Verfahren zur Herstellung von ss-Halogen-isocyanaten Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Her stellung von ss-Brom- und ss-Chlor-isocyanaten der Formel 1
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worin X ein Brom- oder Chloratom und R1, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder substituierte oder unsubstituierte ali phatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Substituenten aus Halogenatomen, Carboalkoxy-, Cyano-, Nitro-, Alkoxy- und/oder Aryloxy-Gruppen bestehen und wobei jeweils zwei der Reste R1, R2, R3 und R4 zusammen Bestandteil von cycloaliphatischen oder heterocyclischen Rin gen oder Ringsystemen sein können, welches dadurch ge kennzeichnet ist,
dass man N-Brom- oder N-Chlor-ss-lactame der Formel 2
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in Gegenwart einer olefinisch und/oder acetylenisch unge sättigten Verbindung, gegebenenfalls unter Mitverwendung eines gegenüber der Isocyanatgruppe inerten Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen -30 und + 250 C mit radikal bildenden Katalysatoren behandelt. Unter dem Einfluss der Radikalspender erfolgt die Bildung der Isocyanate der Formel 1 aus den Lactamen der Formel 2 aufgrund einer Umlage rungsreaktion.
Es wurde nun gefunden, dass N-Chlor- oder Brom-ss-lac- tame, insbesondere N-Brom-3-lactame, der Formel 3
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worin R eine aliphatische, cycloaliphatische oder aralipha- tische Gruppe bedeutet, in Isocyanate der Formel 4
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übergehen. Der Rest R kann ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Reste sein, dessen Kohlenstoffzahl für die verfahrensgemässe Ausführung der Umlagerungsreaktion an sich nicht begrenzt ist, oder eine Benzylgruppe sein. Zweckmässigerweise wer den Alkyl- oder Alkenylreste mit bis zu 6 C-Atomen verwen det.
Die als Ausgangsmaterial dienenden N-Chlor- oder Brom- ss-lactame der Formel 2 (X = vorzugsweise Brom) werden nach den für die N-Halogenierung bzw. N-Bromierung von Lactamen bekannten Methoden [vgl. z. B. B. Taub und J. B. Hino, J org. Chem. 25, 263 (1960); G. Caprara u. a., Ann. Chimica 49, 1167 (1959)] durch Halogenierung der entsprechenden ss-Lactame mit der äquivalenten Menge an Halogen in Gegenwart von wässrigen Alkalien, vorteilhaft in Gegenwart von Natriumbicarbonat- oder von verdünnter Soda-Lösung, hergestellt.
Für die erfindungsgemässe Um lagerungsreaktion können die nach der Halogenierung anfal lenden, ungereinigten N-Chlor- oder Brom-ss-lactame einge setzt werden.
Als ungesättigte Verbindungen, deren Gegenwart für den Ablauf der N-Chlor- oder Brom-ss-lactam-Umlagerung er forderlich ist, können die im Hauptpatent aufgeführten C-C- ungesättigten Verbindungen in den dort beschriebenen Men gen angewendet werden. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von ss-Chlor- oder Brom-isocyanaten kann auch in der Weise ausgeführt werden, dass man die C-C-un- gesättigte Komponente gleichzeitig als Lösungsmittel ver wendet, und dass man diese Komponente dann vorteilhaft in 0,6-5,0 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil N-Halogen-aceti- dinon-(2) einsetzt.
Dementsprechend kommen vorzugsweise ungesättigte Verbindungen mit einem Siedepunkt in Betracht, der bei Normaldruck unter 170 C liegt. Für diese Ausfüh rungsform eignen sich vorzugsweise polymerisationsträge Ole fine wie beispielsweise Allylchlorid, zwischen 25 und 150 C siedene Alkene-(2) und Cycloalkene und/oder Allylester niederer aliphatischer Carbonsäuren, wie z. B. Allylacetat.
Als radikalbildende Katalysatoren und als gegebenenfalls zu verwendende Lösungsmittel können die in der Hauptan meldung genannten Katalysatoren bzw. Lösungsmittel einge setzt werden. Die verfahrensgemässe Durchführung der Um lagerungsreaktion kann entsprechend der in der Hauptan meldung erläuterten erfolgen.
Vorteilhaft lässt man die erfindungsgemässe Umlagerung der vorzugsweise verwendeten N-Brom-ss-lactame der For mel 2 bei einer relativ hohen Radikalkonzentration ablaufen, wodurch die Reaktionszeit erheblich abgekürzt werden kann. Bei dieser Ausführungsform werden zweckmässig Radikal spender verwendet, deren Zerfalls-Halbwertszeiten im Tem peraturbereich von 30-65 C zwischen 4 Stunden und 20 Mi nuten liegen, wie beispielsweise Bis-(2,4-dichlorbenzoyl)- peroxid und Di-isopropylperoxy-dicarbonat.
Zweckmässiger- weise führt man bei dieser Ausführung des Verfahrens das N-Brom-azetidinon-(2) einer aus dem Katalysator und einer ungesättigten Komponente und gegebenenfalls aus einem Lösungsmittel bestehenden Lösung bei einer Temperatur zwischen 35 und 65 C zu. Bei dieser Verfahrensweise läuft die exotherme Umlagerungsreaktion in Zeiten, die gewöhn lich zwischen 10 Minuten und 11/2 Stunden liegen, in leicht kontrollierbarer Form mit Ausbeuten bis zu 93 % d. Th. an Iso- cyanat ab. Die radikalischen Katalysatoren werden bei dieser vorteilhaften Verfahrensweise in Anteilen von 0,1-1,5 Mol- Prozent pro Mol N-Brom-azetidinon-(2) angewendet.
Die erfindungsgemäss herstellbaren (ss-Halogen-α-carbo- alkoxy-alkyl)-isocyanate sind als Isocyanate mit zwei zusätz lichen reaktionsfähigen, abwandelbaren Gruppen sehr viel seitig verwendbare, wertvolle Zwischenprodukte. Diese sub stituierten Isocyanate sind Derivate spezieller α-Aminosäu- ren; sie lassen sich in Form der entsprechenden Carbamid- säureester nach der zuerst von E. Katchalski (J. org. Chem., 15, 1067<B>[</B>1950]) angewandten Methode thermisch sehr leicht zu pharmakologisch wirksamen Oxazolidonen-(2) cyclisieren.
Die den als Ausgangsmaterialien verwendeten Acetidinon- 2-carbonsäureestern-(4) zugrundeliegenden Carbonsäuren sind nach dem Verfahren der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1670 804 durch Oxydation der entsprechenden 4-Vinyl- acetidinone-(2), beispielsweise mittels Kaliumpermanganat, erhältlich. Die Veresterung erfolgt nach üblichen Methoden.
Beispiel 1 α-Carbomethoxy-ss-brom-äthylisocyanat a) Herstellung des N-Brom-4-carbomethoxy- azetidinons-(2) Zu einer Mischung von 13 g (0,1 Mol) 4-Carbomethoxy- azetidinon-(2), 12,6g Natriumhydrogencarbonat (0,15 Mol), 150 ml Methylenchlorid und 60 ml Wasser lässt man unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur in 30 Minuten eine Lösung von 5,1 ml (16 g; 0,1 Mol) Brom in 30 ml Methylen- chlorid zutropfen und rührt danach noch 1 Stunde bei Raum temperatur.
Anschliessend saugt man ab, wäscht den Filter rückstand mit etwas Methylenchlorid nach, trennt die Phasen des Filtrats und schüttelt die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridextrakte werden mit der entsprechenden Phase aus dem Filtrat der Reaktions mischung vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum bei 38-40 C Badtemperatur eingedampft. Als Rückstand verbleiben 21-22 g rohes N-Brom-4-carbo- methoxy-azetidinon-(2) als zähes, gelbbraunes Öl. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die Umlagerungsreaktion verwendet.
b) Umlagerung des N-Brom-4-carbomethoxy-azetidinon- (2) Eine Mischung aus 44 g (etwa 0,2 Mol) rohem N-Brom- 4-carbomethoxy-azetidinon-(2), wie es bei der unter a) be schriebenen Bromierung anfällt, 240 ml Chloroform, 18,4 g (0,2 Mol) Methallylchlorid und 130 mg Dilauroylperoxid wird 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach werden die leichtsiedenden Anteile der Reaktionsmischung im Va kuum bei 40 C Badtemperatur abdestilliert. Der ölige Rück stand wird anschliessend im Vakuum über eine 10 cm lange Vigreux-Kolonne fraktioniert destilliert.
Eine bei 2,5 Torr zwischen 77 und 84 C siedende Fraktion besteht aus etwa 87 bis 90%igem α-Carbomethoxy-ss-brom-äthyl-isocyanat. Diese Fraktion wird nochmals fraktioniert destilliert; man erhält 26,2 g reines (α-Carbomethoxy-ss-brom-äthyl)-isocyanat, Sdp. 0,2: 55 C, Schmp. 28-30 C; nD30 : 1,4734; elemen tare Zusammensetzung in %: C 29,1; H 2,9; Br 38,8; N 6,7; berechnet für C5H6BrNO3: C 28,87; H 2,91; Br 38,42; N 6,73; Mol.Gew. 208,03; Mol.Gew. gef. 209. Das IR- und das 1H-NMR-Spektrum stehen mit der Struktur in Einklang. Beispiel 2 Wie unter a) im Beispiel 1 beschrieben, werden 0,2 Mol 4-Carbomethoxy-azetidinon-(2) in das N-Brom-Derivat überführt.
Eine Lösung von etwa 42-44 g rohem N-Brom-4- carbomethoxy-azetidinon-(2) (0,2 Mol) in 50 ml Chloro form wird unter Rühren in 15 Minuten zu einer auf<B>61'</B> C erwärmten Mischung aus 80 ml Chloroform, 20 ml Methallyl- chlorid und 0,4 g einer 20%igen Lösung von Diisopropyl- peroxy-dicarbonat in Dibutylmaleat (0,2 Mol% Radikalbild ner) zugetropft. Danach wird noch 40 Minuten bei der glei chen Temperatur nachgerührt. Anschliessend verdampft man die leichtsiedenden Anteile am Umlaufverdampfer im Va kuum bei 40 C Badtemperatur.
Der verbleibende Rückstand wird wie im Beispiel 1 beschrieben, im Vakuum fraktioniert, destilliert. Nach der Redestillation erhält man 28,7 g (69% d. Th.) reines α-Carbomethoxy-ss-bromäthyl-isocyanat. Beispiel 3 Wie im Beispiel 1 unter a) beschrieben, werden 0,2 Mol 4-Carbomethoxy-azetidinon-(2) in das N-Brom-Derivat überführt.
Eine Lösung von etwa 42-44 g rohem N-Brom-4- carbomethoxy-azetidinon-(2) (0,2 Mol) in 40 ml Chloro form wird unter Rühren in 20 Minuten zu einer auf 50 C erwärmten Mischung aus 80 ml Chloroform, 25 ml Allyl- chlorid (0,3 Mol) und<B>1,31</B> g einer 44 %igen Lösung von Di- isopropyl-peroxy-dicarbonat in Tetrachlorkohlenstoff (1,4 Mol-Prozent Radikalbildner) zugetropft. Anschliessend wird die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur 10 Min. gerührt und dann im Vakuum bei 40 C Badtemperatur ein gedampft.
Der verbleibende Rückstand wird, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, fraktioniert destilliert. Man erhält 29 g (70% d. Th.) reines α-Carbomethoxy-ss-brom- äthyl-isocyanat. Beispiel 4 (α-Carbomethoxy-ss-brom-isopropyl)-isocyanat a) Herstellung des N-Brom-4-methyl-4-carbomethoxyaze- tidinons-(2) Zu einer Mischung von 143 g (1 Mol) 4-Methyl-4- carbomethoxyazetidinon-(2), 120 g (1,45 Mol) Natrium- bicarbonat, 1 Liter Methylenchlorid und 400 ml Wasser lässt man unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur in 30 Min.
eine Lösung von 160 g (51 ml) Brom in 150 ml Methylen- chlorid zutropfen und rührt danach noch 2 Std. bei Raum temperatur. Die weitere Aufarbeitung bis zur Isolierung des rohen N-Brom-4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinons-(2) er folgt in der im Beispiel 1 unter a) beschriebenen Weise.
b) Umlagerung des N-Brom-4-methyl-4-carbomethoxy- azetidinons-(2) Eine Lösung von einem Mol rohem N-Brom-4-methyl-4- carbomethoxy-azetidinon-(2), wie es bei der Bromierung von einem Mol-ss-Lactam gemäss a) anfällt, in 100 ml Chloro form wird unter Rühren in 20 Minuten zu einer auf 60 C erwärmten Mischung aus 400 ml Chloroform, 100 ml (1 Mol) Methallylchlorid und 2 g einer 20%igen Lösung von Diisopro- pyl-peroxy-dicarbonat in Dibutylmaleat (0,2 Mol-Prozent Radikalbildner) zugetropft. Die Temperatur der Reaktions mischung steigt dabei auf<B>66-68'</B> C.
Anschliessend wird bei 60 C Badtemperatur zunächst noch 40 Minuten nachgerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der verbleibende Rück stand wird über eine 30-cm-Kolonne destilliert. Die bei 1 Torr zwischen 56 und 70 C übergehende Fraktion wird über eine ebensolche Kolonne im Vakuum redestilliert. Eine bei 0,4 Torr bei 52' C übergehende Fraktion stellt das reine Isocyanat dar. Man erhält 183 g (83 % d. Th.) reines (a- Carbomethoxy-ss-brom-isopropyl)-isocyanat, Sdp.0,4 52 C; nD20 1,4680; elementare Zusammensetzung in %: C 32,5; H 3,7; Br 36,4; N 6,6; berechnet für C6H8BrNO3 : C 32,46; H 3,63; Br 35,99; N 6,31; Mol.Gew. 222,05; Mol.Gew. gef. 221. Das IR- und das 1H-NMR-Spektrum stehen mit der Struktur des Isocyanats in Einklang.
Beispiel 5 Man überführt, wie in den vorstehenden Beispielen be schrieben, 1 Mol 4-Methyl-4-carbomethoxy-azetidinon-(2) in das N-Brom-Derivat. Eine Lösung von 1 Mol rohem N-Brom-4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinon-(2) in 100 ml Chloroform wird unter Rühren. in 30 Minuten-zu einer auf <B>65-68'</B> C erwärmten Mischung aus 200 ml Chloroform, 200 ml 1,2-Dichloräthan, 100 ml Methallylchlorid und 5 g einer 50%igen Paste von Bis-(2,4-dichlorbenzoyl)-peroxid in Silikonöl (0,65 Mol-Prozent Radikalbildner) zugetropft. Man rührt dann 2 Stunden bei 70 C Badtemperatur nach. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung und die Isolierung des reinen ss-Brom-α-carbomethoxy-isopropyl-isocyanats erfolgt wie im Beispiel 4 beschrieben.
Man erhält nach der Rede- stillation das (α-Carbomethoxy-ss-brom-isopropyl)-isocyanat in Ausbeuten von 65-68 %.
Beispiel 6 Man überführt, wie im Beispiel 4 unter a) beschrieben, 72 g (0,5 Mol) 4-Methyl-4-carbomethoxy-azetidinon-(2) in das N-Brom-Derivat. Eine Lösung von 0,5 Mol des rohen N- Brom-4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinons in 50 ml Cyclo- hexen wird unter Rühren in 20 Minuten zu einer auf 56 bis 59 C erwärmten Mischung aus 200 ml Cyclohexen und 2,6 g (2 ml) einer 44%igen Lösung von Diisopropyl-peroxy-di- carbonat in Tetrachlorkohlenstoff (1,12 Mol-Prozent Radi kalbildner) zugetropft. Man rührt danach 40 Minuten bei etwa 57 und destilliert dann bei etwa 100-130 Torr unter Rühren aus der Reaktionsmischung einen grossen Teil des Cyclohexens ab.
Der Rückstand wird, wie im Beispiel 4 be schrieben, fraktioniert destilliert und redestilliert. Man erhält 'etwa 82-86 g (74-78 % d. Th.) reines (α-Carbomethoxy ss brom-isopropyl)-isocyanat. Beispiel 7 Man überführt, wie in den vorstehenden Beispielen be schrieben, 78,5 g (0,5 Mol) 4-Methyl-4-carboäthoxy-aze- tidinon-(2) in das N-Brom-Derivat und lagert das rohe N- Brom-4-methyl-4-carboäthoxy-azetidinon-(2) entsprechend der im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise in das Isocyanat um. Nach Destillation und Redestillation im Va kuum erhält man 102 g (86 % d.
Th.) reines ss-Brom-α-carbo- äthoxy-isopropyl)-isocyanat; Sdp.0,6 70-71 ; nD20 : 1,4629; IR-Spektrum: C = O (NCO) 4.42,u; C = O (COOC2H5) 5.74,u; elementare Zusammensetzung in %: C 35,5; H 4,3; Br 34,1; N 5,6; berechnet für C7H10BrNO3 : C 35,61; H 4,27; Br 33,85; N 5,93; Mol.Gew. 234,07; Mol.Gew. gef. 235.
Process for the preparation of ß-halogen isocyanates The main patent relates to a process for the production of ß-bromine and ß-chloro-isocyanates of the formula 1
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wherein X is a bromine or chlorine atom and R1, R2, R3 and R4 are hydrogen atoms or substituted or unsubstituted aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic radicals with up to 18 carbon atoms, the substituents being halogen atoms, carboalkoxy, cyano, nitro , Alkoxy and / or aryloxy groups and two of the radicals R1, R2, R3 and R4 together can be part of cycloaliphatic or heterocyclic rings or ring systems, which is characterized by
that N-bromo- or N-chloro-ss-lactams of the formula 2
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treated in the presence of an olefinically and / or acetylenically unsaturated compound, optionally with the concomitant use of a solvent inert towards the isocyanate group, at a temperature between -30 and + 250 ° C. with catalysts which form free radicals. Under the influence of the radical donors, the isocyanates of the formula 1 are formed from the lactams of the formula 2 due to a rearrangement reaction.
It has now been found that N-chloro- or bromine-ss-lactams, in particular N-bromo-3-lactams, of the formula 3
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where R is an aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic group, in isocyanates of the formula 4
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pass over. The radical R can be a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated aliphatic radical, the carbon number of which is not limited per se for carrying out the rearrangement reaction in accordance with the process, or a benzyl group. Conveniently, whoever uses the alkyl or alkenyl radicals with up to 6 carbon atoms.
The N-chloro- or bromo- ss-lactams of the formula 2 (X = preferably bromine) used as starting material are prepared by the methods known for the N-halogenation or N-bromination of lactams [cf. z. B. B. Taub and J. B. Hino, J org. Chem. 25, 263 (1960); G. Caprara et al. A., Ann. Chimica 49, 1167 (1959)] by halogenating the corresponding β-lactams with the equivalent amount of halogen in the presence of aqueous alkalis, advantageously in the presence of sodium bicarbonate or of dilute soda solution.
The unpurified N-chloro- or bromine-β-lactams obtained after the halogenation can be used for the rearrangement reaction according to the invention.
As unsaturated compounds, the presence of which is necessary for the N-chlorine or bromine-ss-lactam rearrangement to proceed, the C-C unsaturated compounds listed in the main patent can be used in the Men described therein. The process according to the invention for the preparation of β-chloro- or bromine-isocyanates can also be carried out in such a way that the CC-unsaturated component is used simultaneously as a solvent, and that this component is then advantageously used in 0.6-5 , 0 parts by weight per part by weight of N-haloaceti- dinon- (2) is used.
Accordingly, unsaturated compounds with a boiling point which is below 170 ° C. at normal pressure are preferred. For this Ausfüh approximately form are preferably slow polymerization olefins such as allyl chloride, between 25 and 150 C boiling alkenes (2) and cycloalkenes and / or allyl esters of lower aliphatic carboxylic acids, such as. B. allyl acetate.
The catalysts or solvents mentioned in the main application can be used as catalysts which form free radicals and as solvents to be used if appropriate. The implementation of the rearrangement reaction according to the process can be carried out in accordance with that explained in the main application.
The rearrangement according to the invention of the preferably used N-bromo-ss-lactams of the formula 2 is advantageously allowed to proceed at a relatively high radical concentration, as a result of which the reaction time can be shortened considerably. In this embodiment, radical donors are expediently used whose decay half-lives in the Tem perature range of 30-65 C between 4 hours and 20 minutes are, such as bis (2,4-dichlorobenzoyl) peroxide and di-isopropyl peroxydicarbonate.
In this embodiment of the process, the N-bromo-azetidinone- (2) is expediently fed to a solution consisting of the catalyst and an unsaturated component and optionally a solvent at a temperature between 35 and 65.degree. In this procedure, the exothermic rearrangement reaction runs in times that are usually between 10 minutes and 11/2 hours, in an easily controllable form with yields of up to 93% of theory. Th. Of isocyanate. The free radical catalysts are used in this advantageous procedure in proportions of 0.1-1.5 mol percent per mole of N-bromo-azetidinone- (2).
The (β-halo-α-carboalkoxy-alkyl) isocyanates which can be prepared according to the invention are, as isocyanates with two additional reactive, modifiable groups, very versatile, valuable intermediates. These substituted isocyanates are derivatives of specific α-amino acids; they can be thermally very easily converted into pharmacologically active oxazolidones (in the form of the corresponding carbamate esters by the method first used by E. Katchalski (J. org. Chem., 15, 1067 1950)). 2) cyclize.
The carboxylic acids on which the acetidinone-2-carboxylic acid esters (4) are used as starting materials are obtainable according to the process of German Offenlegungsschrift No. 1670 804 by oxidation of the corresponding 4-vinyl acetidinones (2), for example using potassium permanganate. The esterification takes place by customary methods.
Example 1 α-carbomethoxy-ß-bromo-ethyl isocyanate a) Preparation of N-bromo-4-carbomethoxy-azetidinone- (2) To a mixture of 13 g (0.1 mol) of 4-carbomethoxy-azetidinone- (2) , 12.6 g of sodium hydrogen carbonate (0.15 mol), 150 ml of methylene chloride and 60 ml of water are left with vigorous stirring at room temperature in 30 minutes, a solution of 5.1 ml (16 g; 0.1 mol) of bromine in 30 ml of methylene - Add chloride dropwise and then stir for 1 hour at room temperature.
It is then filtered off with suction, the filter residue is washed with a little methylene chloride, the phases of the filtrate are separated and the aqueous phase is extracted twice with methylene chloride. The methylene chloride extracts are combined with the appropriate phase from the filtrate of the reaction mixture, dried over sodium sulfate, filtered off and evaporated in vacuo at a bath temperature of 38-40 ° C. 21-22 g of crude N-bromo-4-carbo-methoxy-azetidinone (2) remain as a viscous, yellow-brown oil. This product is used as starting material for the rearrangement reaction without further purification.
b) Rearrangement of the N-bromo-4-carbomethoxy-azetidinone- (2) A mixture of 44 g (about 0.2 mol) of crude N-bromo-4-carbomethoxy-azetidinone- (2), as described under a ) be written bromination, 240 ml of chloroform, 18.4 g (0.2 mol) of methallyl chloride and 130 mg of dilauroyl peroxide is refluxed for 17 hours. The low-boiling components of the reaction mixture are then distilled off in vacuo at a bath temperature of 40.degree. The oily residue is then fractionally distilled in vacuo over a 10 cm long Vigreux column.
A fraction boiling between 77 and 84 ° C at 2.5 torr consists of about 87 to 90% α-carbomethoxy-ß-bromo-ethyl isocyanate. This fraction is fractionally distilled again; 26.2 g of pure (α-carbomethoxy-s-bromo-ethyl) isocyanate are obtained, b.p. 0.2: 55 C, m.p. 28-30 C; nD30: 1.4734; Elementary composition in%: C 29.1; H 2.9; Br 38.8; N 6.7; for C5H6BrNO3: C, 28.87; H 2.91; Br 38.42; N 6.73; Mole weight 208.03; Mole weight found 209. The IR and 1H NMR spectra are consistent with the structure. Example 2 As described under a) in Example 1, 0.2 mol of 4-carbomethoxy-azetidinone- (2) are converted into the N-bromo derivative.
A solution of about 42-44 g of crude N-bromo-4-carbomethoxy-azetidinone- (2) (0.2 mol) in 50 ml of chloroform becomes an <B> 61 '</ B with stirring in 15 minutes > C-heated mixture of 80 ml of chloroform, 20 ml of methallyl chloride and 0.4 g of a 20% solution of diisopropyl peroxydicarbonate in dibutyl maleate (0.2 mol% radical generator) was added dropwise. The mixture is then stirred for a further 40 minutes at the same temperature. The low-boiling components are then evaporated on a circulation evaporator in a vacuum at a bath temperature of 40 C.
The residue that remains is as described in Example 1, fractionated in vacuo and distilled. After redistillation, 28.7 g (69% of theory) of pure α-carbomethoxy-ß-bromoethyl isocyanate are obtained. Example 3 As described in Example 1 under a), 0.2 mol of 4-carbomethoxy-azetidinone- (2) are converted into the N-bromo derivative.
A solution of about 42-44 g of crude N-bromo-4-carbomethoxy-azetidinone- (2) (0.2 mol) in 40 ml of chloroform is stirred into a mixture of 80 ml of chloroform heated to 50 ° C. in 20 minutes , 25 ml of allyl chloride (0.3 mol) and <B> 1.31 </B> g of a 44% solution of diisopropyl peroxydicarbonate in carbon tetrachloride (1.4 mol percent radical generator) were added dropwise. The reaction mixture is then stirred at the same temperature for 10 minutes and then evaporated in vacuo at a bath temperature of 40.degree.
The remaining residue is, as described in Examples 1 and 2, fractionally distilled. 29 g (70% of theory) of pure α-carbomethoxy-ss-bromoethyl isocyanate are obtained. Example 4 (α-carbomethoxy-ss-bromo-isopropyl) isocyanate a) Preparation of the N-bromo-4-methyl-4-carbomethoxyacetidinone- (2) To a mixture of 143 g (1 mol) of 4-methyl -4- carbomethoxyazetidinone- (2), 120 g (1.45 mol) of sodium bicarbonate, 1 liter of methylene chloride and 400 ml of water are left with vigorous stirring at room temperature for 30 minutes.
a solution of 160 g (51 ml) of bromine in 150 ml of methylene chloride is added dropwise and the mixture is then stirred for a further 2 hours at room temperature. The further work-up until the isolation of the crude N-bromo-4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinone (2) he follows in the manner described in Example 1 under a).
b) Rearrangement of the N-bromo-4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinone- (2) A solution of one mole of crude N-bromo-4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinone- (2), as in the bromination of a mol-ss-lactam according to a) is obtained in 100 ml of chloroform with stirring in 20 minutes to a mixture of 400 ml of chloroform, 100 ml (1 mol) of methallyl chloride and 2 g of a 20% solution heated to 60 C. of diisopropyl peroxydicarbonate in dibutyl maleate (0.2 mol percent radical generator) was added dropwise. The temperature of the reaction mixture rises to <B> 66-68 '</B> C.
The mixture is then initially stirred for a further 40 minutes at a bath temperature of 60 ° C. and then evaporated in vacuo. The remaining residue is distilled through a 30 cm column. The fraction passing over at 1 torr between 56 and 70 ° C. is redistilled in vacuo over a column of the same type. A fraction which passes over at 0.4 torr at 52 ° C. represents the pure isocyanate. 183 g (83% of theory) of pure (α-carbomethoxy-s-bromo-isopropyl) isocyanate, boiling point 0.4, are obtained 52 C; nD20 1.4680; elemental composition in%: C 32.5; H 3.7; Br 36.4; N 6.6; for C6H8BrNO3: C, 32.46; H 3.63; Br 35.99; N 6.31; Mole weight 222.05; Mole weight found 221. The IR and the 1H-NMR spectrum are consistent with the structure of the isocyanate.
Example 5 As described in the preceding examples, 1 mol of 4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinone- (2) is converted into the N-bromo derivative. A solution of 1 mol of crude N-bromo-4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinone- (2) in 100 ml of chloroform is added with stirring. in 30 minutes to a mixture, heated to <B> 65-68 '</B> C, of 200 ml of chloroform, 200 ml of 1,2-dichloroethane, 100 ml of methallyl chloride and 5 g of a 50% paste of bis- (2 , 4-dichlorobenzoyl) peroxide in silicone oil (0.65 mol percent radical generator) was added dropwise. The mixture is then stirred at a bath temperature of 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is worked up and the pure β-bromo-α-carbomethoxy-isopropyl isocyanate is isolated as described in Example 4.
After redistillation, (α-carbomethoxy-ss-bromo-isopropyl) isocyanate is obtained in yields of 65-68%.
Example 6 As described in Example 4 under a), 72 g (0.5 mol) of 4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinone- (2) are converted into the N-bromo derivative. A solution of 0.5 mol of the crude N-bromo-4-methyl-4-carbomethoxy-azetidinone in 50 ml of cyclohexene is stirred in 20 minutes to form a mixture of 200 ml of cyclohexene and 2, heated to 56 to 59 ° C. 6 g (2 ml) of a 44% solution of diisopropyl peroxy dicarbonate in carbon tetrachloride (1.12 mol percent of radical former) were added dropwise. The mixture is then stirred for 40 minutes at about 57 and then a large part of the cyclohexene is distilled off from the reaction mixture at about 100-130 torr with stirring.
The residue is, as described in Example 4, fractionally distilled and redistilled. About 82-86 g (74-78% of theory) of pure (α-carbomethoxy / bromo-isopropyl) isocyanate are obtained. EXAMPLE 7 As described in the preceding examples, 78.5 g (0.5 mol) of 4-methyl-4-carboethoxy-aze- tidinone- (2) are converted into the N-bromine derivative and the crude N is stored - Bromo-4-methyl-4-carboethoxy-azetidinone- (2) according to the procedure described in Example 4 in the isocyanate. After distillation and redistillation in vacuo, 102 g (86% of theory) are obtained.
Th.) Pure β-bromo-α-carbon ethoxy-isopropyl) isocyanate; Bp 0.6 70-71; nD20: 1.4629; IR spectrum: C = O (NCO) 4.42, u; C = O (COOC2H5) 5.74, u; elemental composition in%: C 35.5; H 4.3; Br 34.1; N 5.6; for C7H10BrNO3: C, 35.61; H 4.27; Br 33.85; N 5.93; Mole weight 234.07; Mole weight found 235.