Verfahren zur Herstellung von neuen Zimtsäureamiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1
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in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man aus einer Verbindung der Formel 2 Behan deln
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in der R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, ROH abspaltet.
Die Bildung einer Verbindung der Formel 1 durch einer Verbindung der Formel 2 erfolgt mit Wasser- bzw. alkoholabspaltenden Mitteln, beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure, zweckmässigerweise bei Temperaturen zwi- oxy-piperidid ) kann anschliessend in das entsprechende B- schen 0 und 20 C.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden darstel len.
Die Herstellung einer (B-Hydroxy-Verbindung der Formel 2 erfolgt z. B. durch Reduktion einer Verbindung der Formel
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mit Natriumborhydrid und anschliessende alkalische Hydro lyse. Das nach der Reduktion erhaltene (3-Hydroxy-(4-acet- oxy-piperidid) kann anschliessend in das entsprechende B- Chlor-Derivat mittels Phosphortrichlorid bzw. durch anschlies- sende Umsetzung mit einem Alkohol bei erhöhter Temperatur in das entsprechende (3-Alkoxy-Derivat überführt werden. Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man in über wiegendem Masse trans-Verbindungen der Formel 1.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide der Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaf ten, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Die Substanzen
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A <SEP> = <SEP> 4-Chlor-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid) <SEP> und
<tb> B <SEP> = <SEP> 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxypiperidid)
<tb> wurden <SEP> hinsichtlich <SEP> ihrer <SEP> antiphlogistischen <SEP> Wirkung
<tb> im <SEP> Vergleich <SEP> zu
<tb> C <SEP> = <SEP> Phenylbutazon
<tb> und <SEP> hinsichtlich <SEP> ihrer <SEP> temperatursenkenden <SEP> Wirkung
<tb> im <SEP> Vergleich <SEP> zu
<tb> D <SEP> = <SEP> Aminopyrin <SEP> und
<tb> E <SEP> = <SEP> Phenacetin <SEP> untersucht. 1. Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter et al. (Proc. Soc. exper. Biol.
Med. 111, 544-547 (1962)) und gegenüber dem Kaolinödem der Rattenhinter pfote nach der Methode von Hillebrecht (Arzneimittelfor schung, 4, 607-614 (1954)) nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 14 Tieren pro Dosis getestet.
Die Messung erfolgte nach der Methode von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl. Immun. 12, 89-97 (1958)), es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35%-ige Abschwächung (ED35) der jeweiligen Schwellung bewirkt:
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Substanz <SEP> Carrageenin-Ödem <SEP> Kaolin-Ödem
<tb> EDV <SEP> mg: <SEP> kg <SEP> ED35 <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 51 <SEP> 73
<tb> C <SEP> 74 <SEP> 62 2. Die Prüfung auf eine temperatursenkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen erfolgte an normothermen Ratten nach oraler Gabe von mindestens 4 Dosen an minde stens 10 Tieren pro Dosis.
Aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten Werten für maximale Temperaturerniedrigung des Einzeltieres wurde durch graphische Interpolation die Dosis bestimmt, die eine Senkung der Körpertemperatur um 1,5 C (ED-1.5 c) bewirkt:
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Substanz
<tb> ED-1,5 c <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> 5,5
<tb> B <SEP> 7,0
<tb> D <SEP> 70
<tb> E <SEP> 80 3. Die akute Troxizität der Substanzen A bis D wurde an Gruppen zu mindestens je 10 Ratten mit mindestens 3 Dosen pro Gruppe bestimmt.
Es wurde die LD50, die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb 14 Tagen verstarben, graphisch bestimmt:
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Substanz <SEP> LD50 <SEP> g. <SEP> kg
<tb> A <SEP> -5,0
<tb> B <SEP> -5,0
<tb> C <SEP> 0,98
<tb> D <SEP> 1,1
<tb> E <SEP> 2,3 Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: <I>Beispiel 1</I> 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) 500 mg (1,5 m Mol) ss-Hydroxy-ss-(4-bromphenyl)- propionsäure-(4-hydroxy-piperidid) [Schmp.: 100-103 C, hergestellt durch Hydrolyse von ss-Hydroxy-ss-(4-bromphenyl)- propionsäure-(4-acetoxy-piperidid) mit Natriumhydroxyd in Äthanol] werden bei Raumtempera tur in 7 ml konz.
Schwefelsäure gelöst. Man lässt das Reak tionsgemisch 24 Stunden stehen, gibt dann unter Eiskühlung die vierfache Menge Eis zu und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroform-Extrakt wird mit Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Den Rück stand unterwirft man einer Säulenchromatographie an Kiesel gel (Chloroform/Aceton ='/,). Das erhaltene 4-Brom-zimt- säure (4-hydroxy-piperidid) wird aus Essigester umkristalli siert.
Ausbeute: 90 mg (19% d. Th.); Schmp. 166-168 C (Misch schmelzpunkt mit einer authentischen Probe: 166-168 C. <I>Beispiel 2</I> 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy piperidid) Zu 900 mg (2,6 m Mol) ss-Methoxy-ss-(4-bromphenyl)- propionsäure-(4-hydroxy-piperidid) [Ö1, hergestellt durch 7-stündiges Erhitzen von ss-Chlor-ss-(4-bromphenyl)- propionsäure-(4-acetoxy-piperidid) in Methanol auf 150 C] werden unter Eiskühlung 14 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Nach Stehen über Nacht bei 0 C wird das Reaktionsgemisch im Eisbad mit 80 g Eis versetzt und anschliessend mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroform- Phase wird mit Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingedampft. Der Ein dampfrückstand wird mit Äther verrieben. Man erhält 140 mg (17% d. Th.) 4-Brom-zimtsäure-(4-hydroxy-piperidid) vom Schmelzpunkt 164-166 C (Mischschmelzpunkt mit authenti scher Probe 165-167 C).
Process for the production of new cinnamic acid amides The invention relates to a process for the production of new cinnamic acid amides of the formula 1
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in which Hal denotes a chlorine, bromine or iodine atom, which is characterized in that a compound of formula 2 is treated
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in which R is hydrogen or an alkyl group, ROH is split off.
A compound of formula 1 is formed by a compound of formula 2 using agents that split off water or alcohol, for example concentrated sulfuric acid, conveniently at temperatures between oxy-piperidide) can then be converted to the corresponding range between 0 and 20 C.
The starting materials used in the process according to the invention can be represented by known methods.
A (B-hydroxy compound of the formula 2 is produced, for example, by reducing a compound of the formula
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with sodium borohydride and subsequent alkaline hydrolysis. The (3-hydroxy- (4-acetoxy-piperidide) obtained after the reduction can then be converted into the corresponding B-chlorine derivative by means of phosphorus trichloride or by subsequent reaction with an alcohol at elevated temperature into the corresponding (3- In the process according to the invention, trans compounds of the formula 1 are predominantly obtained.
The novel cinnamic acid amides of formula 1 prepared according to the invention have valuable pharmacological properties, in particular an anti-inflammatory and anti-pyretic effect.
The substances
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A <SEP> = <SEP> 4-chloro-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide) <SEP> and
<tb> B <SEP> = <SEP> 4-bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide)
<tb> became <SEP> with regard to <SEP> their <SEP> anti-inflammatory <SEP> effect
<tb> in the <SEP> comparison <SEP> to
<tb> C <SEP> = <SEP> phenylbutazone
<tb> and <SEP> with regard to <SEP> their <SEP> temperature-lowering <SEP> effect
<tb> in the <SEP> comparison <SEP> to
<tb> D <SEP> = <SEP> aminopyrine <SEP> and
<tb> E <SEP> = <SEP> Phenacetin <SEP> examined. 1. The anti-inflammatory effect of the substances to be examined was determined as an anti-exudative effect against the carrageenin edema of the rat hind paw by the method of Winter et al. (Proc. Soc. Exper. Biol.
Med. 111, 544-547 (1962)) and against kaolin edema of the rat hind paw by the Hillebrecht method (Arzneimittelfor research, 4, 607-614 (1954)) after oral administration of at least 3 doses to at least 14 animals per dose .
The measurement was carried out according to the method of Doepfner and Cerletti (Int. Arch. Allergy al appl. Immun. 12, 89-97 (1958)); the dose was determined graphically, which resulted in a 35% reduction (ED35) of the respective Swelling causes:
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Substance <SEP> carrageenin edema <SEP> kaolin edema
<tb> EDV <SEP> mg: <SEP> kg <SEP> ED35 <SEP> mg / kg
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 55
<tb> B <SEP> 51 <SEP> 73
<tb> C <SEP> 74 <SEP> 62 2. The test for a temperature-lowering effect of the substances to be examined was carried out on normothermic rats after oral administration of at least 4 doses to at least 10 animals per dose.
From the averaged values achieved with the various doses for the maximum decrease in temperature of the individual animal, the dose was determined by graphic interpolation that causes a decrease in body temperature by 1.5 C (ED-1.5 c):
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substance
<tb> ED-1.5 c <SEP> mg / kg
<tb> A <SEP> 5.5
<tb> B <SEP> 7.0
<tb> D <SEP> 70
<tb> E <SEP> 80 3. The acute toxicity of substances A to D was determined in groups of at least 10 rats with at least 3 doses per group.
The LD50, the dose of which 50% of the animals died within 14 days of oral administration, was determined graphically:
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Substance <SEP> LD50 <SEP> g. <SEP> kg
<tb> A <SEP> -5.0
<tb> B <SEP> -5.0
<tb> C <SEP> 0.98
<tb> D <SEP> 1.1
<tb> E <SEP> 2,3 The following examples are intended to explain the invention in more detail: <I> Example 1 </I> 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxypiperidide) 500 mg (1.5 m mol) ss-Hydroxy-ss- (4-bromophenyl) propionic acid (4-hydroxypiperidide) [mp .: 100-103 C, prepared by hydrolysis of ss-hydroxy-ss- (4-bromophenyl) propionic acid (4 -acetoxy-piperidide) with sodium hydroxide in ethanol] are concentrated in 7 ml at room temperature.
Dissolved sulfuric acid. The reaction mixture is left to stand for 24 hours, four times the amount of ice is then added while cooling with ice, and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with soda solution, dried over sodium sulfate and i. Vac. evaporated. The residue is subjected to column chromatography on silica gel (chloroform / acetone = '/,). The 4-bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) obtained is recrystallized from ethyl acetate.
Yield: 90 mg (19% of theory); Melting point 166-168 C (mixed melting point with an authentic sample: 166-168 C. <I> Example 2 </I> 4-Bromo-cinnamic acid- (4-hydroxy piperidide) to 900 mg (2.6 m mol) ss-methoxy-ss- (4-bromophenyl) -propionic acid- (4-hydroxy-piperidid) [oil, prepared by heating ss-chloro-ss- (4-bromophenyl) -propionic acid- (4-acetoxy- piperidide) in methanol at 150 ° C.], 14 ml of concentrated sulfuric acid are added while cooling with ice. After standing overnight at 0 ° C., 80 g of ice are added to the reaction mixture in an ice bath and then extracted with chloroform.
The chloroform phase is washed with soda solution and with water, dried over sodium sulfate and i. Vac. evaporated. The vapor residue is rubbed with ether. 140 mg (17% of theory) of 4-bromo-cinnamic acid (4-hydroxypiperidide) with a melting point of 164-166 ° C. (mixed melting point with authentic sample 165-167 ° C.) are obtained.