Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridincarbonsäureester der Formel I
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worin R1 l-Cycloalkenyl ist, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ist, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder Cycloalkyl ist, A eine direkte Bindung oder Methylen ist oder -A-O- für -CO-CH2-O- steht, und Py Pyridyl ist, und ihrer Salze.
Niedere Reste sind insbesondere solche mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen.
l-Cycloalkenylreste R1 können unsubstituiert oder in zweiter Linie ein oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 4-8, vor allem 5-7 Ringgliedern, wie gegebenenfalls einoder mehrfach substituierte l-Cyclobutenyl- oder l-Cyclooctenylreste und insbesondere l-Cyclopentenyl-, l-Cyclohexenyl- oder 1 Cycloheptenylreste. Als Substituenten kommen in Betracht Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Oxa-, Thia- oder Aza-Niederalkylenamino, Hydroxy, Oxo, Niederalkenyloxy und insbesondere Niederalkyl und Niederalkoxy.
Niederalkylamino ist z.B. solches, worin Niederalkyl die unten angegebenen Bedeutungen hat, wie Äthylamino, n-Propylamino und besonders Methylamino.
Diniederalkylamino ist z.B. solches, worin Niederalkyl die unten angegebenen Bedeutungen hat, wie Diäthylamino, Di-npropylamino, Methyläthylamino und besonders Dimethylamino.
Niederalkylenamino, Oxaniederalkylenamino, Thianideralkylenamino und Azaniederalkylenamino haben insbesondere mindestens 2 Kettenatome, vorzugsweise 4 oder 5 Kettenatome in das N-Atom substituierenden Rest.
Niederalkylenamino ist z.B. solches, worin der Niederalkylenteil verzweigt oder vor allem geradkettig ist, wie Hexylen- 1,5, Hexylen-2,5, Hexylen-l ,6, Heptylen-1,6 und insbesondere Butylen-1,4 und Pentylen-1,5. Oxaniederalkylenamino ist z.B. solches, worin Oxaniederalkylen verzweigt oder vor allem geradkettig ist, wie 3-Oxa-hexylen-1,6 und insbesondere 3-Oxa-pentylen-1,5.
Thianiederalkylenamino ist z.B. solches, worin Thianiederalkylen verzweigt oder geradkettig ist, wie 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-l,5 und insbesondere 3-Thia-pentylen-1,5.
Azaniederalkylenamino ist z.B. solches, worin Azaniederalkylen verzweigt oder geradkettig ist, wie 3-Aza-hexylen-1,6 und insbesondere 3-Aza-pentylen- 1,5, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-
1,5, z.B. 3-Methyl-3-aza-pentylen-l ,5 und 3-Hydroxyniederalkyl 3-aza-pentylen- 1,5, z.B. 3-(2-Hydroxy-äthyl)-3-aza-pentylen-1,5.
Niederalkenyloxy ist z.B. Allyloxy und Methallyloxy. Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.
Niederalkoxy ist beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und Amyloxy. Halogen ist z.B. Fluor, Brom und vor allem Chlor.
Cycloalkyl ist z.B. verzweigtes, das heisst alkylsubstituiertes, und insbesondere unverzweigtes Cycloalkyl, wie solches mit 3-8, insbesondere 3-6 Ring-C-Atomen, wie Cycloheptyl, Cyclooctyl und insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Pyridyl ist 2-, 4- und insbesondere 3-Pyridyl.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So sind sie antiinflammatorisch wirksam, wie sich im Kaolin-Pfotenödemtest an der Ratte bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 200 mg/kg zeigen lässt, sowie antinociceptiv wirksam, wie sich im Phenyl-p-Benzochinon-Writhing-Test an der Maus bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 200 mg/kg zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher insbesondere als Antiphlogistika sowie als nicht-narkotische, periphere Analgetika verwendet werden.
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin R2, A und Py obige Bedeutungen haben, R1 unsubstituiertes l-Cycloalkenyl ist und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist.
Insbesonders geeignet sind Verbindungen der Formel I, worin R1 unsubstituiertes l-Cycloalkenyl ist, R2 und Pv obige Bedeutungen haben, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und A Methylen ist oder -A-O- für -CO-CH2-O- steht.
Von diesen letztgenannten Verbindungen der Formel I sind besonders solche hervorzuheben, worin R1 unsubstituiertes 1 Cycloalkenyl ist, R2 und Py obige Bedeutungen haben, R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und A Methylen ist.
In den genannten Verbindungsbereichen ist R2 bevorzugt Wasserstoff und R1 bevorzugt l-Cyclohexenyl oder 1 .Cyclohepte- nyl und R3 bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
Besonders zu nennen sind 2-[4(Cyclohexen-l -yl)-phenyl]-l -n- propyl-picolinat, 2-[s(Cyclohexen-l-yl)-phenyl]-l-n-propyl- isonicotinat, 2-[s(Cyclohexen-l-yl)-phenyl]-l-äthyl-nicotinat, 2-Oxo-3-[4(Cyclohexen- 1-yl).phenyl]- l-n-butyl-nicotinat, 2-Oxo 34(Cyclohexen-l-yi)-phenyl]- l-n-butyl-picolinat, l-[4(Cyclo- hexen- l-yl)-phenyl]- 1 -äthyl-nicotinat, 2-[4-(Cyclohepten-l-yl)- phenyl]- l-n-propyl-nicotinat, 2-[3-(Methoxy-4cyclohexen- l-yl)- phenyl]-l-n-propyl-nicotinat und ganz besonders 2-[4(Cyclo- hexen-l-yl)-phenyl-l-n-propyl-nicotinat,
das im Kaolin-Pfoten ödemtest an der Ratte bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg eine gute antiinflammatorische Wirkung zeigt und im Phenyl-p-Benzochinon-Writhing-Test an der Maus bei oraler Gabe von 30 bis 100 mg/kg eine gute antinociceptive Wirkung zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls reaktionsfähig funktionell abgewandelten Alkohol der Formel Tl
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worin Rí, R2, R3 und A- obige Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der Formel III HO-CO-Py (III) oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat dieser Säure umsetzt, worin Py obige Bedeutung hat.
In einem reaktionsfähig funktionell abgewandelten Alkohol der Formel II ist die funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe z.B. eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe. Eine reak tionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist z.B. eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder eine Xanthogenylgruppe, ferner auch eine Acyloxygruppe, insbesondere eine Niederalkanoyloxygruppe, z.B. die Acetoxygruppe.
Ein reaktionsfähiges Säurederivat einer Carbonsäure der Formel III ist vor allem ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid, oder ein Anhydrid, wie ein Anhydrid mit einem weiteren Mol Säure oder auch ein gemischtes Anhydrid, das heisst ein Anhydrid mit einem Mol einer anderen Carbonsäure, z.B. einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder auch ein Ester, wie ein Niederalkylester oder insbesondere ein Phenylester.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen. Freie Carbonsäuren werden vorteilhaft durch Umsetzen mit dem Alkohol verestert, in geeigneter Weise in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die Umsetzung kann aber auch so erfolgen, dass man die Säure oder ein Salz der Säure, z.B. ein Alkalimetallsalz, wie Natriumsalz, mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol, wie einem der oben genannten, z.B. mit einem Halogenid, wie Chlorid oder Jodid, umsetzt, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen, wie den unten genannten. Säureanhydride oder Säurehalogenide können z.B. mit dem Alkohol umsetzt werden, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, wie Aminen, z.B. tertiären Aminen, z.B.
Triäthylamin oder Pyridin.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man in erhaltenen Verbindungen, worin R3 Wasserstoff bedeutet, einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R3 einführen. Beispielsweise kann man eine solche erhaltene Verbindung in das entsprechende Metallsalz überführen, z.B.
durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfahigen Ester eines entsprechenden Alkohols R30H umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol; Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicycl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphtalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asym -metrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z.B. Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf
Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z.B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen in die Diaste -reomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.
Erhaltene Racemate lassen sich ferner durch Umsetzen mit einer mit dem Racemat Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freige setzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfon säure oder Chinasäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen hohen Reaktionsgemisches, oder in Form eines Salzes einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1:
Zu 9,4 g Nicotinsäure in 100 ml absolutem Aceton gibt man 11,4 g Triäthylamin und dann 12 g rohes 2-Oxo-3-[4-(cyclohexen l-yl)-phenyl]-n-butyljodid und lässt bei etwa 20O 15 Stunden unter Wasserausschluss stehen. Dann verteilt man zwischen 3-mal 200 ml Chloroform und 200 mol Wasser. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, dann mit 0.01 N Salzsäure bei 0 und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum bei etwa 20 zur Trockne eingedampft.
Chromatographie des Eindampfruckstan- des an 500 g Silicagel mit Äther als Elutionsmittel liefert das reine 2-Oxo-3-[4-(cyclohexen- 1 -yl)-phenyl]- 1 -p-butyl-nicotinat der Formel
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vom F. 110-111 (aus Benzol-Äther-Petroläther). Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Aufschlämmung von 24,0 g des Natriumsalzes von x- [4(Cydohexen-1 -yl)-phenylj-propionsäure in 200 ml absolutem Benzol gibt man unter Rühren bei 10 portionenweise 40 g Oxalylchlorid. Dann lässt man etwa 12 Stunden bei etwa 20 weiterrühren und dampft anschliessend im Vakuum bei 30 zur Trockne ein.
Den Rückstand versetzt man mit 100 ml absolutem Benzol, filtriert unter Wasserausschluss vom gebildeten Kochsalz ab und dampft das Filtrat wie oben beschrieben zur Trockne ein. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert mit der bei 115-130"/0,05 mm siedenden Fraktion das rohe ot-[4-(Cyclo- hexen- 1 -yl)-phenyl]-propionsäurechlorid .
Die folgenden Arbeiten werden hinter einem Schutzschild vorgenommen. Zu 200 ml einer 0,58n- Diazomethanlösung in Äther tropft man unter Rühren bei -10" unter Wasserausschluss langsam 16,9 g des oben beschriebenen Chlorids. Dann lässt man 15 Stunden bei 5 stehen und dampft anschliessend im Vakuum bei 0 zur Trockne ein. Das im Eindampfrückstand enthaltene rohe 2-Oxo- 3-[4-(cyclohexen-1-yl)-phenyl]-diazobutan wird in 100 ml Aceton gelöst und unter Rühren portionenweise mit 200 ml einer auf 80" erwärmten 10%gen Salzsäurelösung versetzt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 50 weitergerührt.
Dann lässt man auf etwa 20 abkühlen und extrahiert mit 3-mal 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Petroläther das rohe 2-Oxo-3-[4-(cyclohexen-1-yl)- phenyl]-n-butylchlorid vom F. 66-67".
Zu 9,9 g des obigen Chlorids in 250 ml absolutem Aceton gibt man 12 g Natriumjodid und kocht während 10 Stunden unter Rückfluss und unter Wasserausschluss. Dann dampft man in Vakuum bei etwa 20 zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 3-mal 300 ml Methylenchlorid und Wasser (zur Entfärbung der organischen Phase wird wenig Natriumbisulfat zugegeben). Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand enthält das rohe 2-Oxo-3-[4(cyclohexen- 1 -yl)-phenyl]-n-butyljo- did, das ohne weitere Reinigung direkt weiterverwendet wird.
Beispiel 2:
Zu 10 g 2-Oxo-3-[4(cyclohexen- 1 -yl)phenyl]-n-butylchlorid, 5 g Natriumjodid und 9,4 g Picolinsäure in 100 ml absolutem Dimethylformamid gibt man 5,5 ml Triäthylamin und lässt 24 Stunden bei etwa 20 unter Wasserausschluss stehen. Dann versetzt man mit 1 Liter Chloroform, lässt auf etwa 20 abkühlen und filtriert vom enstandenen braunen Niederschlag ab. Das Filtrat wird nach und nach mit 5-mal 500 ml Wasser, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann mit ln- Natriumbisulfitlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum bei etwa 20 zur Trockne eingedampft.
Durch Chromatographie des Eindampfrückstandes an 400 g Silicagel mit Äther-Essigester (1:1) als Elutionsmittel erhält man das reine 2-Oxo-3-[4-(cyclohexen-l-yl)- phenyl]-l-n-butylpicolinat der Formel
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vom F. 101.1030 (aus Äther-Methylenchlorid).
Beispiel 3:
Zu 9,0 g 2-[4-(Cyclohexen-l-yl)-phenyl]-propanol in 100 ml absolutem Pyridin und 50 ml absolutem Benzol gibt man unter Rühren bei 5 portionenweise 11,2 g Nicotinsäurechloridhydro- chlorid und anschliessend langsam 12 ml Triäthylamin Dann wird etwa 12 Stunden bei etwa 20 weitergerührt. Zur Aufarbeitung verteilt man die Reaktionsmischung bei 0 zwischen 3-mal 200 ml Methylenchlorid und 300 ml Wasser. Die organische Phase wird mit 5-mal 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Petroläther das 2-[4-(Cyclohexen-l-yl)-phenyl]-1-n propylnicotinat der Formel
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vom F. 76-78".
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Zu 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml absolutem Dioxan tropft man bei 90" unter Rühren und Wasserausschluss 25 g os- [4(Cyclohexen-l-yl)-phenyl]-propionsäuremethylester in 100 ml absolutem Dioxan. Dann belässt man weitere 90 Minuten bei 90".
Die Reaktionsmischung wird nun auf 0 gekühlt, unter Rühren tropfenweise mit 100 ml Wasser versetzt und filtriert. Der Rückstand wird gründlich mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert mit der bei 1500/0,1 mm siedenden Fraktion das reine 2- > (Cyclohexen-l-yl)-phenyl]-n-propanol.
Beispiel 4:
Zu 12,0 g 2[4-(Cyclohexen-l-yi)-phenyl]-n-propanol in 100 ml absolutem Pyridin und 50 ml absolutem Benzol tropft man bei .50 unter Rühren 12 g Picoliusäurechlorid in 50 ml absolutem Benzol und anschliessend 20 ml Triäthylamin. Dann lässt man etwa 12 Stunden bei etwa 20 unter Wasserausschluss weiterrühren.
Die Reaktionsmischung wird nun mit 300 g Eis versetzt und mit 3-mal 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 6-mal 300 ml Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Destillation des Eindampfrückstandes liefert mit der bei 165 1700/0,1 mm siedenden Fraktion das rohe 2-[4-(Cyclohexen-l-yl)- phenyl]-n-propyl-picolinat der Formel
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das nach mehrmaligem Kristallisieren aus Äther-Petroläther bei 54-56 schmilzt.
Beispiel 5:
Zu 12,0 g 2-[4-(Cyclohexen-l-yl)-phenyl]-n-propanol in 100 ml absolutem Pyridin und 50 ml absolutem Benzol gibt man bei -5" portionenweise unter Rühren und Wasserausschluss 14,8 g Isonicotinsäurechloridhydrochlorid und anschliessend tropfenweise 25 ml Triäthylamin. Dann lässt man etwa 12 Stunden bei etwa 20O weiterrühren. Die Reaktionsmischung wird nun mit 300 g Eis versetzt und mit 3-mal 300 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 5-mal 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Mit Pentan kristallisiert aus dem Eindampfrückstand bei 0 das 2-[4-(Cyclohexen-l-yl)-phenyl]-l-n-propylisonicotinat der Formel
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vom F. 66-67 .
Beispiel 6:
Zu 8,0 g 2-[4-(Cyciohexen-l-yl)-phenyl]-äthanol in 90 ml absolutem Pyridin und 50 ml absolutem Benzol gibt man bei 5 unter Rühren portionenweise 10,7 g Nicotinsäurechloridhydrochlorid und dann tropfenweise 20 ml Triäthylamin. Anschliessend wird etwa 12 Stunden bei etwa 20 unter Wasserausschluss weitergerührt. Dann versetzt man mit 300 g Wasser und extrahiert mit 3-mal 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit 5-mal 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 300 g Silicagel mit Äther als Elutionsmittel liefert das reine 2-[4-(Cyclohexen-l-yl)-phenyl]-l- äthylnicotinat der Formel
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vom F. 72-74 (aus Äther-Pentan).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Lösung von 50 g 4-(Cyclohexen-l-yl)-phenylessigsäure in 400 ml Methanol und 1,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 5 Stunden unter Wasserausschluss unter Rückfluss gekocht. Dann engt man im Vakuum auf ein Volumen von etwa 50 ml ein und verteilt den Rückstand zwischen 3-mal 300 ml Äther und 300 g Eiswasser. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der als Rückstand verbliebene rohe 4-(Cyclohexen-l-yl)-phenylessigsäuremethylester wird direkt weiter verarbeitet.
Zu einer Suspension von 4,75 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Dioxan tropft man bei 80" unter Rühren und Wasserausschluss langsam 11,5 g des obigen rohen, getrockneten Esters in 50 ml absolutem Dioxan. Man rührt 2 Stunden bei 80" weiter. Dann kühlt man auf 0 , tropft langsam 10 ml Wasser zu und filtriert. Der Filterrückstand wird sorgfältig mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird mit Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Eindampfrückstand destilliert man im Hochvakuum. Die bei 130-135 /0,005 mm siedende Fraktion enthält das rohe 2-[4-(Cyclohexen- 1 -yl)-phenyl]-äthanol.
Beispiel -7:
Zu einer Lösung von 15 g 1-[4-(Cyclohexen-l-yl)-phenyl]- äthanol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und 45 g Triäthylamin gibt man bei - 109 unter Rühren portionenweise 40 g Nicotin säurechloridhydrochlorid, so dass die Temperatur nie über 5" steigt. Dann lässt man etwa 12 Stunden bei etwa 20 unter Wasserausschluss weiterführen. Zur Aufarbeitung wird zwischen 3-mal 300 ml-Äther und Wasser verteilt. Die organische Phase wäscht man mit 3-mal 300 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert mit der bei 195-200"/0,15 mm siedenden Fraktion das 1 -(Cyclohexen- I-yl)-phenyl]- l-äthylnicotinat der Formel
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Beispiel 8:
Zu einer Lösung von 10,0 g 2-[4-(Cyclohepten-l-yl)-phenyl]- propan-l-ol in 110 ml absolutem Pyridin und 55 ml Benzol gibt man bei 5 unter Rühren und Wasserauschluss portionenweise 11,2 g Nicotinoylchloridhydrochlorid und anschliessend tropfenweise 13 ml Triäthylamin. Nach beendeter Zugabe lässt man über Nacht bei Raumtemperatur weiterführen. Dann verteilt man die Reaktionsmischung zwischen 3-mal 200 ml Methylenchlorid und 3-mal 300 ml Wasser. Die organischen Phasen werden mit 5-mal 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der bei 190-195 und 0.05 Torr siedenden Fraktion das 2-[4-(Cyclohepten-l-yl)-phenyl]-propyl-l-nicotinat der Formel
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Das Ausgangsmaterial kann analog zu der in Beispiel 3 beschriebenen Methode ausgehend vom a-[4-(Cyclohepten-l-yl)- phenyl]-propionsäuremethylester erhalten werden. Es hat einen Ko0,03 von 150 .
Beispiel 9:
In analoger Weise erhält man 2-[3-Methoxy4(cyclohexen-l- yl)-phenyl]-l-n-propylnicotinat der Formel
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The invention relates to a process for the preparation of new pyridine carboxylic acid esters of the formula I.
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wherein R1 is 1-cycloalkenyl, R2 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl, R3 is hydrogen, lower alkyl or cycloalkyl, A is a direct bond or methylene or -AO- is -CO-CH2-O-, and Py Is pyridyl, and its salts.
Lower radicals are in particular those with up to 7 carbon atoms, especially with up to 4 carbon atoms.
l-Cycloalkenyl radicals R1 can be unsubstituted or substituted one or more times in the second line. They are, for example, those with 4-8, especially 5-7 ring members, such as optionally mono- or polysubstituted l-cyclobutenyl or l-cyclooctenyl radicals and in particular l-cyclopentenyl, l-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl radicals. Suitable substituents are amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkylenamino, oxa-, thia- or aza-lower alkylenamino, hydroxy, oxo, lower alkenyloxy and in particular lower alkyl and lower alkoxy.
Lower alkylamino is e.g. those in which lower alkyl has the meanings given below, such as ethylamino, n-propylamino and especially methylamino.
Di-lower alkylamino is e.g. those in which lower alkyl has the meanings given below, such as diethylamino, di-npropylamino, methylethylamino and especially dimethylamino.
Lower alkylenamino, oxaniederalkylenamino, thianideralkylenamino and aza-loweralkylenamino have in particular at least 2 chain atoms, preferably 4 or 5 chain atoms, in the radical substituting the N atom.
Lower alkyleneamino is e.g. those in which the lower alkylene part is branched or, above all, straight-chain, such as 1.5-hexylene, 2.5-hexylene, 1.6-hexylene, 1.6-heptylene and in particular 1.4-butylene and 1.5-pentylene. Oxane lower alkyleneamino is e.g. those in which oxane-lower alkylene is branched or, above all, straight-chain, such as 3-oxa-hexylene-1,6 and in particular 3-oxa-pentylene-1,5.
Thiane lower alkyleneamino is e.g. those in which thiane-lower alkylene is branched or straight-chain, such as 2,4-dimethyl-3-thiapentylene-1,5 and especially 3-thia-pentylene-1,5.
Azaniederalkylenamino is e.g. those in which aza-lower alkylene is branched or straight-chain, such as 3-aza-hexylene-1,6 and in particular 3-aza-pentylene-1,5, 3-lower alkyl-3-aza-pentylene-
1.5, e.g. 3-methyl-3-aza-pentylene-1,5 and 3-hydroxy-lower alkyl 3-aza-pentylene-1,5, e.g. 3- (2-hydroxy-ethyl) -3-aza-pentylene-1,5.
Lower alkenyloxy is e.g. Allyloxy and methallyloxy. Lower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl bound in any position.
Lower alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and amyloxy. Halogen is e.g. Fluorine, bromine and especially chlorine.
Cycloalkyl is e.g. branched, that is to say alkyl-substituted, and in particular unbranched, cycloalkyl, such as those with 3-8, especially 3-6, ring carbon atoms, such as cycloheptyl, cyclooctyl and especially cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Pyridyl is 2-, 4- and especially 3-pyridyl.
The new compounds have valuable pharmacological properties. They have an anti-inflammatory effect, as shown in the kaolin paw edema test on rats when administered orally in doses of 10 to 200 mg / kg, and they have an antinociceptive effect, as shown in the phenyl-p-benzoquinone writhing test on mice oral administration in doses of 30 to 200 mg / kg. The new compounds can therefore be used in particular as anti-inflammatory agents and as non-narcotic, peripheral analgesics.
However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are compounds of the formula I in which R2, A and Py have the above meanings, R1 is unsubstituted 1-cycloalkenyl and R3 is hydrogen or lower alkyl.
Particularly suitable are compounds of the formula I in which R1 is unsubstituted 1-cycloalkenyl, R2 and Pv have the above meanings, R3 is hydrogen or lower alkyl and A is methylene or -A-O- is -CO-CH2-O-.
Of these last-mentioned compounds of the formula I, particular emphasis should be given to those in which R1 is unsubstituted 1-cycloalkenyl, R2 and Py have the above meanings, R3 is hydrogen or lower alkyl and A is methylene.
In the connection ranges mentioned, R2 is preferably hydrogen and R1 is preferably 1-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl and R3 is preferably hydrogen or methyl.
Special mention should be made of 2- [4 (cyclohexen-l -yl) -phenyl] -l -n-propyl-picolinate, 2- [s (cyclohexen-l-yl) -phenyl] -ln-propyl-isonicotinate, 2- [s (cyclohexen-1-yl) -phenyl] -l-ethyl-nicotinate, 2-oxo-3- [4 (cyclohexen-1-yl) .phenyl] -in-butyl nicotinate, 2-oxo 34 (cyclohexene -l-yi) -phenyl] - ln-butyl picolinate, 1- [4 (cyclohexen-l-yl) -phenyl] -1-ethyl nicotinate, 2- [4- (cyclohepten-l-yl) - phenyl] - ln-propyl nicotinate, 2- [3- (methoxy-4cyclohexen-l-yl) - phenyl] -ln-propyl nicotinate and especially 2- [4 (cyclohexen-l-yl) - phenyl-ln-propyl-nicotinate,
which shows a good anti-inflammatory effect in the kaolin paw edema test on rats when given orally in doses of 10 to 100 mg / kg and in the phenyl-p-benzoquinone writhing test on mice when given orally at 30 to 100 mg / kg shows a good antinociceptive effect.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that an alcohol of the formula Tl
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in which Rí, R2, R3 and A- have the above meanings, reacts with a carboxylic acid of the formula III HO-CO-Py (III) or a reactive functional derivative of this acid, in which Py has the above meaning.
In a reactively functionally modified alcohol of the formula II the functionally modified hydroxyl group is e.g. a reactive esterified hydroxyl group. A reactive esterified hydroxyl group is e.g. a hydroxyl group esterified with a strong organic or inorganic acid, e.g. a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or an arylsulfonyloxy group such as p-toluenesulfonyloxy group, or a xanthogenyl group, furthermore also an acyloxy group, in particular a lower alkanoyloxy group, e.g. the acetoxy group.
A reactive acid derivative of a carboxylic acid of the formula III is above all an acid halide, such as acid chloride, or an anhydride, such as an anhydride with a further mole of acid or also a mixed anhydride, i.e. an anhydride with one mole of another carboxylic acid, e.g. a lower alkanecarboxylic acid, such as acetic acid, or an ester, such as a lower alkyl ester or, in particular, a phenyl ester.
The implementation can take place in the usual way. Free carboxylic acids are advantageously esterified by reaction with the alcohol, suitably in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. Sulfuric acid or hydrochloric acid, or in the presence of a water-binding agent such as dicyclohexylcarbodiimide. However, the reaction can also be carried out in such a way that the acid or a salt of the acid, e.g. an alkali metal salt such as sodium salt with a reactive esterified alcohol such as any of the above, e.g. with a halide, such as chloride or iodide, reacted, optionally in the presence of bases such as those mentioned below. Acid anhydrides or acid halides can e.g. reacted with the alcohol, if desired in the presence of acid binding agents such as organic or inorganic bases such as amines, e.g. tertiary amines, e.g.
Triethylamine or pyridine.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
Thus, in compounds obtained in which R3 is hydrogen, a substituent R3 other than hydrogen can be introduced. For example, such a compound obtained can be converted into the corresponding metal salt, e.g.
by reacting with strong bases such as alkali metal amides, hydrides or hydrocarbon compounds such as sodium amide, sodium hydride or phenyl or butyllithium, and then reacting this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alcohol R30H. Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
Depending on the process conditions and starting materials, end products are obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the usual way. The salts of the end products can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free compounds with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for forming therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid; aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycol; Lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicyclic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalene sulphonic acids or sulphanilic acid; Methionine or tryptophan, lysine or arginine.
The salts can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds are meaningfully and appropriately also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or mixtures of isomers (e.g. mixtures of racemates).
Isomer mixtures obtained (mixtures of racemates) can on
Due to the physico-chemical differences between the constituents, the two stereoisomeric (diastereomeric) pure isomers (e.g. racemates) must be separated in a known manner, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be broken down by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent or with the aid of microorganisms, into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents.
Racemates obtained can also be prepared by reacting with an optically active acid which forms salts with the racemate and separating the salts obtained in this way, e.g. Because of their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D and L forms of tartaric acid, di o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a high reaction mixture obtainable under the reaction conditions, or in the form of a salt.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1:
11.4 g of triethylamine and then 12 g of crude 2-oxo-3- [4- (cyclohexen-l-yl) -phenyl] -n-butyl iodide are added to 9.4 g of nicotinic acid in 100 ml of absolute acetone and left at about 20O Stand under exclusion of water for 15 hours. Then distribute between 3 times 200 ml of chloroform and 200 mol of water. The combined organic phases are washed with water, then with 0.01 N hydrochloric acid at 0 and again with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo at about 20.
Chromatography of the evaporation pressure on 500 g of silica gel with ether as the eluent yields the pure 2-oxo-3- [4- (cyclohexen-1-yl) phenyl] -1-p-butyl nicotinate of the formula
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vom F. 110-111 (from benzene-ether-petroleum ether). The starting material can be obtained as follows:
To a suspension of 24.0 g of the sodium salt of x- [4 (Cydohexen-1 -yl) -phenylj-propionic acid in 200 ml of absolute benzene are added 40 g of oxalyl chloride in portions with stirring for 10. Then the mixture is left to stir for about 12 hours at about 20 and then evaporated to dryness in a vacuum at 30.
100 ml of absolute benzene are added to the residue, the sodium chloride formed is filtered off with exclusion of water and the filtrate is evaporated to dryness as described above. Distillation of the evaporation residue in a high vacuum yields the crude ot- [4- (cyclohexen-1 -yl) phenyl] propionic acid chloride with the fraction boiling at 115-130 "/ 0.05 mm.
The following work is carried out behind a protective shield. 16.9 g of the above-described chloride are slowly added dropwise to 200 ml of a 0.58N diazomethane solution in ether with stirring at -10 "with exclusion of water. The mixture is then left to stand at 5 for 15 hours and then evaporated to dryness in vacuo at 0. The crude 2-oxo-3- [4- (cyclohexen-1-yl) -phenyl] -diazobutane contained in the evaporation residue is dissolved in 100 ml of acetone, and 200 ml of a 10% hydrochloric acid solution heated to 80 "is added in portions while stirring. The reaction mixture is then stirred at 50 for a further hour.
Then it is allowed to cool to about 20 and extracted with 3 times 200 ml of methylene chloride. The organic phases are washed neutral, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The crude 2-oxo-3- [4- (cyclohexen-1-yl) -phenyl] -n-butyl chloride with a melting point of 66-67 "crystallizes from the evaporation residue using petroleum ether.
12 g of sodium iodide are added to 9.9 g of the above chloride in 250 ml of absolute acetone and the mixture is boiled under reflux and with exclusion of water for 10 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo at about 20 and the evaporation residue is distributed between 3 times 300 ml of methylene chloride and water (a little sodium bisulfate is added to decolourize the organic phase). The organic phases are washed with water, dried over sodium sulfate and filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The evaporation residue contains the crude 2-oxo-3- [4 (cyclohexen-1-yl) -phenyl] -n-butyljo- did, which is used directly without further purification.
Example 2:
5.5 ml of triethylamine are added to 10 g of 2-oxo-3- [4 (cyclohexen-1-yl) phenyl] -n-butyl chloride, 5 g of sodium iodide and 9.4 g of picolinic acid in 100 ml of absolute dimethylformamide and left for 24 hours are under water at around 20. Then 1 liter of chloroform is added, the mixture is allowed to cool to about 20 and the brown precipitate formed is filtered off. The filtrate is washed gradually with 5 times 500 ml of water, then with saturated sodium bicarbonate solution, then with in-sodium bisulfite solution and again with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo at about 20.
Chromatography of the evaporation residue on 400 g of silica gel with ether-ethyl acetate (1: 1) as the eluent gives the pure 2-oxo-3- [4- (cyclohexen-1-yl) phenyl] -1-n-butyl picolinate of the formula
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from F. 101.1030 (from ether-methylene chloride).
Example 3:
To 9.0 g of 2- [4- (cyclohexen-l-yl) phenyl] propanol in 100 ml of absolute pyridine and 50 ml of absolute benzene, 11.2 g of nicotinic acid chloride hydrochloride and then slowly 12 are added in portions with stirring ml of triethylamine. Stirring is then continued at about 20 for about 12 hours. For working up, the reaction mixture is distributed at 0 between 3 times 200 ml of methylene chloride and 300 ml of water. The organic phase is washed 5 times with 100 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. 2- [4- (Cyclohexen-1-yl) -phenyl] -1-n-propylnicotinate of the formula crystallizes from the evaporation residue with petroleum ether
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from F. 76-78 ".
The starting material can be obtained as follows:
25 g of methyl os- [4 (cyclohexen-l-yl) phenyl] propionate in 100 ml of absolute dioxane are added dropwise at 90 "with stirring and with exclusion of water to 10 g of lithium aluminum hydride in 900 ml of absolute dioxane. The mixture is then left at 90 for a further 90 minutes ".
The reaction mixture is then cooled to 0, 100 ml of water are added dropwise with stirring and the mixture is filtered. The residue is washed thoroughly with dioxane. The filtrate is evaporated to dryness in a vacuum. Distillation of the evaporation residue under high vacuum yields the pure 2-> (cyclohexen-1-yl) phenyl] n-propanol with the fraction boiling at 1500 / 0.1 mm.
Example 4:
To 12.0 g of 2 [4- (cyclohexen-l-yi) -phenyl] -n-propanol in 100 ml of absolute pyridine and 50 ml of absolute benzene are added dropwise at .50 with stirring, 12 g of picolinic acid chloride in 50 ml of absolute benzene and then 20 ml of triethylamine. Then the mixture is left to stir for about 12 hours at about 20 hours with exclusion of water.
The reaction mixture is then mixed with 300 g of ice and extracted 3 times with 300 ml of methylene chloride. The organic phases are washed 6 times with 300 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo.
Distillation of the evaporation residue gives the crude 2- [4- (cyclohexen-1-yl) phenyl] n-propyl picolinate of the formula with the fraction boiling at 165 1700 / 0.1 mm
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which melts after repeated crystallization from ether-petroleum ether at 54-56.
Example 5:
14.8 g of isonicotinic acid chloride hydrochloride are added in portions at -5 "to 12.0 g of 2- [4- (cyclohexen-l-yl) phenyl] n-propanol in 100 ml of absolute pyridine and 50 ml of absolute benzene, with stirring and with exclusion of water and then 25 ml of triethylamine drop by drop. Stirring is then continued for about 12 hours at about 20 ° C. The reaction mixture is then mixed with 300 g of ice and extracted with 3 times 300 ml of ether. The organic phases are washed 5 times with 300 ml of water, dried over sodium sulphate, filtered and the filtrate evaporated in vacuo .. 2- [4- (Cyclohexen-1-yl) -phenyl] -ln-propylisonicotinate of the formula crystallizes with pentane from the evaporation residue
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from F. 66-67.
Example 6:
To 8.0 g of 2- [4- (cyclohexen-l-yl) phenyl] ethanol in 90 ml of absolute pyridine and 50 ml of absolute benzene are added 10.7 g of nicotinic acid chloride hydrochloride in portions with stirring and then 20 ml of triethylamine dropwise . The mixture is then stirred for about 12 hours at about 20 hours with exclusion of water. Then 300 g of water are added and the mixture is extracted 3 times with 200 ml of methylene chloride. The organic phases are washed 5 times with 300 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. Chromatography of the evaporation residue on 300 g of silica gel with ether as the eluent yields the pure 2- [4- (cyclohexen-l-yl) phenyl] -l-ethyl nicotinate of the formula
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from F. 72-74 (from ether-pentane).
The starting material can be obtained as follows:
A solution of 50 g of 4- (cyclohexen-l-yl) phenylacetic acid in 400 ml of methanol and 1.5 ml of concentrated sulfuric acid is refluxed for 5 hours with exclusion of water. Then it is concentrated in vacuo to a volume of about 50 ml and the residue is distributed between 3 times 300 ml of ether and 300 g of ice water. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate is evaporated in vacuo. The crude methyl 4- (cyclohexen-l-yl) phenylacetate remaining as residue is processed further directly.
11.5 g of the above crude, dried ester in 50 ml of absolute dioxane are slowly added dropwise at 80 "with stirring and with exclusion of water to a suspension of 4.75 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of absolute dioxane. Stirring is continued for 2 hours at 80". It is then cooled to 0, 10 ml of water are slowly added dropwise and the mixture is filtered. The filter residue is carefully washed with dioxane. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The evaporation residue is distilled in a high vacuum. The fraction boiling at 130-135 / 0.005 mm contains the crude 2- [4- (cyclohexen-1-yl) -phenyl] -ethanol.
Example -7:
To a solution of 15 g of 1- [4- (cyclohexen-l-yl) phenyl] ethanol in 100 ml of absolute tetrahydrofuran and 45 g of triethylamine, 40 g of nicotinic acid chloride hydrochloride are added in portions at -109 with stirring, so that the temperature never increases rises above 5 ". Then it is allowed to continue for about 12 hours at about 20 with exclusion of water. For work-up, it is distributed between 3 times 300 ml of ether and water. The organic phase is washed 3 times with 300 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated to dryness in vacuo.
Distillation of the evaporation residue in a high vacuum yields the 1- (cyclohexen-1-yl) phenyl] -1-ethyl nicotinate of the formula with the fraction boiling at 195-200 "/ 0.15 mm
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Example 8:
To a solution of 10.0 g of 2- [4- (cyclohepten-l-yl) phenyl] propan-l-ol in 110 ml of absolute pyridine and 55 ml of benzene, 11.2 are added in portions at 5 while stirring and with exclusion of water g nicotinoyl chloride hydrochloride and then 13 ml triethylamine dropwise. After the addition has ended, the mixture is allowed to continue overnight at room temperature. The reaction mixture is then distributed between 3 times 200 ml of methylene chloride and 3 times 300 ml of water. The organic phases are washed 5 times with 300 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
Distillation of the evaporation residue under high vacuum gives the 2- [4- (cyclohepten-1-yl) phenyl] propyl 1-nicotinate of the formula in the fraction boiling at 190-195 and 0.05 torr
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The starting material can be obtained analogously to the method described in Example 3 starting from methyl a- [4- (cyclohepten-1-yl) phenyl] propionate. It has a Ko0.03 of 150.
Example 9:
2- [3-Methoxy4 (cyclohexen-l-yl) -phenyl] -l-n-propyl nicotinate of the formula is obtained in an analogous manner
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