Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von acylierten 2-Amino-benzophenon-Derivaten.
Durch das Acylieren von 2-Amino-benzophenonen mit Hilfe von geschützten Aminosäuren, z. B. von Carbobenzoxyglycin, werden wichtige Zwischenprodukte zur Synthese der in der medizinischen Praxis in breitem Umfang verwendeten
1,4-Benzodiazepine hergestellt. Die Acylierbarkeit der 2 Amino-benzophenonen wird weitgehend von der Natur der Ringsubstituenten und auch von der Substituiertheit oder Unsubstituiertheit der Aminogruppe beeinflusst. So ist es z. B. aus der Literatur (A. Stempel und F. W. Landgraf: J. Org. Chem. 27, 4675/1962/) bekannt, dass man bei der Acylierung von 2-Amino-benzophenonen, wenn man die Aktivierung der Carboxylgruppe in drei verschiedenen Weisen vornimmt, mit Ausbeuten von 6% bis 70% die entsprechenden acylierten 2 -Amino-benzophenon -D erivate erhält.
Wenn man Carbobenzoxy-glycinchlorid als Acyliermittel verwendet, ist die Ausbeute nur 6% (A. Stempel und F. W. Landgraf, loc. cit.). Die Untersuchungen der Anmelder haben ebenfalls gezeigt, dass bei der Acylierung von 5-nitro-substituiertem 2-Amino-benzophenon, auch bei der Anwendung der sonst die besten Resultate liefernden Dicyclohexylcarbodiimid-Methode, das gewünschte Endprodukt praktisch überhaupt nicht erhalten werden konnte.
Das Ziel der Erfindung war die Ausarbeitung einer solchen Methode zur Durchführung dieser Acylierungsreaktionen, nach welcher man das Acylieren von 2-Amino-benzophenon mit N-geschützten Aminosäuren, unabhängig von der Natur der vorhandenen Substituenten, in technologisch vorteilhaft durchführbarer Weise, mit guten Ausbeuten verwirklichen kann.
Es wurde in überraschender Weise gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen acylierten 2 Amino-benzophenon-Derivate der Formel
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wonn
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe von 1-5 Kohlenstoffatomen,
X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrooder Trifluormethylgruppe,
Y eine mit Hilfe von Säuren oder durch Hydrieren entfernbare Schutzgruppe,
R' ein Wasserstoffatom oder die Seitenkette einer in der Natur vorkommenden Aminosäure bedeutet, nach dem erfindungsgemässen Verfahren mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten werden, wenn man ein 2-Amino-benzophenon Derivat der Formel
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worin R und X die obigen Bedeutungen haben, mit einem geschützten Aminosäurechlorid der Formel
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worin Y und R' die obigen Bedeutungen haben, bei Temperaturen zwischen 0 und 25" C umsetzt.
In den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel list R vor allem Wasserstoff, und vorzugsweise die Methylgruppe. X bedeutet in erster Linie eine Nitrogruppe; in diesem Fall sind die Verbindungen der Formel I neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Produkte. R' bedeutet in erster Linie Wasserstoff, kann aber auch andere, in den natürlichen Aminosäuren als Seitenkette zur Gruppe -CH(NH2)-COOH gebundene, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppen bedeuten. Y steht vorzugsweise in erster Linie für eine Carbobenzoxygruppe, kann aber auch eine tert. -Butyloxycarbonylgruppe oder eine andere, sowohl durch katalytisches Hydrieren als auch durch milde Säurebehandlung entfernbare Schutzgruppe bedeuten.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise können die Ausgangsverbindungen der Formel III derart hergestellt werden, dass man eine Suspension der geschützten Aminosäure in Äther mit Phosphorpentachlorid versetzt.
Das auf diese Weise erhaltene Säurechlorid kann dann unmittelbar, ohne es aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, mit dem 2-Amino-benzophenon-Derivat der Formel II umgesetzt werden. Die Acylierung wird im allgemeinen in kurzer Zeit ohne das Entstehen von unerwünschten Nebenprodukten beendet. Das Endprodukt kann in einfacher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisiert werden. Es werden gewöhnlich durch einmaliges Umkristallisieren schon praktisch einheitliche Produkte erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden in einem Apparat nach Dr. Tottoli ermittelt. Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden an Kieselgel G nach Stahl , im Lösungsmittelgemisch Hexan Essigester - Chloroform 1:4:8 durchgeführt. Das Entwickeln erfolgte nach der Cl2-Toluidin-Methode. Die Strukturen der erhaltenen Verbindungen wurden auch durch IR-Spektroskopie kontrolliert.
Beispiel 1
2-(N-Carbobenzoxy-glycylamido) -5 -nitro-benzophenon
Die Suspension von 33,4 g (0,162 Mol) Carbobenzoxyglycin in 220 ml Äther wurde unter Rühren bei 0 C, in kleineren Portionen mit 35 g Phosphorpentachlorid versetzt. Es wird nach einer halben Stunde eine klare Lösung erhalten; das Lösungsmittel wird dann bei 0 C, im Vacuum abdestilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und unter Rühren bei 0 C, tropfenweise, in kleineren Portionen, mit der Lösung von 32,5 g (0,135 Mol) 2-Amino-5-nitro-benzophenon in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch in dem verminderten Druck abdestilliert.
Der erhaltene feste Rückstand wird in 2,5 Liter Chloroform gelöst und die Lösung zweimal mit je 200 ml 2,5 %iger Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Es werden 72,5 g rohes 2-(N-Carbobenzoxy-glycylamido) -5 -nitro-benzophenon erhalten; dieses Produkt wird dann aus 2,9 Liter Äthanol umkristallisiert und so wird das reine Produkt in einer Menge von 55,0 g (95,2% d. Th.) erhalten; F.: 164-166 C.
Analyse: berechnet: C 63,8 H 4,4 N 9,7% gefunden: C 64,0 H 4,5 N 9,6%
Beispiel 2 2-(N-Carbobenzoxy-alanylamido)-5 -nitro-benzophenon
4,8 g (0,0215 Mol) Carbobenzoxy-alanin werden in 40 ml Äther suspendiert und die Suspension wird 0 C mit 4,8 g Phosphorpentachlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, dann wird die vorhandene kleine Menge von unlöslichem Stoff abfiltriert, und das Filtrat bei 0 C mit der Lösung von 4,8 g 2-Amino-5-nitro-benzophenon in 40 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird bei 0 C 2 Stunden gerührt und dann wird das Lösungsmittel bei derselben Temperatur, unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, und die Lösung zweimal mit je 30 ml 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser ausgestellt.
Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Es werden auf diese Weise 8,85 g rohes 2-(N-Carbobenzoxy-alanylamido) -5-nitro-benzophenon erhalten. Dieses rohe Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert; das auf diese Weise erhaltene reine 2-(N-Carbobenz oxy-alanylamido)-5-nitro-benzophenon (8,5 g, 95% d. Th.) schmilzt bei 158-160 C.
Analyse: berechnet: C 64,5 H 4,7 N 9,4% gefunden: C 64,8 H 4,9 N 9,2%
Beispiel 3
2-(N-Carbobenzoxy-glycylamido) -benzophenon
3,8 g (0,0185 Mol) Carbobenzoxy-glycin werden in 25 ml Äther suspendiert und die Suspension wird bei 0 C mit 3,9 g Phosphorpentachlorid versetzt. Das Gemisch wird bei derselben Temperatur 20 Minuten gerührt, dann wird der unlösliche Teil abfiltriert und das Filtrat bei 0 C, unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung bei 0 C mit der Lösung von 3,0 g 2-Amino-benzophenon in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird dann bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst.
Die Lösung wird mit 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Verdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck wird das als Rückstand erhaltene rohe Produkt aus einem Gemisch von Azeton und Petroläther umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 5,6 g reines 2-(N-Carbobenzoxy-glycylamido)-benzophenon (94,5% d. Th.) erhalten; F.: 116-118 C; Rf = 0,61.
Analyse:
Berechnet: C 71,2 H 5,2 N 7,2%
Gefunden: C 71,2 H 5,2 N 7,2%
Beispiel 4 2-[N-(N'-Carbobenzoxy-glycyl)-N-methyl-amino] -
5 -chlor-benzophenon
4,33 g (0,021 Mol) Carbobenzoxy-glycin werden in 25 ml Äther suspendiert, die Suspension bei 0 C mit 4,7 g Phosphorpentachlorid versetzt und 20 Minuten weiter gerührt.
Dann wird der unlösliche Teil abfiltriert und das Filtrat, ebenfalls bei 0 C, unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei 0 C mit der Lösung von 3,7 g 2-Methylamino-5-chlor-benzophenon in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser ausgeschüttelt. Die abgetrennte organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Als Rückstand werden 6,5 g chromatographisch reines 2-[N-(N' Carbobenzoxy-glycyl) -N-methyl-amino] -5 -chlor-benzophenon (99% d.
Th.) erhalten. Rf = 0,65.
The invention relates to a process for the preparation of acylated 2-amino-benzophenone derivatives.
By acylating 2-amino-benzophenones with the help of protected amino acids, e.g. B. of carbobenzoxyglycine, are important intermediates for the synthesis of those widely used in medical practice
1,4-Benzodiazepines produced. The acylatability of the 2 aminobenzophenones is largely influenced by the nature of the ring substituents and also by the substitution or unsubstitution of the amino group. So it is e.g. B. from the literature (A. Stempel and FW Landgraf: J. Org. Chem. 27, 4675/1962 /) known that in the acylation of 2-amino-benzophenones, if one activates the carboxyl group in three different ways undertakes to obtain the corresponding acylated 2-amino-benzophenone derivatives with yields of 6% to 70%.
If carbobenzoxy-glycine chloride is used as acylating agent, the yield is only 6% (A. Stempel and F. W. Landgraf, loc. Cit.). The applicants' investigations have also shown that in the acylation of 5-nitro-substituted 2-aminobenzophenone, even when using the dicyclohexylcarbodiimide method, which otherwise gives the best results, the desired end product could practically not be obtained at all.
The aim of the invention was to develop such a method for carrying out these acylation reactions, according to which the acylation of 2-amino-benzophenone with N-protected amino acids, regardless of the nature of the substituents present, can be carried out in a technologically advantageous manner, with good yields can.
It has surprisingly been found that the acylated 2-amino-benzophenone derivatives of the formula
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wonn
R is hydrogen or an alkyl group of 1-5 carbon atoms,
X is a hydrogen or halogen atom or a nitro or trifluoromethyl group,
Y is a protective group which can be removed with the aid of acids or hydrogenation,
R 'denotes a hydrogen atom or the side chain of a naturally occurring amino acid, which can be obtained by the process according to the invention with an almost quantitative yield if a 2-amino-benzophenone derivative of the formula
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wherein R and X have the above meanings with a protected amino acid chloride of the formula
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wherein Y and R 'have the above meanings, at temperatures between 0 and 25 "C.
In the compounds of the formula 1 R which can be prepared according to the invention, primarily hydrogen, and preferably the methyl group. X is primarily a nitro group; in this case the compounds of the formula I are new products not previously described in the literature. R 'primarily denotes hydrogen, but can also denote other, optionally substituted hydrocarbon groups bound as a side chain to the group -CH (NH2) -COOH in the natural amino acids. Y is preferably primarily a carbobenzoxy group, but can also be a tert. -Butyloxycarbonyl group or another protective group which can be removed both by catalytic hydrogenation and by mild acid treatment.
According to a particularly advantageous embodiment, the starting compounds of the formula III can be prepared by adding phosphorus pentachloride to a suspension of the protected amino acid in ether.
The acid chloride obtained in this way can then be reacted directly with the 2-aminobenzophenone derivative of the formula II, without isolating it from the reaction mixture. The acylation is generally completed in a short time without the formation of undesired by-products. The end product can be isolated in a simple manner from the reaction mixture and recrystallized from suitable solvents. Already practically uniform products are usually obtained by a single recrystallization.
The process according to the invention is illustrated in more detail by the examples below.
The melting points given in the examples were measured in an apparatus according to Dr. Tottoli determined. The thin-layer chromatographic investigations were carried out on silica gel G according to Stahl, in the solvent mixture hexane, ethyl acetate - chloroform 1: 4: 8. The development took place according to the Cl2-toluidine method. The structures of the compounds obtained were also checked by IR spectroscopy.
example 1
2- (N-carbobenzoxy-glycylamido) -5-nitro-benzophenone
The suspension of 33.4 g (0.162 mol) of carbobenzoxyglycine in 220 ml of ether was admixed with 35 g of phosphorus pentachloride in smaller portions while stirring at 0 ° C. A clear solution is obtained after half an hour; the solvent is then distilled off at 0 ° C. in vacuo. The oil obtained as residue is dissolved in 100 ml of dry tetrahydrofuran, and with stirring at 0 C, dropwise, in smaller portions, with the solution of 32.5 g (0.135 mol) of 2-amino-5-nitro-benzophenone in 300 ml Tetrahydrofuran added. The mixture is allowed to warm to room temperature and after 2 hours the solvent is distilled off from the reaction mixture under the reduced pressure.
The solid residue obtained is dissolved in 2.5 liters of chloroform and the solution is washed twice with 200 ml of 2.5% strength sodium bicarbonate solution each time and then twice with 200 ml of water each time. The separated organic phase is dried and evaporated to dryness under reduced pressure. 72.5 g of crude 2- (N-carbobenzoxy-glycylamido) -5-nitro-benzophenone are obtained; this product is then recrystallized from 2.9 liters of ethanol and the pure product is obtained in an amount of 55.0 g (95.2% of theory); F .: 164-166 C.
Analysis: Calculated: C 63.8 H 4.4 N 9.7% found: C 64.0 H 4.5 N 9.6%
Example 2 2- (N-carbobenzoxy-alanylamido) -5-nitro-benzophenone
4.8 g (0.0215 mol) of carbobenzoxyalanine are suspended in 40 ml of ether and 4.8 g of phosphorus pentachloride are added to the suspension at 0 ° C. The mixture is stirred for 30 minutes, then the small amount of insoluble matter present is filtered off, and the filtrate is treated at 0 C with a solution of 4.8 g of 2-amino-5-nitro-benzophenone in 40 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred at 0 C for 2 hours and then the solvent is distilled off at the same temperature, under reduced pressure. The residue is dissolved in 100 ml of chloroform, and the solution is exhibited twice with 30 ml of 5% sodium bicarbonate solution each time and then with water.
The separated organic phase is dried and evaporated to dryness under reduced pressure. In this way, 8.85 g of crude 2- (N-carbobenzoxy-alanylamido) -5-nitro-benzophenone are obtained. This crude product is recrystallized from ethanol; the pure 2- (N-carbobenz oxy-alanylamido) -5-nitro-benzophenone (8.5 g, 95% of theory) obtained in this way melts at 158-160 ° C.
Analysis: Calculated: C 64.5 H 4.7 N 9.4% found: C 64.8 H 4.9 N 9.2%
Example 3
2- (N-carbobenzoxy-glycylamido) -benzophenone
3.8 g (0.0185 mol) of carbobenzoxy-glycine are suspended in 25 ml of ether and 3.9 g of phosphorus pentachloride are added to the suspension at 0 C. The mixture is stirred at the same temperature for 20 minutes, then the insoluble part is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness at 0 ° C. under reduced pressure. The residue is dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and a solution of 3.0 g of 2-aminobenzophenone in 15 ml of tetrahydrofuran is added to the solution at 0 C. The mixture is then stirred at room temperature for 2 hours, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is dissolved in 50 ml of chloroform.
The solution is extracted with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and then with water. After evaporation of the chloroform under reduced pressure, the crude product obtained as a residue is recrystallized from a mixture of acetone and petroleum ether. In this way, 5.6 g of pure 2- (N-carbobenzoxy-glycylamido) -benzophenone (94.5% of theory) are obtained; F .: 116-118 C; Rf = 0.61.
Analysis:
Calculated: C 71.2 H 5.2 N 7.2%
Found: C 71.2 H 5.2 N 7.2%
Example 4 2- [N- (N'-Carbobenzoxy-glycyl) -N-methyl-amino] -
5-chlorobenzophenone
4.33 g (0.021 mol) of carbobenzoxy-glycine are suspended in 25 ml of ether, 4.7 g of phosphorus pentachloride are added to the suspension at 0 C. and the mixture is stirred for a further 20 minutes.
Then the insoluble part is filtered off and the filtrate, also at 0 C, evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 10 ml of dry tetrahydrofuran and the solution is treated at 0 C with a solution of 3.7 g of 2-methylamino-5-chlorobenzophenone in 15 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, then the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is dissolved in 50 ml of chloroform. The solution is extracted with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and then with water. The separated organic phase is dried and evaporated to dryness under reduced pressure. 6.5 g of chromatographically pure 2- [N- (N 'carbobenzoxy-glycyl) -N-methyl-amino] -5-chlorobenzophenone (99% of theory) are added as residue.
Th.) Received. Rf = 0.65.