Verfahren zur Herstellung neuer 9p, lOa-Steroide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss,10α-Steroiden der Formel
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bzw. der Formel
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oder von #Ú, #6-oder #1,6-Derivaten von Steroiden der Formel Ib, wobei R3 in der Formel Ia eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man aus Verbindungen der Formel bzw. der Formel
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oder aus d 1-, d Q oder d tf6-Derivaten von Steroiden der Formel Leib, wobei R3 in der Formel IIa eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe darstellt, in welchen Formeln R16 eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ist, Wasser bzw.
den Alkohol oder die Säure der Formel H-R16 abspaltet.
Es sei bemerkt, dass die stereochemische Konfiguration des Steroidskelettes dieser Verbindungen an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 gleich der von Dihydroisolumisteron an den entsprechenden Kohlenstoffatomen ist.
Castells u. a. (Proc. of the Chem. Soc. 1958, Seite 7) haben nachgewiesen, dass Dihydroisolumisteron die Konfiguration 8ss,9ss,10a,13ss,14a hat. Normale Steroide haben die Konfiguration 8ss,9a,10a,13ss,14a.
Die neuen Steroide werden mit dem Präfix 9ss,10a bezeichnet, um anzudeuten, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Konfiguration von der der normalen Steoride abweicht und in welchem Sinn (9a,10ss anstelle von 9ss,10a).
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben eine auffällige Hormonalwirkung.
Im allgemeinen haben die genannten Verbindungen eine gonadotropinhemmende Wirkung. Vor allem ist 9ss,10a Pregna-4,6,16-trien-3,20-dion antigonadotrop und hemmt die Wirkung von FSH. Diese Verbindung ist weiter schwach progestativ, nicht androgen und nicht östrogen. Die Verbindung 9ss,10a-Pregna-4,16-dien-3,20-dion ist gonadotropinhemmend und nicht antiöstrogen und schwach progestativ.
Die Verbindung 9ss,10a-Pregna-1,4,6,16-tetraen-3,20-dion ist auch gonadotropinhemmend und weiter schwach antiöstrogen.
Wichtige erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind z.B.: 9ss,10a-PregnaX,16-dien-3,20-dion,
9ss,10a-Pregna-4,6,16-trien-3,20-dion, 9ss,10a-Pregna-1,4,6,16-tetraen-3,20-dion, 3-Acetoxy-9ss, 10a-pregna-2,5- 16-trien-20-on.
Im allgemeinen kommen zur Einführung einer zusätzlichen Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1, 2 und-6, 7 Verfahrensweisen in Betracht, die zur Einführung von Doppelbindungen an den entsprechenden Stellungen in normalen Steoriden oder in anderen 9ss,10a-Steroiden benutzt werden können.
Eine 3-Acyloxy-3,5-bisdehydro-Gruppe kann dadurch eingeführt werden, dass ein 3-Keto-4-dehydro-9ss,10a-Steroid mit einem Isopropenylacylat zur Reaktion gebracht wird.
Diese Reaktion eignet sich insbesondere zur Herstellung einer 3-Acetoxy3,5 -bisdehydro-Verbindung durch Reaktion mit Isopropenylacetat. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit von Schwefelsäure als Katalysator ausgeführt.
Eine 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro-Gruppe kann durch die Reaktion eines 3-Keto4-dehydro-9ss,10a-steroids mit Orthoameisensäurealkylester in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator eingeführt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines indifferenten Lösungsmittels, z.B. Benzol oder Toluol. Dies erlaubt mit guter-Ausbeute die 3-Äthoxyäther herzustellen (d.h. durch Reaktion mit Orthoameisensäure-äthylester).
In den Ausgangsverbindungen befindet sich die R16 Gruppe vorzugsweise in a-Stellung, vor allem da diese Verbindungen sich verhältnismässig leicht, insbesondere durch mikrobiologische Hydroxylierung, gegebenenfalls durch darauffolgende Veresterung oder Verätherung herstellen lassen.
Für die mikrobiologische Hydroxylierung kann z.B. einer der Mikroorganismen, eine der Sporen oder eines der Enzymsysteme derselben nach der belgischen Patentschrift Nr. 638 760 oder Nr. 638 635 benutzt werden.
Die Verätherung der 16a-Hydroxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch die Reaktion der 16a-Hydroxyverbindung mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in einem Säuremedium oder mit Dialkylsulfat erfolgen.
Für die Veresterung von 16a-Hydroxyverbindungen können die üblichen Veresterungsverfahren verwendet werden.
Es seien beispielsweise erwähnt: Säurechloride in Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin oder Collidin.
Die freie, verätherte oder veresterte 16-Hydroxylgruppe lässt sich gemeinsam mit dem 17a-Wasserstoffatom in der Regel durch Behandlung mit einer Base abtrennen. Es kommen dazu in Betracht: Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, z.B.
Natriumhydroxyd oder Calciumhydroxyd oder organische Basen, wie tertiäre Amine, z.B. Pyridin oder Collidin. Diese Reaktion vollzieht sich mit sehr gutem Erfolg bei 16a-Hydr- oxy-9ss,l0a-Steroiden oder bestimmten Estern derselben, z.B. dem Paratoluolsulfonsäureester oder dem Methansulfonsäureester.
Die Abtrennung der freien Hydroxylgruppe aus den 16a-Hydroxyverbindungen vollzieht sich sehr gut, wenn eine Lösung der Verbindung, z.B. in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Propanol-2, mit einer verdünnten Lösung eines Alkalihydroxyds, insbesondere Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, behandelt wird. Das Hydroxyd wird vorzugsweise in Form einer solchen Lösung der Lösung der 16-Hydroxyverbindung zugesetzt, dass die Dehydratisierung in einem homogenen Mittel erfolgt. Ist die 16-Hydroxyverbindung in einem niederen aliphatischen Alkohol gelöst, so kann das Hydroxyd sehr gut in Form einer verdünnten, wässrigen Lösung dieser Lösung zugesetzt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und 60 C.
Man kann die freie Hydroxygruppe auch durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel aus der 16-Hydroxyverbindung abtrennen. Es kommen dazu z. B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Kaliumbisulfat in Betracht. Diese Mittel werden vorzugsweise in verhältnismässig kleinen Mengen in einem Verhältnis von etwa 1 Gewichtsteil Dehydrati sierungsmittel zu 25 bis 250 Gewichtsteilen 16-Hydroxy Verbindung zugesetzt.
Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt wurden, wenn diese zwischen 50 und 1500 C liegt.
Sehr gute Resultate werden erzielt, wenn ein 16-Hydroxyester, vorzugsweise in Form des p-Toluolsulfonsäureesters oder des Methansulfonsäureesters mit einer Base behandelt wird. Diese Ester können dadurch hergestellt werden, dass eine Lösung der 16-Hydroxyverbindung mit dem entsprechenden Sulfonsäurechlorid in Anwesenheit eines Salzsäurebindemittels zur Reaktion gebracht wird. Es eignen sich dazu im allgemeinen Basen, wie Natriumhydroxyd oder organische Basen, wie Pyridin oder Collidin oder Diäthyl- oder Dimethylanilin.
Die Herstellung des Methansulfonsäureesters, der die Abtrennung der Säuregruppe folgt, erfolgt vorzugsweise durch Reaktion der 16-Hydroxy-Verbindung mit Dimethylformamid in Anwesenheit einer Base und von Schwefeldioxyd.
1,2-Dehydro- und 6,7-Dehydro-Doppelbindungen können durch an sich bekannte Verfahren eingeführt werden.
Für die Einführung einer 1,2-Doppelbindung kommt z.B.
eine Dehydrierung eines 3-Keto-4-dehydro-9ss, 10a-steroids oder der entsprechenden 4,6-Bisdehydroverbindung mit Selendioxyd oder mit 2,3-Dichlor5 ,o-dicyanbenzochinon eventuell in Anwesenheit von Salzsäure in Betracht. Eine 6,7-Dehydrobindung kann durch die Reaktion einer 3-Keto4-dehydro- oder die entsprechende 3-Keto-1,4-bisdehydro 9ss,10a-Verbindung mit 2,3-Dichlor-5'6-dicyanbenzochinon in einem sauren Medium oder mit Chloranyl eingeführt werden.
Es sei noch bemerkt, dass man zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, die zur Herstellung der Verfahrensprodukte benutzt werden können, nach Wahl die 16-Hydroxygruppe in 3-Keto-4-dehydro- oder 3-Keto-1,4-bisdehydrooder 3 -Keto4'6-bisdehydro- oder 3-Keto-1,4,6-trisdehydro- 9ss,10a-Steroide oder umgekehrt die 1,2-Dehydro- und/oder 6,7-Dehydrobindung in 9,B,10a-Steroide einführen kann, in denen eine 16-Hydroxylgruppe bereits vorhanden ist, welche, wenn gewünscht, geschützt sein kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich in üblicher Weise zu pharmazeutischen Präparaten verarbeiten.
Beispiel 1
Herstellung von 9ss,10a-Pregna-4,16-dien-3,20-dion aus 16a-Hydroxy-9ss'10a-pregn-4-en-3 ,20-dion
5 g 16a-Hydroxy-9ss,10a-pregn-4-en-3,20-dion wurde in 500 ml Benzol gelöst. Nach Zusatz von 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurde die Lösung während einer Stunde an einem Rückflusskühler gekocht. Darauf wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Residuum wurde in Methylenchlorid gelöst. Nach dem Waschen mit Natriumbicarbonat und Wasser, und nach dem Trocknen wurde die Lösung trokkengedampft und das Residuum (4,9 g) wurde über Silicagel chromatographiert. Es wurde schliesslich 3,8 g einer reinen Fraktion erhalten, die nach Kristallisierung aus Methanol bei
165 bis 167" C schmolz.
In dem Infrarot gab es unter anderem die nachfolgenden Bänder: 1663, 1616, 1579, 1368,
1233, 947, 862 und 824 cm1.
E (AmaX240) = 25 300.
Beispiel 2 Herstellung von 9ss 9ss,10a-Pregna-4,6,16-trien-3,20-dion 10a -Pregna4,6 16-trien-3 20-dion aus
16a-Hydroxy-9ss ,1 Oa-pregna-4,6-dien3 ,20-dion
10 g 16a-Hydroxy-9ss,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion wurde in 200 ml Alkohol gelöst. Dieser Lösung wurde 50 ml einer 2n-Lösung von Natriumhydroxyd in Wasser zugesetzt.
Nach einer Reaktionsdauer von zwei Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Lösung durch Zusatz von 1/2n Schwefelsäure in Wasser neutralisiert. Darauf wurde 500 ml Wasser zugesetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Residuum wurde über Silicagel chromatographiert. Ausbeute: 5,1 g reinen Stoffes, der nach Umkristallisierung aus Aceton/Hexan einen Schmelzpunkt von 131 bis 132" C hatte. In dem Infrarotspektrum gab es unter anderem die nachfolgenden Bänder:
1655, 1621, 1580, 1364, 1226, 972 und 899 crn-1.
e (lmax = 238) = 11 700 e (ImaX = 285) = 25 800.
[a]D = 417 (Dioxan).
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss,10a-Steroiden der Formel
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of new 9p, 10a-steroids The invention relates to a process for the preparation of new 9ss, 10α-steroids of the formula
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or the formula
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or of # Ú, # 6 or # 1,6 derivatives of steroids of the formula Ib, where R3 in the formula Ia represents an alkoxy or acyloxy group, which is characterized in that compounds of the formula or the formula
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or from d 1-, d Q or d tf6 derivatives of steroids of the formula Leib, where R3 in formula IIa represents an alkoxy or acyloxy group, in which formulas R16 is a free, etherified or esterified hydroxyl group, water or
splitting off the alcohol or the acid of the formula H-R16.
It should be noted that the stereochemical configuration of the steroid skeleton of these compounds at carbon atoms 8, 9, 10, 13 and 14 is the same as that of dihydroisolumisterone at the corresponding carbon atoms.
Castells et al. a. (Proc. Of the Chem. Soc. 1958, p. 7) have shown that dihydroisolumisterone has the configuration 8ss, 9ss, 10a, 13ss, 14a. Normal steroids have the configuration 8ss, 9a, 10a, 13ss, 14a.
The new steroids are given the prefix 9ss, 10a to indicate at which carbon atoms (9 and 10) the configuration differs from that of the normal steroids and in what sense (9a, 10ss instead of 9ss, 10a).
The compounds which can be prepared according to the invention have a noticeable hormonal effect.
In general, the compounds mentioned have a gonadotropin-inhibiting effect. In particular, 9ss, 10a pregna-4,6,16-triene-3,20-dione is antigonadotropic and inhibits the effects of FSH. This compound is further weakly progestational, non-androgenic and non-estrogenic. The compound 9ss, 10a-pregna-4,16-diene-3,20-dione is gonadotropin-inhibiting and not anti-estrogenic and weakly progestative.
The compound 9ss, 10a-pregna-1,4,6,16-tetraene-3,20-dione is also gonadotropin-inhibiting and furthermore weakly antiestrogenic.
Important compounds that can be produced according to the invention are, for example: 9ss, 10a-PregnaX, 16-diene-3,20-dione,
9ss, 10a-pregna-4,6,16-triene-3,20-dione, 9ss, 10a-pregna-1,4,6,16-tetraene-3,20-dione, 3-acetoxy-9ss, 10a- pregna-2,5-16-trien-20-on.
In general, procedures can be used to introduce an additional double bond between carbon atoms 1, 2 and -6, 7 which can be used to introduce double bonds at the corresponding positions in normal steroids or in other 9ss, 10a steroids.
A 3-acyloxy-3,5-bisdehydro group can be introduced by reacting a 3-keto-4-dehydro-9ss, 10a steroid with an isopropenyl acylate.
This reaction is particularly suitable for the preparation of a 3-acetoxy3,5-bisdehydro compound by reaction with isopropenyl acetate. The reaction is preferably carried out in the presence of sulfuric acid as a catalyst.
A 3-alkoxy-3,5-bisdehydro group can be introduced by reacting a 3-keto4-dehydro-9ss, 10a-steroid with alkyl orthoformate in the presence of p-toluenesulfonic acid as a catalyst. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert solvent, e.g. Benzene or toluene. This allows the 3-ethoxyethers to be produced with good yield (i.e. by reaction with ethyl orthoformate).
In the starting compounds, the R16 group is preferably in the a-position, especially since these compounds can be produced relatively easily, in particular by microbiological hydroxylation, optionally by subsequent esterification or etherification.
For microbiological hydroxylation, e.g. one of the microorganisms, one of the spores or one of the enzyme systems thereof according to Belgian patent specification No. 638 760 or No. 638 635 can be used.
The etherification of the 16a-hydroxyl group can be carried out in a conventional manner, e.g. by reaction of the 16a-hydroxy compound with an aliphatic alcohol having 1 to 6 carbon atoms in an acid medium or with dialkyl sulfate.
The usual esterification processes can be used for the esterification of 16α-hydroxy compounds.
The following are mentioned, for example: Acid chlorides in the presence of an organic base, such as pyridine or collidine.
The free, etherified or esterified 16-hydroxyl group can usually be separated off together with the 17a-hydrogen atom by treatment with a base. The following are suitable: alkali or alkaline earth hydroxides, e.g.
Sodium hydroxide or calcium hydroxide or organic bases such as tertiary amines, e.g. Pyridine or collidine. This reaction works with very good success with 16a-hydroxy-9ss, 10a-steroids or certain esters thereof, e.g. the paratoluenesulfonic acid ester or the methanesulfonic acid ester.
The separation of the free hydroxyl group from the 16a-hydroxy compounds takes place very well when a solution of the compound, e.g. is treated in a lower aliphatic alcohol such as methanol, ethanol, propanol or propanol-2, with a dilute solution of an alkali hydroxide, especially sodium hydroxide or potassium hydroxide. The hydroxide is preferably added to the solution of the 16-hydroxy compound in the form of a solution such that the dehydration takes place in a homogeneous medium. If the 16-hydroxy compound is dissolved in a lower aliphatic alcohol, the hydroxide can very easily be added to this solution in the form of a dilute, aqueous solution. The reaction is preferably carried out at a temperature between about 10 and 60 C.
The free hydroxy group can also be separated from the 16-hydroxy compound by treatment with a dehydrating agent. There are z. B. p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid or potassium bisulfate into consideration. These agents are preferably added in relatively small amounts in a ratio of about 1 part by weight of dehydrating agent to 25 to 250 parts by weight of 16-hydroxy compound.
The reaction can be carried out at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the solvent, if this is between 50 and 1500.degree.
Very good results are achieved when a 16-hydroxy ester, preferably in the form of the p-toluenesulfonic acid ester or the methanesulfonic acid ester, is treated with a base. These esters can be prepared by reacting a solution of the 16-hydroxy compound with the corresponding sulfonic acid chloride in the presence of a hydrochloric acid binding agent. Bases such as sodium hydroxide or organic bases such as pyridine or collidine or diethylaniline or dimethylaniline are generally suitable for this purpose.
The methanesulfonic acid ester, which is followed by the separation of the acid group, is preferably prepared by reacting the 16-hydroxy compound with dimethylformamide in the presence of a base and sulfur dioxide.
1,2-dehydro and 6,7-dehydro double bonds can be introduced by methods known per se.
For the introduction of a 1,2 double bond, e.g.
dehydrogenation of a 3-keto-4-dehydro-9ss, 10a-steroid or the corresponding 4,6-bisdehyde compound with selenium dioxide or with 2,3-dichloro5, o-dicyanobenzoquinone, possibly in the presence of hydrochloric acid, is possible. A 6,7-dehydro bond can be formed by the reaction of a 3-keto4-dehydro or the corresponding 3-keto-1,4-bisdehydro 9ss, 10a compound with 2,3-dichloro-5'6-dicyanobenzoquinone in an acidic medium or introduced with chloranyl.
It should also be noted that the 16-hydroxy group in 3-keto-4-dehydro- or 3-keto-1,4-bisdehydro or 3-keto4 'can be used to prepare the starting compounds which can be used to prepare the process products 6-bisdehydro- or 3-keto-1,4,6-trisdehydro- 9ss, 10a-steroids or vice versa can introduce the 1,2-dehydro- and / or 6,7-dehydrobond in 9, B, 10a-steroids, in which a 16-hydroxyl group is already present which, if desired, can be protected.
The compounds obtainable according to the invention can be processed into pharmaceutical preparations in the usual way.
example 1
Preparation of 9ss, 10a-pregna-4,16-diene-3,20-dione from 16a-hydroxy-9ss'10a-pregn-4-en-3, 20-dione
5 g of 16a-hydroxy-9ss, 10a-pregn-4-en-3,20-dione was dissolved in 500 ml of benzene. After adding 100 mg of p-toluenesulfonic acid, the solution was boiled on a reflux condenser for one hour. The solvent was then distilled off in vacuo and the residue was dissolved in methylene chloride. After washing with sodium bicarbonate and water, and after drying, the solution was evaporated to dryness and the residue (4.9 g) was chromatographed over silica gel. Finally 3.8 g of a pure fraction were obtained, which after crystallization from methanol
165 to 167 "C melted.
In the infrared there were, among others, the following bands: 1663, 1616, 1579, 1368,
1233, 947, 862 and 824 cm1.
E (AmaX240) = 25,300.
Example 2 Preparation of 9ss 9ss, 10a-Pregna-4,6,16-triene-3,20-dione 10a-Pregna4,6 16-triene-3 20-dione
16a-hydroxy-9ss, 10a-pregna-4,6-diene3, 20-dione
10 g of 16a-hydroxy-9ss, 10a-pregna-4,6-diene-3,20-dione was dissolved in 200 ml of alcohol. To this solution was added 50 ml of a 2N solution of sodium hydroxide in water.
After a reaction time of two hours at room temperature, the solution was neutralized by adding 1 / 2N sulfuric acid in water. 500 ml of water were then added and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed over silica gel. Yield: 5.1 g of pure substance which, after recrystallization from acetone / hexane, had a melting point of 131 to 132 "C. The infrared spectrum included the following bands:
1655, 1621, 1580, 1364, 1226, 972 and 899 crn-1.
e (lmax = 238) = 11 700 e (ImaX = 285) = 25 800.
[a] D = 417 (dioxane).
PATENT CLAIM 1
Process for making new 9ss, 10a steroids of the formula
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.