 51.15 H 4.26 N 14.92
Found: C 50.89 H 4.35 N 14.79
Examples 53 to 60
In a manner similar to that in Examples 51 to 52, the compounds of the general formula I are obtained from the starting compounds of the general formula II and the amines of the general formula V in 40 to 60% yield according to Table 4.
EMI9.1
EMI9.2
TABLE IV Example R3 R4 R5 R1 R2 Compound I Mp. C No. (Recrystallization Solvent) 53 C6H5 HHH CH3 136-138 Ethanol / n-Hexane 54 CH3 H 7-CH30 H CH3 171-173 Methanol / Ethyl Acetate 55 HH 7-Br H CH3 209-211 methanol 56 HH 7-Cl CH3 CH3 208-209 methanol 57 HH 7-Br H C6H5 236-238 methanol-water 58 HH 7-CHSO H p-pyridyl 222-224 methanol 59 CH3C6H4SO2 HH - (CH2) s - 158-159 ethanol / n-hexane 60 HHHH, 8-pyridyl 194-1960C acetone
Example 61
3.5 g of phenyl chloroformate are added to a solution of 3 g of 4-hydroxymethyl-2-methyl-1-phthalazone in 15 cm 3 of pyridine with cooling and stirring. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 3 hours, concentrated under reduced pressure and then diluted with water.
The precipitate obtained is filtered off and recrystallized from ethyl ether, 4 g of 4-phenoxycarbonyloxymethyl-2-methyl-1-phthalazone, melting point 97-99 ° C., being obtained.
6 g of γ-dimethylaminopropylamine are added to a solution of the above-described 4 g of 4-phenoxycarbonyloxymethyl-2-methyl-1-phthalazone in 50 cm3 of methanol.
The reaction mixture is stirred for 5 hours at room temperature, after which the methanol is distilled off. The residue is dissolved in ethyl ether and the ether solution is washed successively with 10% NaOH solution and water. After drying, the ether is distilled off and 1 g of oxalic acid is added to the oily residue, whereupon the mixture is recrystallized from ethanol; 4- [N - (γ-dimethylaminopropyl) carbamoxymethyl] -1- phthalazone oxalate, m.p. 168-169 C.
Elemental analysis for Ct6H2203N4 (COOH) 2:
Calc .: C 52.93 H 5.92 N 13.72
Found: C 52.78 H 5.86 N 14.00
Example 62
2 g of the 4-phenoxycarbonyloxymethyl-1-phthalazone described in Example 1 (1) are dissolved in 30 cm 3 of methanol.
4 g of N-methylpiperazine are added to the solution with stirring. The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature, after which the methanol is distilled off. The residue is recrystallized from methanol, 1.8 g of 4- [N, N-ethylene-methylimino-ethylene) carbamoxymethyl] -1-phthalazone, melting point 152-1540C.
The product has the following structure:
EMI9.3
Elemental analysis for C15Ht803N4:
Calc .: C 59.59 H 6.00 N 18.53
Found: C 59.61 H 5.89 N 18.60
Example 63
In a manner similar to that in Example 61, 4-Hydroxymethyl-2-methyl-1-phthalazone is converted into 4-phenoxycarbonyloxymethyl -2-methyl-1-phthalazone, whereupon the 4-phenoxycarbonyloxymethyl-2-methyl-1 -phthalazone with Dimethylaminoethylamine is reacted; 4- [N- (ss-dimethylaminoethyl) carbamoxymethyl] -2-methyl-1-phthalazone oxalate is obtained,
Mp. 193-195 ° C. (recrystallized from ethanol).
Examples 64-74
In a manner similar to that in Examples 61 and 62, 4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivatives of the general
Formula II reacted with phenyl chloroformate, where one
4-Phenoxycarbonyloxymethyl-1-phthalazone derivatives of the general formula (IV-a) is obtained. The compounds of the general formula (IV-a) are then reacted with the amines of the general formula V, the following products of the general formula I being obtained according to Table V in a general yield of 70 to 90%.
EMI10.1
TABLE V
Example starting compound (II) product
No. R3 R4 R5 amine (IV) (melting point recrystallization solvent)
64 H H H? -Dimethylaminopropylamine 150-1520C ethyl acetate
65 H H H γ-diethylamino-propylamino 133-135 C ethyl acetate / petroleum ether
66 C6H5 HH ß-dimethylamino-ethylamine 155-157 C ethyl acetate 67 C6H5 HH γ-dimethylamino-propylamine 159-1600C ethyl acetate 68 HH 7-Br ß-dimethylamino-ethylamine 184-186 C ethyl acetate Example starting compound (II) product no. R3 R4 R5 amine (IV) (m.p.
Recrystallization solvent) 69 HH 7-CH30 ss-dimethylamino-ethylamine 159-1600C ethyl acetate 70 HH 7-CHSO γ-dimethylamino-propylamine 162-1630C ethyl acetate 71 H 6-CH3 7-CH3 p-dimethylamino-ethylamine 172-173 C ethyl acetate 72 HH 7-Cl N-methylpiperazine 171-172 C ethanol / n-hexane 73 HH 5-CH3CONH N-methylpiperazine 243-2450C ethanol / n-hexane 74 H 6-CH3 7-CHa N-methylpiperazine 208-210 C ethanol / n-hexane
Example 75 (biological effect)
After oral administration of 10 mg / kg of the compound prepared according to the invention to a rabbit, J. Physiol. 162, 67 (1962), see also O'Brien, J. Clin. Path.
Chen aggregation according to the Born method [(Born, J. Physial. 162, 67 (1962), see also O'Brien, J. Clin. Path.
15, 452 (1962), Lancet, 1,779 (1968)].
A rabbit is injected with adrenaline (1 µg / kg) 3 hours after the oral administration of the sample. 5 minutes after the injection, 4.5 cm3 of blood are drawn from the carotid artery and then diluted with 0.5 cm3 of a 3.8% solution of sodium citrate. After centrifuging the blood at 1000 g for 30 minutes, 0.9 cm3 aliquot samples are taken from the supernatant fluid. 0.1 cm3 of 3 X 10-5 molar and 10-4 molar solutions of adenosine diphosphate are added to the aliquots. The molar concentrations of ADP in the serum are thus 3 X 10-6 and 10-5, respectively. The intensity of platelet aggregation is measured using a platelet aggregation meter (Model 169, Evans Elect. Ltd., England).
The intensities of the ADP-induced platelet aggregation is reported as a percentage of the pre-injection values. As can be seen from Table 6, the compounds prepared according to the invention show lower values of the ADP-induced platelet aggregation, which prevents an increase in coagulability and thrombogenicity.
TABLE VI
Enhancement of the intensity of ADP-induced platelet compound aggregation
3 x 10-6 M 10-5 M salt (control sample) 121.8 + 7.8% 115.1 + 4.9% dibenzyline (control sample) 101.7 y 8.7% 106.7 + 7.3% Pyridinol carbamate (control sample) 109.0 # 5.9% 100.8 + 6.5% Aspirin (control sample) 106.0 + 3.0% 111.5 # 2.6% 4- (N-methylcarbamoxymethyl) -l- phthalazone 90.4 # 5.4% 85.7 + 5.2% 4- (N-ethylcarbamoxymethyl) -1-phthalazone 91.3 # 5.1% 86.0 + 5.2% 4- (N-methylcarbamoxy methyl) -2-phenyl-1 -phthalazone 101.1 + 6.7% 96.2 <RTI
ID = 11.21> # 4.8% 4- (N-methylcarbamoxy methyl) -7-methoxy-1- -phthalazon 93.3 + 5.3% 95.4 + 5.5% 4- (N-methylcarbamoxy methyl) -7-chloro-1 -phthalazone 94.6 # 5.5% 95.2 + 5.7% 4- (N, N-dimethylcarbamoxymethyl) -l-phthalazone 100.2 + 6.3% 98.6 + 6 , 7% 4- (N, N-pentamethylene carbamoxymethyl) -1 -phthalazone 97.0 # 6.8% 96.1 # 5.8% 4- (N-methylcarbamoxymethyl) -2- (N-methylcarbamoyl) -l -phthalazon 96.2 + 5.6% 93.2 # 6.0% 4- (N-methylcarbamoxymethyl) -2-methylsulfonyl -l-phthalazon 98.5 + 6.6.1% 96.8 # 5.1 %
7-Bromo-4- (N-methylcarbamoxymethyl) -l-phthalazone 95.1 + 5.2% 93.9 + 5.8% 4- (N-methylcarbamoxymethyl) -5-acetylamino-1 -phthalazone 99.6 + 5.9% 96.2 # 5.6%