Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1
EMI0001.0000
in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel 2
EMI0001.0001
in der Y eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, einer Ätherspaltung unterwirft. a) Bedeutet Y einen Trialkylsilyloxy- oder einen Acetalrest, so erfolgt die Hydrolyse zweckmässigerweise in Gegenwart einer Säure, beispielsweise von Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure, vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Methanol oder Chloroform, und vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 20 und 70 C.
b) Bedeutet Y einen Alkoxy- oder Aralkoxyrest, so erfolgt die Ätherspaltung vorteilhafterweise mittels Bortribromid, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Methy- lenchlorid. Hierbei wird vorzugsweise das Bortribromid bei -70 C zugegeben und anschliessend auf Raumtemperatur erwärmt.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden darstel len.
Eine Verbindung der Formel 2, in der Y einen Alkoxy- oder Aralkoxyrest darstellt, lässt sich z. B. durch Umsetzung eines entsprechenden Zimtsäurehalogenids mit einem 4-Alkoxy- bzw. 4-Aralkoxypiperidin herstellen.
Eine Verbindung der Formel 2, in der Y einen Trialkylsilyl- oxyrest bedeutet, kann z. B. durch Umsetzung eines entspre chenden Halogen-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidis) mit einem Trialkylchlorsilan in Gegenwart von Pyridin hergestellt wer den.
Eine Verbindung der Formel 2, in der Y die Bedeutung einer Acetal-Gruppe
EMI0001.0010
besitzt, kann beispielsweise durch Umsetzung eines entspre chenden Halogen-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidids) mit einem Vinyläther, z. B. 2,3-Dihydropyran, hergestellt werden.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man in über wiegendem Masse trans-Verbindungen der Formel 1.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide der Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaf ten insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Die Substanzen A = 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) und B = 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) wurden hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung im Ver gleich zu C = Phenylbutazon und hinsichtlich ihrer temperatursenkenden Wirkung im Ver gleich zu D = Aminopyrin und E = Phenacetin untersucht. l.) Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al. (Proc. Soc. exper. Biol.
Med. 111, 544-547 [1962]) und gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinter pfote nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelfor schung, 4, 607-614 [1954]) nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet.
Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy a1 appl. Immun. 12, 89-97 [1958]), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%ige Abschwächung (ED3s) der jeweiligen Schwellung bewirkt:
EMI0001.0013
Substanz <SEP> Carrageenin- <SEP> Kaolin Ödem <SEP> Ödem
<tb> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 51 <SEP> 73
<tb> C <SEP> 74 <SEP> 62 2.) Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an minde stens 10 Tieren pro Dosis.
Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1,5 C (ED-1,5 c) bewirkt:
EMI0002.0002
Substanz <SEP> ED-1,5 c <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 5,5
<tb> B <SEP> 7,0
<tb> D <SEP> 70
<tb> E <SEP> 80 3.) Die akute Toxizität der Substanzen A-D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.
Es wurde die LD5o, die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt:
EMI0002.0003
Substanz <SEP> LD50 <SEP> g/kg
<tb> A <SEP> -5,0
<tb> B <SEP> -5,0
<tb> C <SEP> 0,98
<tb> D <SEP> 1,1
<tb> E <SEP> 2,3 Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: <I>Beispiel 1</I> 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) 1,3 g (3,4 m Mol) 4-Brom-zimtsäure- (4-trimethylsilyloxy-piperidid) Schmp.: 151-152 C, werden in 50 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol gelöst. Man lässt das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei 20 C stehen, dampft i. Vak. ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf.
Die Chloroform-Lösung wird mit 2 n Salzsäure, verd. Natronlauge und Wasser ausgeschüt telt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 4-Brom- zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) wird mit wenig Äther gewa schen.
Ausbeute: 0,9 g (86% d. Th.); Schmp.: 165-166 C.
(Mischschmelzpunkt mit authentischer Probe: 164-165 C). <I>Beispiel 2</I> 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) 2,0 g (5,1m Mol) 4-Brom-zimtsäure- [4-(tetrahydro-2-pyranyloxy)-piperidid] Schmp.: 137-138 C, werden in 50 ml Chloroform gelöst. Man gibt 100 ml 20%ige Schwefelsäure zu und rührt das Reak tionsgemisch 7 Stunden bei 50 C. Man trennt die Chloroform- Phase im Scheidetrichter ab und extrahiert die saure wässrige Phase nochmals mit Chloroform. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit verd. Natronlauge und mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft Den Rückstand kristallisiert man einmal aus Isopropanol, und zweimal aus Essigester um.
Ausbeute: 300 mg (19% d. Th.); Schmp.: 159-160 C. <I>Beispiel 3</I> 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) Eine Lösung von 0,78 g (3,1m Mol) Bortribromid in 5 n Methylenchlorid wird bei -70-C zu 0,50 g (1,5 m Mol) 4-Brom-zimtsäure-(4-methoxy-piperidid) Schmp.: 102-103C, hergestellt aus 4-Brom-zimtsäurechlorid und 4-Methoxypiperidin in Gegenwart von Triäthylamin] in 10 ml Methylenchlorid getropft. Man rührt noch 30 Minuten bei -70 C, erwärmt allmählich auf Raumtemperatur und lässt 2 Tage stehen. Das Reaktionsgemisch wird i. Vak. einge dampft. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid. Nach Extraktion mit verd. Salzsäure, verd. Natronlauge und Wasser wird die Methylenchlorid-Lösung über Natriumsulfat getrock net. Man entfernt das Lösungsmittel i. Vak. und unterwirft der Rückstand einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloro form/Aceton = 1/1).
Es werden 0,14 g (29% d. Th.) 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) von Schmelzpunkt 165-166 C erhalten (Mischschmelzpunkt mit authentischer Probe: 165-167 C. <I>Beispiel 4</I> 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) Bei -70 C gibt man zu 0,8 g (2 m Mol) 4-Brom-zimtsäure-(4-benzyloxy-piperidid) Schmp.: 111-112C, in 20 ml Methylenchlorid eine Lösung von 1,0 g (4 m Mol) Bortribromid in 7 ml Methylenchlorid. Man entfernt dann das Kältebad und lässt das Gemisch 20 Stunden stehen. Nach Zugabe von Wasser trennt man die organische Phase ab, wäscht sie mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Der Rück stand wird aus Essigester umkristallisiert. Man isoliert 0,45 g (73 % d. Th.) Kristalle vom Schmelzpunkt 159-160C.
The invention relates to a process for the preparation of new cinnamic acid amides of the formula 1
EMI0001.0000
in which Hal denotes a chlorine, bromine or iodine atom, which is characterized in that a compound of the formula 2
EMI0001.0001
in which Y is an etherified hydroxy group, subject to ether cleavage. a) If Y is a trialkylsilyloxy or an acetal radical, the hydrolysis is conveniently carried out in the presence of an acid, for example hydrochloric acid or dilute sulfuric acid, advantageously in a solvent, e.g. B. in methanol or chloroform, and preferably at temperatures between 20 and 70 C.
b) If Y is an alkoxy or aralkoxy radical, the ether cleavage is advantageously carried out by means of boron tribromide, conveniently in a solvent, e.g. B. in methylene chloride. Here, the boron tribromide is preferably added at -70 ° C. and then warmed to room temperature.
The starting materials used in the process according to the invention can be represented by known methods.
A compound of formula 2 in which Y represents an alkoxy or aralkoxy radical can be, for. B. by reacting a corresponding cinnamic acid halide with a 4-alkoxy or 4-aralkoxypiperidine.
A compound of formula 2 in which Y is a trialkylsilyl oxy radical can, for. B. by reacting a corre sponding halocinnamic acid (4-hydroxy-piperidis) with a trialkylchlorosilane in the presence of pyridine who the.
A compound of the formula 2 in which Y is an acetal group
EMI0001.0010
possesses, can for example by reacting a corre sponding halocinnamic acid (4-hydroxy-piperidids) with a vinyl ether, eg. B. 2,3-dihydropyran are produced.
In the process according to the invention, trans compounds of the formula 1 are predominantly obtained.
The novel cinnamamides of formula 1 prepared according to the invention have valuable pharmacological properties, in particular an anti-inflammatory and anti-pyretic effect. The substances A = 4-chloro-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) and B = 4-bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) were compared to C = phenylbutazone in terms of their anti-inflammatory effect and in terms of their temperature-lowering effect in comparison D = aminopyrine and E = phenacetin investigated. l.) The anti-inflammatory effect of the substances to be examined was determined as an anti-exudative effect against the carrageenin edema of the rat hind paw by the method of Winter et al. (Proc. Soc. Exper. Biol.
Med. 111, 544-547 [1962]) and against kaolin edema of the rat hind paw according to the Hillebrecht method (Arzneimittelfor research, 4, 607-614 [1954]) after oral administration of at least 3 doses to at least 14 animals per dose .
The measurement was carried out according to the method of Doepfner and Cerletti (Int. Arch. Allergy a1 appl. Immun. 12, 89-97 [1958]); the dose was determined graphically, which resulted in a 35% reduction (ED3s) of the respective swelling causes:
EMI0001.0013
Substance <SEP> carrageenin <SEP> kaolin edema <SEP> edema
<tb> ED35 <SEP> mg / kg <SEP> ED35 <SEP> mg / kg
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 51 <SEP> 73
<tb> C <SEP> 74 <SEP> 62 2.) The test for a temperature-lowering effect of the substances to be examined was carried out on normothermic rats after oral administration of at least 4 doses to at least 10 animals per dose.
From the averaged values achieved with the various doses for the maximum decrease in temperature of the individual animal, the dose was determined by graphical interpolation, which causes a decrease in body temperature by 1.5 C (ED-1.5 c):
EMI0002.0002
Substance <SEP> ED-1.5 c <SEP> mg / kg
<tb> A <SEP> 5.5
<tb> B <SEP> 7.0
<tb> D <SEP> 70
<tb> E <SEP> 80 3.) The acute toxicity of substances A-D was determined in groups of at least 10 rats with at least 3 doses per group.
The LD50, the dose of which 50% of the animals died within 14 days of oral administration, was determined graphically:
EMI0002.0003
Substance <SEP> LD50 <SEP> g / kg
<tb> A <SEP> -5.0
<tb> B <SEP> -5.0
<tb> C <SEP> 0.98
<tb> D <SEP> 1.1
<tb> E <SEP> 2,3 The following examples are intended to explain the invention in more detail: <I> Example 1 </I> 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide) 1.3 g (3.4 m Mol) 4-bromo-cinnamic acid- (4-trimethylsilyloxypiperidide) melting point: 151-152 C, are dissolved in 50 ml of methanol saturated with hydrogen chloride. The reaction mixture is left to stand at 20 ° C. for 18 hours and evaporated i. Vac. and the residue is taken up in chloroform.
The chloroform solution is extracted by shaking with 2N hydrochloric acid, dil. Sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated. The 4-bromocinnamic acid (4-hydroxypiperidide) obtained is washed with a little ether.
Yield: 0.9 g (86% of theory); M.p .: 165-166 C.
(Mixed melting point with authentic sample: 164-165 C). <I> Example 2 </I> 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide) 2.0 g (5.1 mol) of 4-bromo-cinnamic acid- [4- (tetrahydro-2-pyranyloxy) -piperidide ] Melting point: 137-138 C, are dissolved in 50 ml of chloroform. 100 ml of 20% strength sulfuric acid are added and the reaction mixture is stirred for 7 hours at 50 ° C. The chloroform phase is separated off in a separating funnel and the acidic aqueous phase is extracted again with chloroform. The combined organic extracts are washed with dilute sodium hydroxide solution and with water, dried over sodium sulfate and i. Vac. evaporated. The residue is recrystallized once from isopropanol and twice from ethyl acetate.
Yield: 300 mg (19% of theory); Melting point: 159-160 C. Example 3 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide) A solution of 0.78 g (3.1 mol) of boron tribromide in 5N methylene chloride is added -70-C to 0.50 g (1.5 m mol) of 4-bromo-cinnamic acid- (4-methoxy-piperidide) melting point: 102-103C, prepared from 4-bromo-cinnamic acid chloride and 4-methoxypiperidine in the presence of Triethylamine] was added dropwise to 10 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for a further 30 minutes at -70 C, gradually warmed to room temperature and left to stand for 2 days. The reaction mixture is i. Vac. steamed up. The residue is dissolved in methylene chloride. After extraction with dilute hydrochloric acid, dilute sodium hydroxide solution and water, the methylene chloride solution is dried over sodium sulfate. The solvent is removed i. Vac. and subjects the residue to column chromatography on silica gel (chloroform / acetone = 1/1).
0.14 g (29% of theory) of 4-bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) with a melting point of 165-166 ° C. are obtained (mixed melting point with authentic sample: 165-167 ° C. <I> Example 4 </I> 4-Bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) at -70 ° C. to 0.8 g (2 m mol) 4-bromo-cinnamic acid- (4-benzyloxypiperidide), melting point: 111 -112C, in 20 ml of methylene chloride a solution of 1.0 g (4 m mol) of boron tribromide in 7 ml of methylene chloride, the cooling bath is then removed and the mixture is left to stand for 20 hours, after water has been added, the organic phase is separated off and washed them with dilute sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from ethyl acetate. 0.45 g (73% of theory) crystals with a melting point of 159-160 ° C. are isolated.