Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2a,3a-Epoxy-5a-androstan-17-on bzw.
2α,3α-Epoxy-5α-androstan-17ss-ol-Derivaten, die eine 2ss - Alkylgruppe in Verbindung mit oder ohne 17a-Kohlenwasserstoffgruppe aufweisen; diese erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen besitzen die folgende Strukturformel:
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worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen ist und X stellt ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe
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dar. worin R' ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasser stoffgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen ist und R" ist ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffearbonsäure mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe
EMI1.3
worin Y eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist, und n ist eine ganze Zahl von 2 bis 4.
Als Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen für R können gerade oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppen erwähnt werden: für die Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen für Y können gerade oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Butyl-. Isobutyl-, tert. -B utyl-, Methyl-. Propyl-.
Pentyl-. Isopentyl-. 1 -Methylbutyl- 1 -Äthylpropyl-. 2,2-Dimethyl-propyl- und 2-Methyl-butylgruppen und die oben für die Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen angeführten Gruppen verwendet werden und als Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen für R' können gerade oder verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen wie Vinyl-. Äthynyl-, Propenyl-, Isopropenylund Propynylgruppen, sowie die oben für die Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen genannten Gruppen erwähnt werden, Als Cycloalkylgruppen.
die durch die Zahl n definiert sind, sind Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, und Cycloheptylgruppen zu nennen und als Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen für R" können jegliche gerade oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Acylgruppen einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure. wie Formyl, Acetyl.
Propionyl, Butyryl. Isobutyryl, Valeryl. Isovaleryl, 2 -Methyl- butyryl. Trimethylacetyl. Capryl, Önanthoyl, Capryloyl.
Pelargonyl, Capryl, Undecanoyl. Undecenoyl. Cyclopentanpropionyl, Cyclohexanecarbonyl. Benzoyl. 3 -Phenylpro pionyl und ähnliche genannt werden.
Gemäss dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise folgende Verbindungen hergestellt werden: 2a ,3a -Epoxy-2ss -methyl-5a -androstan-17 -on, 2a ,3a -Epoxy-2ss -methyl-5a -androstan-1 7ss -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -17a -dimethyl-5a -androstan-1 7 -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -methyl-17a -äthyl-5a -androstan-1 7ss -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -methyl-17a -vinyl-5a -androstan-1 7ss -ol, 2a,3n -Epoxy-2ss -methyl-17a -äthynyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -methyl-17a -propyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -methyl-1 7a -allyl-5a -androstan-1 7ss -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -methyl-1 7a -propynyl-5a -androstan-17ss -ol,
2a ,3a -Epoxy-2ss -methyl-1 7a -isopropyl-5a -androstan -17ss -ol, 2a ,3a -Epozy-2ss -äthyl-5a -androstan-17 7 von, 2a ,3a -Epoxy-2ss -äthyl-Sa -androstan-1 7ss -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -äthyl-1 7a -methyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a ,3a -Epóxy-2ss,17a -diäthyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -äthyl-17a -vinyl-5a -androstan-17ss 7P-ol, 2a,3a -Epoxy-9 -äthyl-1 7a -äthynyl-5a -androstan-17ss -ol,
2a ,3a -Epoxy-2ss -äthyl-17a -propyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -propyl -5a -androstan-17 7 von, 2a ,3a -Epoxy-2ss -prnpyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -propyl-1 7a -methyl-5a -an drostan -1 7ss -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -propyl-1 7a -äthyl-5a -androstan-17ss -ol, 2n ,3a -Epnxy-2ss -propyl-17a -äthynyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss,17a -dipropyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a ,3n -Epnxy-2ss -propyl-17a -isopropyl-5a -androstan-17ss -ol,
2a ,3a -Epoxy-2ss -isopropyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -isopropyl-17a -methyl-5α-androstan-17ss-ol, 2a ,3a -Epoxy-2ss -isopropyl-l 7a -äthynyl-5a -androstan-17ss -ol.
Erfindungsgemäss erzeugte 17ss -Hydrnxy-sternide können in entsprechende Äther umgewandelt werden z. B. in ihre 1 -Alkoxycycloalkyläther, wie 1 -Methoxycyclopentyl- äther, 1 -Äthoxycyclopentyläther, 1 -Propoxycyclopentyläther, 1 -Isopropoxycyclopentyiäther, 1 -Butoxycyclopentyläther, 1 Pentyloxycyclopentyläther, 1 -Methoxycyclohexyläther, 1 Äthoxycyclohexyläther, 1 -Isopropoxycyclohexyläther, 1tert.-Butoxycyclohexyläther, 1-(1-Methylpropoxy)cyclo- hexyläther, 1-(1-Methylbutoxy)cyclohexyläther, 1-Meth- oxycycloheptyläther, 1-Äthoxycycloheptyläther, 1-Propoxy- cycloheptyläther,
1-Isobutoxycycloheptyläther, 1-Isopentyl- oxycycloheptyläther, 1-(2,2-Dimethylpropoxy)cycloheptyl- äther und ähnliche oder ihre Acylate einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure, wie das Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Isobutyrat. Valerat, Isovalerat, 2-Methylbutyrat, Trimethylacetat. Caproat, Önanthat, Caprylat, Pelargonat, Caprat, Undecanoat, Undecenoat, Cyclopentanepropionat, Cyclohexanecarbonat, Benzoat, 3-Phenylpropionat und ähnliche.
Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen weisen eine starke antiöstrogene. uterotrope und Einpflanzungsverzögerungswirksamkeit auf. Überdies haben sie eine starke myotrope Wirkung, welche mit einer verhältnismässig schwachen androgenen Wirksamkeit begleitet ist. Zum Beispiel zeigt das 2a,3a-Epoxy-5a-androstan-17ss-ol eine schwache myotrope Wirkung und die Einführung einer Methylgruppe in die 2-Stellung führt zu einer Steigerung der Wirksamkeit bis zu einer 15fachen Grösse der Ausgangsverbindung. Es soll ferner bemerkt werden, dass die Einführung einer Methylgruppe in die 3-Stellung derselben Ausgangsverbindung zu einer bedeutenden Herabsetzung derselben Wirksamkeit führt.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die vorliegenden, erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen mit Vorteil als myotrope oder anabolische Mittel zur Behandlung von Unterernährung, Förderung der Bildung des Granulationsgewebes, oder bei der Behandlung von Brusterkrankungen und Bruskrebs usw., nützlich sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der oben angeführten Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5a -Androst-2-en der Formel
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worin R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer organischen Persäure in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt.
Als Verbindungen der Formel II können im einzelnen beispielsweise folgende erwähnt werden: 2 -Methyl-5a -androst-2 -en-17 7 von, 2-Methyl-5a -andrnst-2-en-17ss -ol, 2,17a -Dimethyl-5a -andrnst-2 -en-1 7ss -ol, 2 -Methyl-17a -äthyl-5a -androst-2 -en-17ss -ol, 2 -Methyl-17a -vinyl-5a -androst-2 -en-17ss -ol, 2 -Methyl-17a -äthynyl-5a -androst-2 -en-17ss -ol, 2 -Methyl-17a -prnpyl-5a -andrnst-2 -en-17ss -ol, 2-Methyl-17a -allyl-5a -androst-2 -en-17ss-ol, 2 -Methyl-17a -propynyl-5a -aadrost-2 -en-l 7P -ol,
2 -Methyl-17a -isopropyl-5a -androst-2 -en-1 7,1 -ol, 2 -Äthyl-5a -androst-2-en-17 -on, 2-Äthyl-5a-aadrost-2-en-17,1 -ol, 2 -Äthyl-1 7a -methyl-5a -androst-2 -en-17ss -ol, 2,1 7a -Diäthyl-5a -androst-2-en-l 7,1 -ol, 2 -Äthyl-1 7a -vinyl-5a -androst-2 -en-l 7ss -ol, 2 -Äthyl-17a -äthynyl-5a -androst-2 -en-17ss -ol, 2 -Äthyl-1 7a -propyl5a -androst-2 -en-1 7ss -ol, 2-Propyl-5a -androst-2 -en-17ss -ol, 2 -Propyl-17a -methyl-5a -andrnst-2 -en-1 7ss -ol, 2-Propyl-17α
; -äthyl-5a -androst-2-en-17ss -ol, 2-Propyl-17a -äthynyl-5a -androst-2 -en-17ss -ol, 2,1 7a -Dipropyl-5a -androst-2 -en-l 7P -ol, 2-Propyl-1 7a -isopropyl-5a -androst-2 -en-1 7ss -ol, 2 -Isopropyl-5a -androst-2 -en-17ss -ol, 2 -Isopropyl-17a -methyl-5a -androst-2 -en-17ss -ol, 2 -Isopropyl-17a -äthynyl-5a-androst-2-en-17,1-nl und ähnliche, und ihre entsprechenden 1 -Alkoxycycloalkyl- äther oder Kohlenwasserstoffcarboxyacylate oben genannter Verbindungen.
Zur erfindungsgemässen Herstellung oben genannten Verbindungen der Formel I wird, wie gesagt, eines der Ausgangsmaterialien der Formel II mit einer organischen Persäure, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perpropionsäure, Perbuttersäure, Trifluorperessigsäure, Monoperbernsteinsäure, Percamphersäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Diperterephthalsäure, p-Nitroperbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure usw., in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Methylenchlorid, Chloroform, Äther, Dioxan, Aceton, Essigsäure, Acetonitril usw. behandelt. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereiche von etwa -15 bis 1000 C, innerhalb von 30 Minuten bis 100 Stunden, durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt kann dann aus dem Reaktionsgemisch isoliert und auf übliche Weise gereinigt werden.
Falls erforderlich, kann das Produkt in andere Derivate, innerhalb des Bereiches der Formel I umgewandelt werden. Falls das Produkt ein 2,1 -substituiertes-2a ,3a -Epoxy-5a -androstan- 17ss -ol, mit oder ohne 17a -Kohlenwasserstoff-Substituenten, kann es in das entsprechende Kohlenwasserstoffcarboxyacylat umgewandelt werden, und zwar mit Hilfe einer oben angeführten üblichen Acylierungsmethode, unter Verwendung üblicher Acylierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid oder ein Essigsäurehalogenid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin.
Erfindungsgemäss erhaltene 17ss-Hydroxy-steroide der Formel I können zur Herstellung entsprechender Äther verwendet werden, wobei man das erhaltene Verfahrensprodukt mit einem Cyclnalk-1 -en-1 -ol-alkyläther in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.
Die oben beschriebenen Verfahrensprodukte werden für Menschen oder für Tiere als Heilmittel, allein oder in Kombination oder als Präparat mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Exzipienten benützt. Diese Präparate können mit Hilfe bekannter Verfahren erzeugt werden, wie z. B. unter Verwendung pharmazeutischer organischer oder anorganischer, für enterale oder parenterale Verabreichung sich eignenden, Exzipienten. Als geeignete Exzipienten werden solche Substanzen verwendet, welche mit den erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Polyethylenglycole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Isopropylmyristat oder andere bekannte pharmazeutische Exzipien- ten.
Präparate für parenterale Verabreichung werden vorzugsweise in Form von Lösungen hergestellt, wie z. B. Öl oder wässrige Lösungen, Suspensionen, emulgierte Granulate, Tabletten oder tiefe Gewebstransplantate. Für eine enterale Verabreichung können die genannten Präparate auch gleichzeitig andere therapeutische nützliche Substanzen enthalten.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,935 g von 2-Methyl-5a-androst-2 en-17,1-ol-acetat [siehe H. J. Ringold u. Mitarb.; J. Am.
Chem. Soc., 81, 427 (1959)] in einem Gemisch von 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Äther werden 15 ml von Monoperphtalsäure in Äther, in einer Konzentration von 109 mg per ml, zugesetzt, und über Nacht bei 0 " C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und man erhält 1,601 g 2a,3a-Epoxy-2ss- methyl-5α-androstan-17ss-ol-acetat; F = 208 bis 210 C.
[a]D24 + 10,6 (c = 1,073 in Chloroform).
Beispiel 2
804 mg gemäss Beispiel 1 hergestelltem 2a,3a-Epoxy-2ss- methyl-5a-androstan-17ss-ol-acetat werden in 50 ml Methanol gelöst und es werden 800 mg Kaliumcarbonat in 6 ml Wasser zur Lösung zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wird aus einem Aceton-Hexan-Gemisch umkristallisiert und ergibt 626 mg 2a ,3a -Epoxy-2,1 -methyl-5a -androstan 17,1-ol,F= 184185 C. [a]D23 + 21,00 (c = 1,013 inChloroform).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 432 mg 2a,3a-Epoxy-2ss-methyl-5a- androstan-17ss-ol in 2 ml Pyridin werden 0,5 ml Propionsäureanhydrid zugefügt und das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit eisgekühltem Wasser verdünnt und die sich gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 498 mg 2a ,3a -Epoxy-2ss -methyl-5a -andrnstan-1 7,1 -ol-propionat, IR: #maxNuJol 1734, 1239 cm-1.
Auf ähnliche Weise wird 2a,3a-Epoxy-2ssmethyl-5a- androstan-17ss -ol in die entsprechenden Acylate, wie Valerat, Isovalerat, Önanthat und Caprylat, mit Hilfe entsprechender Reaktionen, unter Verwendung von mehr als äquimolekularer Mengen von Valeriansäureanhydrid, Isovaleriansäure anhydrid, Önanthsäureanhydrid und Caprylsäureanhydrid, in Gegenwart von Pyridin, umgewandelt.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1,502 g 2-Methyl-5a-andrnst-2-en- 17,1-ol in einem Gemisch von 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Äther werden 15 ml Monoperphtalsäure in 109 mg/ml zugesetzt und über Nacht bei 0 C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und man erhält aus einem Aceton-Hexan-Gemisch 1,231 mg 2a,3a -Epoxy-2ss -methyl-5a -androstan-17ss -ol; F= 184-186 C
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 560 mg gemäss Beispiel 4 erhaltenem 2a,3a-Epoxy-2ss-methyl-Sa-androstan-17ss-ol in 5 ml tert.-Butanol wird 1 ml Cyclopentanonenolmethyläther und 10 mg des Pyridinsalzes der p-Toluolsulfonsäure zugesetzt.
Das erhaltene Gemisch wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in eine wässrige verdünnte Natriumcarbonatlösung geschüttet. Das Gemisch wird dann mit Methylenchlorid extrahiert und der erhaltene Extrakt wird auf übliche Weise ausgearbeitet, wobei 636 mg an rohem Produkt erhalten werden, welches nach Chromatographieren auf Tonerde 543 mg 17ss-[(1'-Methoxy-1'-cyclopentyl)- oxyl-2a,3a -epoxy-2ss -methylda-androstan ergibt; F = 123 bis 125"C.
Auf ähnliche Weise, unter Verwendung von Cyclohexanonenolmethyläther statt von Cyclopentanon-enol-methyläther erhält man 17P-[(1 '-Methoxycyclohexyl)-oxy-2a,3a-epoxy- 2ss-methyl-Sa-androstan, mit F = 153-1550C.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 2,010 g 2,17a-Dimethyl-Sa-androst- 2-en-17ss-ol in einem Gemisch von 20 ml Dichlormethan und 20 ml Äther werden 16 ml Monoperphthalsäure in Äther, in einer Konzentration von 109 mg/ml, zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht bei 0 C stehengelassen. Dieses Reaktionsgemisch wird dann mit wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, über Natriumsulfatgetrockent und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und ergibt 1,557 g 2a,3a-Epoxy-2ss,17a-dimethyl-Sa- androstan-17,1-ol mit F = 157-158"C.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 1,00 g 2-Methyl-17a-äthynyl-5a- androst-2-en-17ss-ol in einem Gemisch von 8 ml Dichlormethan und 8 ml Äther, werden 8 ml Monoperphthalsäure in Äther in einer Konzentration von 109 mg/ml zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht bei 0 C stehengelassen.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird dann mit wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert und man erhält 0,965 g von 2a,3a -Epoxy-2P -methyl-17a -äthynylda -andro- stan-17ss-ol; mit F = 175-177"C.
The present invention relates to a process for the production of 2a, 3a-epoxy-5a-androstan-17-one or
2α, 3α-epoxy-5α-androstane-17ss-ol derivatives which have a 2ss-alkyl group in association with or without a 17a-hydrocarbon group; these compounds produced according to the invention have the following structural formula:
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wherein R is an alkyl group of up to 3 carbon atoms and X represents an oxygen atom or a group
EMI1.2
where R 'is a hydrogen atom or a hydrocarbon group having up to 3 carbon atoms and R "is a hydrogen atom, an acyl group of a hydrocarboxylic acid having up to 11 carbon atoms or the group
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wherein Y is an alkyl group of up to 5 carbon atoms and n is an integer from 2 to 4.
As the alkyl group with up to 3 carbon atoms for R, straight or branched saturated hydrocarbon groups, such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl groups, can be mentioned: for the alkyl groups with up to 5 carbon atoms for Y, straight or branched saturated hydrocarbon groups, such as butyl- . Isobutyl, tert. -Butyl-, methyl-. Propyl.
Pentyl. Isopentyl-. 1 -methylbutyl- 1 -ethylpropyl-. 2,2-Dimethyl-propyl and 2-methyl-butyl groups and the groups listed above for the alkyl groups with up to 3 carbon atoms and as hydrocarbon groups with up to 3 carbon atoms for R 'can be straight or branched unsaturated hydrocarbon groups such as vinyl. Ethynyl, propenyl, isopropenyl and propynyl groups, as well as the groups mentioned above for the alkyl groups with up to 3 carbon atoms, are mentioned as cycloalkyl groups.
which are defined by the number n are cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl groups and any straight or branched saturated or unsaturated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic acyl groups of a hydrocarbon carboxylic acid can be used as acyl group of a hydrocarbon carboxylic acid with up to 11 carbon atoms for R ″ Formyl, acetyl.
Propionyl, butyryl. Isobutyryl, valeryl. Isovaleryl, 2-methyl-butyryl. Trimethylacetyl. Capryl, enantholy, capryloyl.
Pelargonyl, Capryl, Undecanoyl. Undecenoyl. Cyclopentane propionyl, cyclohexane carbonyl. Benzoyl. 3 -Phenylpro pionyl and the like are mentioned.
According to the present inventive method, for example, the following compounds can be prepared: 2a, 3a-epoxy-2ss-methyl-5a-androstan-17-one, 2a, 3a -epoxy-2ss -methyl-5a-androstane-17ss -ol, 2a , 3a -Epoxy-2ss -17a -dimethyl-5a -androstane-1 7 -ol, 2a, 3a -Epoxy-2ss -methyl-17a -ethyl-5a -androstane-1 7ss -ol, 2a, 3a -epoxy-2ss -methyl-17a -vinyl-5a -androstane-1 7ss -ol, 2a, 3n -epoxy-2ss -methyl-17a -ethynyl-5a -androstane-17ss -ol, 2a, 3a -epoxy-2ss -methyl-17a - propyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a, 3a -epoxy-2ss -methyl-1 7a -allyl-5a -androstan-1 7ss -ol, 2a, 3a -epoxy-2ss -methyl-1 7a -propynyl-5a -androstan-17ss -ol,
2a, 3a -Epoxy-2ss -methyl-1 7a -isopropyl-5a -androstane -17ss -ol, 2a, 3a -Epozy-2ss -äthyl-5a -androstan-17 7 von, 2a, 3a -Epoxy-2ss -äthyl -Sa -androstan-1 7ss -ol, 2a, 3a -Epoxy-2ss -äthyl-1 7a -methyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a, 3a -Epóxy-2ss, 17a -diäthyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a, 3a -Epoxy-2ss -äthyl-17a -vinyl-5a -androstan-17ss 7P-ol, 2a, 3a -Epoxy-9 -äthyl-1 7a -äthynyl-5a -androstan-17ss -ol,
2a, 3a -Epoxy-2ss -äthyl-17a -propyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a, 3a -Epoxy-2ss -propyl -5a -androstan-17 7 von, 2a, 3a -Epoxy-2ss -prnpyl- 5a -androstan-17ss -ol, 2a, 3a -Epoxy-2ss -propyl-1 7a -methyl-5a -an drostan -1 7ss -ol, 2a, 3a -Epoxy-2ss -propyl-1 7a -äthyl-5a - androstan-17ss -ol, 2n, 3a -Epnxy-2ss -propyl-17a -ethynyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a, 3a -Epoxy-2ss, 17a -dipropyl-5a -androstan-17ss -ol, 2a, 3n -Epnxy-2ss -propyl-17a -isopropyl-5a -androstane-17ss -ol,
2a, 3a -Epoxy-2ss -isopropyl-5a -androstane-17ss -ol, 2a, 3a -epoxy-2ss -isopropyl-17a -methyl-5α-androstan-17ss-ol, 2a, 3a -epoxy-2ss -isopropyl -l 7a -ethynyl-5a -androstane-17ss -ol.
17ss -hydroxy-sternides produced according to the invention can be converted into corresponding ethers, e.g. B. in their 1 -alkoxycycloalkyl ethers, such as 1 -methoxycyclopentyl ether, 1 -ethoxycyclopentyl ether, 1 -propoxycyclopentyl ether, 1 -isopropoxycyclopentyl ether, 1 -butoxycyclopentyl ether, 1-butoxycyclopentyl ether, 1-pentyloxyclohexyl ether, 1-pentyloxyclohexyl-ether, 1-pentoxyloxyclohexyl-ether, 1-pentoxyloxycyclohexyl-butoxyethylcyclohexyl ether, 1-pentoxyloxyclohexylcyclohexyl ether, 1-pentoxyloxyclohexyl-ether, 1-pentyloxycyclohexyl-ether, 1-pentyloxyclohexylcyclohexyl ether, 1-pentoxyloxyclohexylcyclohexyl ether, 1-pentoxyloxycyclohexyl-ether, 1-pentoxyloxyclohexylcyclohexyl ether, 1-ethoxycyclopentylethyl 1- (1-methylpropoxy) cyclohexyl ether, 1- (1-methylbutoxy) cyclohexyl ether, 1-methoxycycloheptyl ether, 1-ethoxycycloheptyl ether, 1-propoxy cycloheptyl ether,
1-Isobutoxycycloheptyl ether, 1-isopentyl oxycycloheptyl ether, 1- (2,2-dimethylpropoxy) cycloheptyl ether and the like or their acylates of a hydrocarbon carboxylic acid, such as formate, acetate, propionate, butyrate, isobutyrate. Valerate, isovalerate, 2-methylbutyrate, trimethylacetate. Caproate, enanthate, caprylate, pelargonate, caprate, undecanoate, undecenoate, cyclopentane propionate, cyclohexane carbonate, benzoate, 3-phenylpropionate and the like.
The compounds produced according to the invention have a strong antiestrogenic effect. uterotropic and implantation delay effectiveness. In addition, they have a strong myotropic effect, which is accompanied by a relatively weak androgenic activity. For example, 2a, 3a-epoxy-5a-androstan-17ss-ol shows a weak myotropic effect and the introduction of a methyl group in the 2-position leads to an increase in effectiveness up to 15 times the size of the starting compound. It should also be noted that the introduction of a methyl group in the 3-position of the same starting compound leads to a significant reduction in the same effectiveness.
In summary, the present compounds produced according to the invention are advantageously useful as myotropic or anabolic agents for the treatment of malnutrition, promotion of the formation of granulation tissue, or in the treatment of breast diseases and cancer, etc.
The process according to the invention for the preparation of the abovementioned compounds of the formula list is characterized in that a 5a-androst-2-ene of the formula
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wherein R and X have the meaning given above, treated with an organic peracid in an inert organic solvent.
As compounds of the formula II, the following can be mentioned, for example: 2-methyl-5a-androst-2-en-17 7 von, 2-methyl-5a -andrnst-2-en-17ss -ol, 2,17a-dimethyl -5a -andrnst-2 -en-1 7ss -ol, 2 -Methyl-17a -äthyl-5a -androst-2 -en-17ss -ol, 2 -Methyl-17a -vinyl-5a -androst-2 -en- 17ss -ol, 2 -Methyl-17a -äthynyl-5a -androst-2 -en-17ss -ol, 2 -Methyl-17a -prnpyl-5a -andrnst-2 -en-17ss -ol, 2-Methyl-17a - allyl-5a -androst-2-en-17ss-ol, 2-methyl-17a -propynyl-5a -aadrost-2-en-l 7P -ol,
2 -Methyl-17a -isopropyl-5a-androst-2-en-1 7,1 -ol, 2-ethyl-5a-androst-2-en-17-one, 2-ethyl-5a-aadrost-2-en -17,1 -ol, 2-ethyl-1 7a -methyl-5a -androst-2-en-17ss -ol, 2,1 7a -diethyl-5a -androst-2-en-l 7,1 -ol, 2-Ethyl-1 7a -vinyl-5a -androst-2-en-l 7ss -ol, 2 -ethyl-17a-ethynyl-5a -androst-2-en-17ss -ol, 2 -ethyl-1 7a -propyl5a -androst-2 -en-1 7ss -ol, 2-propyl-5a -androst-2 -en-17ss -ol, 2-propyl-17a -methyl-5a -andrnst-2 -en-1 7ss -ol, 2 -Propyl-17?
; -äthyl-5a -androst-2-en-17ss -ol, 2-propyl-17a -ethynyl-5a -androst-2-en-17ss -ol, 2,1 7a -dipropyl-5a -androst-2 -en- l 7P -ol, 2-propyl-1 7a -isopropyl-5a -androst-2-en-1 7ss -ol, 2-isopropyl-5a -androst-2-en-17ss -ol, 2 -isopropyl-17a -methyl -5a-androst-2-en-17ss -ol, 2-isopropyl-17a-ethynyl-5a-androst-2-en-17,1-nl and the like, and their corresponding 1 -alkoxycycloalkyl ethers or hydrocarbon carboxyacylates of the above compounds .
For the inventive preparation of the above-mentioned compounds of the formula I, as said, one of the starting materials of the formula II is mixed with an organic peracid such as performic acid, peracetic acid, perpropionic acid, perbutyric acid, trifluoroperacetic acid, monosuccinic acid, percamphoric acid, perbenzoic acid, monoperphthalic acid, diperterephthalic acid, nitroperzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, etc., in an inert organic solvent such as benzene, methylene chloride, chloroform, ether, dioxane, acetone, acetic acid, acetonitrile, etc. The reaction can be carried out at temperatures in the range from about -15 to 1000 ° C. within 30 minutes to 100 hours. The reaction product can then be isolated from the reaction mixture and purified in the usual way.
If necessary, the product can be converted into other derivatives within the range of formula I. If the product is a 2,1-substituted-2a, 3a-epoxy-5a-androstane-17ss -ol, with or without 17a -hydrocarbon substituents, it can be converted into the corresponding hydrocarbon carboxyacylate using a conventional one listed above Acylation method using conventional acylating agents such as acetic anhydride or an acetic acid halide in the presence of a base such as pyridine.
17ss-hydroxy steroids of the formula I obtained according to the invention can be used for the preparation of corresponding ethers, the process product obtained being reacted with a Cyclnalk-1-en-1-ol-alkyl ether in the presence of an acidic catalyst.
The above-described process products are used for humans or animals as medicinal products, alone or in combination or as a preparation with a solid or liquid pharmaceutical excipient. These preparations can be produced using known methods, such as. B. using pharmaceutical, organic or inorganic excipients suitable for enteral or parenteral administration. Suitable excipients are those substances which do not react with the compounds produced according to the invention, such as. B. water, vegetable oils, benzyl alcohol, polyethylene glycols, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, petrolatum, isopropyl myristate or other known pharmaceutical excipients.
Preparations for parenteral administration are preferably prepared in the form of solutions, such as e.g. B. oil or aqueous solutions, suspensions, emulsified granules, tablets or deep tissue grafts. For enteral administration, the preparations mentioned can also contain other therapeutically useful substances at the same time.
example 1
To a solution of 1.935 g of 2-methyl-5a-androst-2-en-17,1-ol acetate [see H. J. Ringold et al. Staff; J. Am.
Chem. Soc., 81, 427 (1959)] in a mixture of 20 ml of methylene chloride and 20 ml of ether, 15 ml of monoperphthalic acid in ether, at a concentration of 109 mg per ml, are added and the mixture is left to stand at 0 ° C. overnight The reaction mixture is washed with aqueous sodium carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and freed from the solvent The residue is recrystallized from acetone and 1.601 g of 2a, 3a-epoxy-2ss-methyl-5α-androstane-17ss-ol-acetate are obtained; F = 208 to 210 C.
[a] D24 + 10.6 (c = 1.073 in chloroform).
Example 2
804 mg of 2a, 3a-epoxy-2ss-methyl-5a-androstane-17ss-ol-acetate prepared according to Example 1 are dissolved in 50 ml of methanol and 800 mg of potassium carbonate in 6 ml of water are added to the solution. The resulting mixture is refluxed for 4 hours, diluted with water and extracted with methylene chloride. The extract solution is washed with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized from an acetone-hexane mixture and gives 626 mg 2a, 3a-epoxy-2,1 -methyl-5a-androstane 17,1-ol, F = 184185 C. [a] D23 + 21.00 ( c = 1.013 in chloroform).
Example 3
0.5 ml of propionic anhydride are added to a solution of 432 mg of 2a, 3a-epoxy-2ss-methyl-5a-androstan-17ss-ol in 2 ml of pyridine and the resulting mixture is left to stand overnight at room temperature. The reaction mixture is then diluted with ice-cold water and the crystals that formed are collected by filtration. After recrystallization from methanol, 498 mg of 2a, 3a-epoxy-2ss-methyl-5a -andrnstan-1 7.1 -ol propionate, IR: #maxNuJol 1734, 1239 cm-1.
Similarly, 2a, 3a-epoxy-2ssmethyl-5a-androstane-17ss -ol is converted into the corresponding acylates, such as valerate, isovalerate, enanthate and caprylate, with the aid of appropriate reactions using more than equimolecular amounts of valeric anhydride, isovaleric anhydride , Enanthic anhydride and caprylic anhydride, in the presence of pyridine.
Example 4
To a solution of 1.502 g of 2-methyl-5a-andrnst-2-en-17,1-ol in a mixture of 20 ml of methylene chloride and 20 ml of ether, 15 ml of monoperphthalic acid in 109 mg / ml are added and overnight at 0 C. ditched. The reaction mixture is worked up as described in Example 1 and 1.231 mg of 2a, 3a-epoxy-2ss-methyl-5a-androstane-17ss -ol are obtained from an acetone-hexane mixture; F = 184-186 C
Example 5
1 ml of cyclopentanone nol methyl ether and 10 mg of the pyridine salt of p-toluenesulfonic acid are added to a suspension of 560 mg of 2a, 3a-epoxy-2ss-methyl-sa-androstan-17ss-ol in 5 ml of tert-butanol.
The resulting mixture is stirred for 4 hours at room temperature and poured into an aqueous dilute sodium carbonate solution. The mixture is then extracted with methylene chloride and the extract obtained is worked up in the usual way, 636 mg of crude product being obtained, which after chromatography on clay 543 mg of 17ss - [(1'-methoxy-1'-cyclopentyl) - oxyl- 2a, 3a-epoxy-2ss-methylda-androstane gives; F = 123 to 125 "C.
In a similar way, using cyclohexanone enol methyl ether instead of cyclopentanone enol methyl ether, 17P - [(1 '-methoxycyclohexyl) -oxy-2a, 3a-epoxy-2ss-methyl-sa-androstane, with F = 153-1550C.
Example 6
To a solution of 2.010 g of 2,17a-dimethyl-sa-androst-2-en-17ss-ol in a mixture of 20 ml of dichloromethane and 20 ml of ether add 16 ml of monoperphthalic acid in ether, at a concentration of 109 mg / ml, added and the mixture is left to stand at 0 C overnight. This reaction mixture is then washed with aqueous sodium carbonate, dried over sodium sulfate and freed from the solvent. The residue is recrystallized from acetone and gives 1.557 g of 2a, 3a-epoxy-2ss, 17a-dimethyl-sa-androstan-17,1-ol with a melting point of 157-158 ° C.
Example 7
To a solution of 1.00 g of 2-methyl-17a-ethynyl-5a-androst-2-en-17ss-ol in a mixture of 8 ml of dichloromethane and 8 ml of ether, 8 ml of monoperphthalic acid in ether at a concentration of 109 mg / ml is added and the mixture is left to stand at 0 C overnight.
The reaction mixture thus obtained is then washed with aqueous sodium carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and freed from the solvent. The residue is recrystallized from acetone and 0.965 g of 2a, 3a-epoxy-2P -methyl-17a-ethynylda-andestran-17ss-ol are obtained; with F = 175-177 "C.