Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 die Methyl-, Äthyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentyl-. 3-Phenylpropyl-, 3-Cyanopropyl- oder l-Adamantylgruppe bedeutet und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der allgemeinen Formel I und ihren Salzen, indem man 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol der Formel II als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen der allgemeinen Formel III, worin X Halogen bedeutet, umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Aminen der allgemeinen Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, kondensiert, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden:
Man versetzt die Verbindung der Formel II in Gegenwart einer Base mit einem Überschuss Epihalohydrin, vorzugsweise Epichlor- bzw. Epibromhydrin, und erwärmt während längerer Zeit, z.B. 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren, z.B. auf Siedetemperatur der Lösung.
Als Basen können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin. Schon geringe Mengen zugesetzter Base genügen zur Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundäre Amine können aber z.B. auch tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische Basen eingesetzt werden.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches. gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand entweder ohne vorangehende Reinigung direkt weiterverarbeitet oder auch zur Aufarbeitung in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid od.
einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol usw., gelöst und alkalisch, z.B. mittels 2N Natriumhydroxid, ausgeschüttelt werden. Die organischen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, getrocknet, z.B.
über Magnesiumsulfat, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft.
Gemäss einer anderen Ausführungsform kann das 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol der Formel III als Lösung bzw. Suspension seines Alkalimetall- oder Ammoniumsalzes eingesetzt werden, z.B. als Natriumsalz. Diese Lösung bzw. Suspension kann wie folgt hergestellt werden:
1) 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol wird z.B. mit einer äquimolaren wässerigen Alkalimetallhydroxid- oder Ammoniaklösung bei Raum- oder leicht erhöhter Tem peratur gerührt oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. beispielsweise in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol usw., mit der äquimolaren Menge eines Alkalimetallalkoholats, -amides oder -hydrides umgesetzt.
2) Nach einer anderen Variante verdampft man die alkoholische Lösung eines Alkalimetallsalzes des 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindols zur Trockne und suspendiert den Rückstand in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethoxyäthan.
3) Nach einer weiteren Variante wird das 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem cyclischen Äther wie Dioxan, durch Zugabe von wässeriger Alkalimetallhydroxid- oder Ammoniaklösung oder von einer Lösung eines Alkalimetallalkoholats in einem niederen Alkanol in das entsprechende Salz übergeführt, welches - je nach seiner Löslichkeit in dem betreffenden Lösungsmittel - durch Filtration bzw. Eindampfen des Gemisches isoliert und hierauf in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Alkanole, Benzol, Dimethyläther, gelöst bzw. suspendiert werden kann.
Die erhaltene Lösung bzw. Suspension des 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol-Salzes versetzt man nun bei Raum- oder erhöhter Temperatur (z.B. 500) mit 1-10 Äquivalenten Epihalohydrin und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z.B. 2-24 Stunden, bei Raumoder erhöhter Temperatur weiter.
Das 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol ist in stark alkalischem Milieu oxydationsempfindlich; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre.
Zur Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch mehrmals zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden inerten organischen Lö sungsinittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschütteln und hierauf die organischen Phasen abtrennen, trocknen (z.B. über Magnesiumsulfat) und eindampfen.
Da Epihalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, kann man so ein Gemisch von zwei Reaktionsprodukten erhalten. Da beide Komponenten im weiteren Verlauf des Verfahrens das gleiche Endprodukt liefern, kann auf eine Auftrennung des Gemisches verzichtet werden.
Die Umsetzung des so erhaltenen Zwischenproduktes mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, und dauert ca.
2-24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500 liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluss. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels. z.B. einer anorganischen Base, z.B.
eines Alkalimetallkarbonats wie Kaliumkarbonat. oder einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw., oder auch eines zweiten Mols der Verbindung der allgemeinen Formel IV, kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig.
Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsgemisch aufgearbeitet werden, indem man es eindampft, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z.B. 1N Weinsäure, und einem damit nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschüttelt, die saure wässerige Phase alkalisch stellt, z.B. mit wässeriger Alkalihydroxidlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnimmt und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase unter vermindertem Druck eindampft.
Die so erhaltenen Indolderivate der allgemeinen Formel I können als freie Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten Methoden gereinigt werden, z.B. durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Essig ester, niedere Alkanole usw. Sie stellen kristalline oder ölige Stoffe dar, welche in Wasser praktisch unlöslich, in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer Säuren dagegen mässig bis gut löslich sind.
Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konzentrierte Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verdünnte Schwefelsäure) geben sie im allgemeinen charakteristische Färbungen. Mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure usw., oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Methan-, Äthan- oder p-Toluolsulfonsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure usw., bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
Die Indol-Derivate der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharma kodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie zeigen an spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhöfen eine antagonistische Wirkung gegenüber der frequenzsteigernden Wirkung von Adrenalin, und führen an der narkotisierten Katze zu einer starkem Hemmung der durch Isoproterenol [-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino- äthanols bedingten Tachycardia und Blutdrucksenkung.
Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen p-Rezeptoren und können deshalb zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen eingesetzt werden. Die durchschnittliche Tagesdosis für grössere Säugetiere kann 10 bis 400 mg betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw.
ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säuren additionssalze allein oder in entsprechenden Arzneifor- men, wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Injektionslösungen usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker. Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten Ölen und Wachsen und dergleichen, können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die als Ausgangsprodukt benötigte Verbindung der Formel II ist neu.
Sie kann hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduziert und das entstandene 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel katalytisch hydriert.
Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel werden bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid cyclische oder offenkettige Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet; die Reduktion wird vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, das so erhaltene Reaktionsprodukt z.B. mit einer Natriumsulfatlösung zersetzt und das so erhaltene 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt.
Bei der katalytischen Reduktion verwendet man vorzugsweise Palladiumkatalysatoren, als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. niedere Alkohole, wie Äthanol oder Essigsäureäthylester.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa, worin R'2 niederes Alkyl bedeutet, können durch Veresterung der 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure, z.B.
mit Diazomethan, niederen Alkanolen in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure usw., hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren resp. analog zu bekannten oder analog den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
EMI2.1
EMI3.1
Beispiel 1
4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2 -hydroxymethylindol
Zu einer Lösung von 37,3 g 4-Hydroxy-2-hydroxy-.
bethylindol in 100 ml Dioxan gibt man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser und versetzt anschliessend mit 57,5 ml Epichlorhydrin. Man rührt während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
12,9 g des Rückstandes werden in 45 ml Dioxan und 20 ml Cyclopropylamin aufgenommen und während 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3mal zwischen Essigester und 1N Weinsäurelösung aus und stellt die vereinigten weinsauren Phasen mit 5N Natriumhydroxid alkalisch. Nun extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Durch Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus Essigester erhält man die im Titel genannte Verbindung mit einem Smp. von 137-140 .
Keller' sche Farbreaktion (0,2 mg): dunkelblau-violett.
Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): stumpfviolett.
4 Hydroxy-2-hydroxymethylindol (Smp. 112-114 aus Benzol/Essigester) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladium-Katalysators auf Aluminiumoxid. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol (Smp.
109-111 , aus Benzol) wird dargestellt durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithium aluminiumhydrid in siedendem Dioxan.
Beispiel 2
4-(2-Hydroxy-3-tert. pentylaminopropoxy)-2 -hydroxymethylindol
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Cyclopropylamin tert.
Pentylamin verwendet. Das Hydrogenmaleinat der im Titel genannten Verbindung kristallisiert aus Äthanol/ Aceton/Essigester in Kristallen vom Smp. 123-1290.
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): braunviolett.
Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): violett.
Beispiel 3 4-2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy-2 -hydroxy methylindol
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Cyclopropylamin 3-Pentylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Essigester. Smp. 126-127 .
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): braun.
Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): hell-violett.
Beispiel 4 4-[3-(1 -Adamantylamino)-2-hydrnxyprnpoxy] - -2-hydroxymethylindol
Man verfährt analog zu der für Beispiel 1 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Cyclopropylamin l-Adamantylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Äthanol. Smp. 199-201 .
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): violett.
Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): violett-dunkelblau.
Beispiel 5
4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2- -hydroxyrnethylindol
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epijodhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Smp. 137-140 nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 6 4-(2-Hydroxy-3-tert. pentylaminopropoxy)-2- -hydroxymethylindol
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber anstelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin.
Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 123-1290 nach Kristallisation aus Äthanol/Aceton/Essigester.
Beispiel 7 4-[2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)propoxy -2 -hydrnxymethylindol
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet aber anstelle von Epichlorhydrin Epifluorhydrin.
Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 126-127 nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 8 4-(3-Methylamino-2-hydroxypropoxy)-2- -hydroxymethylindol
Analog zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von Epichlorhydrin, 4-Hydroxy-2- hydroxymethylindol und Methylamin die Titelverbindung (Smp. 136 bis 1380).
PATENTANSPRUGIl
Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel 1 (siehe Formelblatt), worin R1 die Methyl-, Äthyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, tert.Pentyl-,
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The present invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives of the general formula I (see formula sheet), in which R1 is methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, tert-pentyl, 3-pentyl. 3-phenylpropyl, 3-cyanopropyl or l-adamantyl group and their acid addition salts.
According to the invention, the new indole derivatives of the general formula I and their salts are obtained by reacting 4-hydroxy-2-hydroxymethylindole of the formula II as a salt or in the presence of a base with epihalohydrins of the general formula III, in which X is halogen, and reacting the reaction products with amines of the general formula IV, in which R1 has the above meaning, and the compounds of the general formula I thus obtained are optionally converted into their salts.
The preparation of the new compounds of general formula I and their salts can e.g. be carried out as follows:
The compound of the formula II is mixed with an excess of epihalohydrin, preferably epichlorohydrin or epibromohydrin, in the presence of a base, and the mixture is heated for a prolonged period, e.g. 2 to 10 hours, preferably with stirring, e.g. at the boiling point of the solution.
The bases can e.g. secondary amines can be used, preferably piperidine, but also morpholine, pyrrolidine or dimethylamine. Even small amounts of added base are sufficient to achieve good yields. Instead of secondary amines, however, e.g. tertiary amines such as triethylamine, pyridine or other organic bases can also be used.
After the excess epihalohydrin has been distilled off or the reaction mixture has been completely evaporated. optionally in vacuo, the residue can either be further processed directly without prior purification or for working up in an organic solvent which is inert under the prevailing conditions, such as, for example, in a chlorinated alkane hydrocarbon such as methylene chloride or
an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, etc., dissolved and alkaline, e.g. by means of 2N sodium hydroxide. The organic phases are separated, combined, dried, e.g.
over magnesium sulfate, and the solvent evaporated under reduced pressure.
According to another embodiment, the 4-hydroxy-2-hydroxymethylindole of the formula III can be used as a solution or suspension of its alkali metal or ammonium salt, e.g. as the sodium salt. This solution or suspension can be prepared as follows:
1) 4-hydroxy-2-hydroxymethylindole is used e.g. stirred with an equimolar aqueous alkali metal hydroxide or ammonia solution at room or slightly elevated temperature or in a solvent which is inert under the reaction conditions. for example in a cyclic ether such as dioxane or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, etc., reacted with an equimolar amount of an alkali metal alcoholate, amide or hydride.
2) According to another variant, the alcoholic solution of an alkali metal salt of 4-hydroxy-2-hydroxymethylindole is evaporated to dryness and the residue is suspended in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Dimethoxyethane.
3) According to a further variant, the 4-hydroxy-2-hydroxymethylindole is in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example in a cyclic ether such as dioxane, by adding aqueous alkali metal hydroxide or ammonia solution or from a solution of an alkali metal alcoholate in a lower alkanol converted into the corresponding salt, which - depending on its solubility in the solvent in question - isolated by filtration or evaporation of the mixture and then dissolved or suspended in a solvent inert under the prevailing conditions, such as water, alkanols, benzene, dimethyl ether can.
The resulting solution or suspension of the 4-hydroxy-2-hydroxymethylindole salt is then mixed with 1-10 equivalents of epihalohydrin at room or elevated temperature (e.g. 500) and the mixture is stirred for a long time, e.g. 2-24 hours, at room or elevated temperature.
4-Hydroxy-2-hydroxymethylindole is sensitive to oxidation in a strongly alkaline medium; the measures described above are therefore preferably carried out with the exclusion of oxygen, e.g. B. in a nitrogen atmosphere.
For working up, the reaction mixture can be mixed several times between water and a non-miscible, inert organic solvent, e.g. a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, shake out and then separate the organic phases, dry (e.g. over magnesium sulfate) and evaporate.
Since epihalohydrin molecules have two reactive sites, a mixture of two reaction products can be obtained. Since both components provide the same end product in the further course of the process, the mixture does not need to be separated.
The reaction of the intermediate product thus obtained with the compound of the general formula IV is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a cyclic ether such as dioxane or in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, and takes approx.
2-24 hours. The reaction temperature can be between 20 and 1500; reflux is preferably used at the boiling point. The addition of an acid-binding agent. e.g. an inorganic base, e.g.
an alkali metal carbonate such as potassium carbonate. or a tertiary organic base, such as pyridine, triethylamine, etc., or also a second mole of the compound of the general formula IV, can be advantageous, but is not necessary.
After the reaction has ended, the reaction mixture can be worked up by evaporating it, separating the residue between aqueous acid, e.g. 1N tartaric acid, and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, shaking out, making the acidic aqueous phase alkaline, e.g. with aqueous alkali metal hydroxide solution, the released basic products in an inert organic solvent under the prevailing conditions, such as methylene chloride, and finally the separated and dried organic phase is evaporated under reduced pressure.
The indole derivatives of the general formula I thus obtained can be purified as free bases or in the form of their salts by known methods, e.g. by crystallization from suitable solvents such as ethyl acetate, lower alkanols, etc. They represent crystalline or oily substances which are practically insoluble in water, but moderately to well soluble in most organic solvents and in aqueous solutions of organic or inorganic acids.
With the Keller reagent (glacial acetic acid and concentrated sulfuric acid containing ferric chloride) and the Van Urk reagent (p-dimethylaminobenzaldehyde and dilute sulfuric acid) they generally give characteristic colors. With inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid etc., or with organic acids such as oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid, methane, ethanoic or p-toluenesulphonic acid, N-cyclohexylsulphamic acid etc., they form stable, mostly water-soluble salts, the preparation of which is also encompassed by the present invention.
The indole derivatives of the general formula I and their salts have not yet been described in the literature. They are characterized by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as remedies. On spontaneously beating isolated guinea pig atria, they show an antagonistic effect against the frequency-increasing effect of adrenaline, and lead to a strong inhibition of the tachycardia and lowering of blood pressure caused by isoproterenol [- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol in the anesthetized cat.
The compounds accordingly have a blocking effect on the adrenergic p-receptors and can therefore be used for the prophylaxis and therapy of coronary diseases. The average daily dose for larger mammals can be 10 to 400 mg.
The new compounds or
their water-soluble, physiologically compatible acids, addition salts alone or in appropriate medicinal forms, such as tablets, coated tablets, suppositories, injection solutions, etc., are administered enterally or parenterally. Except for the usual inorganic or organic pharmacologically indifferent auxiliary substances such as milk sugar. Starch, talc, stearic acid, water, alcohols, natural or hardened oils and waxes and the like, these preparations can also contain suitable preservatives, stabilizers or wetting agents, solubilizers, sweeteners or colorants, flavorings, etc.
The compound of formula II required as the starting product is new.
It can be prepared by reducing compounds of the general formula V, in which R2 is hydrogen or lower alkyl, using lithium aluminum hydride in a solvent which is inert under the reaction conditions and catalytically hydrogenating the 4-benzyloxy-2-hydroxymethylindole in a solvent which is inert under the reaction conditions .
Cyclic or open-chain ethers, such as dioxane or tetrahydrofuran, are used as solvents which are inert under the reaction conditions in the reduction with lithium aluminum hydride; the reduction is preferably carried out at the boiling point of the reaction mixture, the reaction product thus obtained e.g. decomposed with a sodium sulfate solution and the 4-benzyloxy-2-hydroxymethylindole thus obtained is optionally isolated and purified in a manner known per se.
Palladium catalysts are preferably used in the catalytic reduction, e.g. lower alcohols such as ethanol or ethyl acetate.
The new compounds of the general formula VIIa, in which R'2 is lower alkyl, can be prepared by esterification of 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid, e.g.
with diazomethane, lower alkanols in the presence of catalytic amounts of sulfuric acid, etc. are prepared.
Insofar as the production of the starting products is not described, these are known or can, respectively, according to known methods. be prepared analogously to known processes or processes described here.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius, without corrections.
EMI2.1
EMI3.1
example 1
4- (3-cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy) -2-hydroxymethylindole
To a solution of 37.3 g of 4-hydroxy-2-hydroxy-.
Ethylindole in 100 ml of dioxane is added to a solution of 14.7 g of sodium hydroxide in 300 ml of water with stirring and under a nitrogen atmosphere, and 57.5 ml of epichlorohydrin are then added. Stirring is continued for 5 hours at room temperature, the reaction mixture is extracted 4 times with methylene chloride and the combined organic layers, dried over magnesium sulfate, are evaporated under reduced pressure.
12.9 g of the residue are taken up in 45 ml of dioxane and 20 ml of cyclopropylamine and heated to the boil for 20 hours. It is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is extracted 3 times between ethyl acetate and 1N tartaric acid solution and the combined tartaric acid phases are made alkaline with 5N sodium hydroxide. It is then extracted with methylene chloride, the extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. Recrystallization of the evaporation residue from ethyl acetate gives the compound mentioned in the title with a melting point of 137-140.
Keller's color reaction (0.2 mg): dark blue-violet.
Van Urk's color reaction (1 mg): dull purple.
4 Hydroxy-2-hydroxymethylindole (melting point 112-114 from benzene / ethyl acetate) is obtained by debenzylating 4-benzyloxy-2-hydroxymethylindole with hydrogen in the presence of a 5% palladium catalyst on aluminum oxide. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindole (m.p.
109-111, from benzene) is prepared by reducing 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid with lithium aluminum hydride in boiling dioxane.
Example 2
4- (2-hydroxy-3-tert-pentylaminopropoxy) -2-hydroxymethylindole
The procedure is analogous to that given for Example 1, using tert instead of cyclopropylamine.
Pentylamine used. The hydrogen maleate of the compound mentioned in the title crystallizes from ethanol / acetone / ethyl acetate in crystals with a melting point of 123-1290.
Keller's color reaction (0.2 mg): brown-violet.
Van Urk's color reaction (1 mg): violet.
Example 3 4-2-Hydroxy-3- (3-pentylamino) propoxy-2-hydroxy methylindole
The procedure given for Example 1 is repeated, using 3-pentylamine instead of cyclopropylamine. The compound mentioned in the title crystallizes from ethyl acetate. M.p. 126-127.
Keller's color reaction (0.2 mg): brown.
Van Urk's color reaction (1 mg): light purple.
Example 4 4- [3- (1 -Adamantylamino) -2-hydroxyprnpoxy] - -2-hydroxymethylindole
The procedure given for Example 1 is repeated, using 1-adamantylamine instead of cyclopropylamine. The compound mentioned in the title crystallizes from ethanol. M.p. 199-201.
Keller's color reaction (0.2 mg): violet.
Van Urk's color reaction (1 mg): violet-dark blue.
Example 5
4- (3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy) -2- -hydroxyrnethylindole
The procedure described in Example 1 is followed, but epiiodohydrin is used instead of epichlorohydrin. The compound mentioned in the title, which is identical to the product prepared according to Example 1, is obtained.
M.p. 137-140 after crystallization from ethyl acetate.
Example 6 4- (2-Hydroxy-3-tert-pentylaminopropoxy) -2- -hydroxymethylindole
The procedure described in Example 2 is followed, but epibromohydrin is used instead of epichlorohydrin.
The compound mentioned in the title, which is identical to the product prepared according to Example 2, is obtained. Mp. 123-1290 after crystallization from ethanol / acetone / ethyl acetate.
Example 7 4- [2-Hydroxy-3- (3-pentylamino) propoxy -2-hydroxymethylindole
The procedure described in Example 3 is followed, but epifluorohydrin is used instead of epichlorohydrin.
The compound mentioned in the title, which is identical to the product prepared according to Example 3, is obtained. M.p. 126-127 after crystallization from ethyl acetate.
Example 8 4- (3-methylamino-2-hydroxypropoxy) -2- -hydroxymethylindole
The title compound is obtained analogously to Example 1 using epichlorohydrin, 4-hydroxy-2-hydroxymethylindole and methylamine (mp 136 to 1380).
PATENT CLAIM
Process for the preparation of new indole derivatives of the general formula 1 (see formula sheet), in which R1 is the methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, tert-pentyl,
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.