Verfahren zur Herstellung neuer Halogenameisensäureester von Testosteron und Derivaten des Testosterons Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Halogenameisensäureester des Testosterons und bestimmter anderer 17ss-Hydroxysteroide mit Testo- steronstruktur. Diese Halogenameisensäureester sind wertvolle Arzneimittel mit anabolisch-androgener Mi schung; ausserdem sind sie als Zwischenprodukte bei
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worn R und RI Wasserstoff oder die Methylgruppe und a eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Koh lenstoffatomen 4 und 5 bedeuten, wobei - wenn a eine Einfachbindung ist - das Wasserstoffatom in 5-Stellung in α-Konfiguration steht und X Fluor oder Chlor ist.
Als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren können die folgenden 17ss-Hydroxysteroide verwendet werden; Testosteron, 7α-Methyltestosteron, 19-Nortestosteron 7α-Methyl-19-nortestosteron, Di- hydrotestosteron, 7α-Methyldihydrotestosteron, Dihydro-
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der Herstellung von 1-Adamantyl- und 1-Adamantyl- methylkohlensäureestern und Derivaten dieser Verbin dungen, bei denen am Kohlenstoffatom in 17-Stellung des Steroidgerüsts die Carbonyldioxygruppe,-O-CO-O-, die mit einem 1-Adamantyl- bzw. 1-Adamantylmethyl- rest verknüpft ist, vorhanden ist, wertvoll.
19-nortestosteron und 7α-Methyldihydro-19-nortestoste- ron. Der Kürze halber werden diese Ausgangsmaterialien in dieser Beschreibung als Testosterone oder das Testosteron bezeichnet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (11) besteht in der Umsetzung eines 17ss-Hydroxytestosterons mi einer Verbindung der Formel X-CO-X, worin X Chlor oder Fluor ist. Die Umsetzung entspricht der folgenden Reaktionsgleichung: Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei einer Tem peratur im Bereich von 0 bis 50 C, insbesondere von 15 bis 30 C, in einem inerten Lösungs mittel, insbesondere in einem aromatischen Koh lenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol, Xylol) oder in einem Halogenkohlenwasserstoff (z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlortetrafluoräthan, Chlor benzol). Das Carbonylhalogenid, vorzugsweise das Carbo- nylfluorid wird vorzugsweise im molaren Überschuss über das Testosteron, z.
B. in einem molaren Verhältnis zwischen 2 : 1 und 20: 1, verwendet.
Im folgenden werden an Hand von Beispielen bevor zugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert. <I>Beispiel 1</I> 17ss-Hydroxy-4-östren-3-on-fluorformiat (oder 19-Nortestosteronfluorformiat) Eine Lösung von 19-nor-Testosteron (25,0 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde mit Carbonylfluorid (75 g) in einem Druckgefäss 10 Stunden bei 20 2 C geschüttelt.
Das Reaktionsgefässt wurde dann belüftet und mit Stickstoff gespült. Der Inhalt wurde in einen Scheide trichter überführt. Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser, dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der als Rückstand verbleibende klare, viskose Sirup erstarrte beim Verreiben mit Hexan. Das Rohprodukt wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei 17ss-Hdroxy-4-östren-3- on-fluorformiat (23,4 g) in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 83 bis 83,5 C erhalten wurde.
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[a] <SEP> D <SEP> + <SEP> 34 <SEP> (c <SEP> 1,47, <SEP> CHCl3).
<tb> Analyse <SEP> für <SEP> C19H25F03:
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 71,3 <SEP> H <SEP> 7,85 <SEP> F <SEP> 5,92
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 71,42 <SEP> H <SEP> 7,84 <SEP> F <SEP> 5,88 Infrarotspektrum: max Nujol 5,50 (-COF), 6,82 (C-3 konj C=O) 6,20 (konj.
C=C) und 8,0 ,u (-O-COF) Ultraviolettspektrum: A AtOH max 240 (e=18 000) und 312 m (e=79) Die Fluorformiate von 17ss-Hydroxyöstran-3-on, 17ss- Hydroxy-7a-methylöstran-3-on und 17ss-Hydroxy-7α- methyl-4-östren-3-on können in der gleichen Weise her gestellt werden, wobei von Dihydro-19-nortestosteron, 7α-Methyldihydro-19-nortestosteron bzw. 7α-Methyl-19- nortestosteron ausgegangen wird.
<I>Beispiel 2</I> 17ss-Hydroxy-4-androsten-3-on-fluorformiat (oder Testosteronfluorformiat) Eine Lösung von 50 g Testosteron in 100 ml Methylenchlorid wurde mit 150 g Carbonylfluorid in einem Druckgefäss 10 Stunden bei 20 2 C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise verarbeitet, und das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Hexan gereinigt. Auf diese Weise wurden 45,5 g 17ss-Hydroxy-4-androsten- 3-on-fluorformiat vom Schmelzpunkt 104 bis 106"C erhalten.
[α]D23 + 86 C (c 2,33, CHC13).
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Analyse <SEP> für <SEP> C20H27FO3:
<tb> Ber.: <SEP> C <SEP> 71,7 <SEP> H <SEP> 8,13 <SEP> F <SEP> 5,68
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 72,06 <SEP> H <SEP> 8,03 <SEP> F <SEP> 5,74 Infrarotspektrum:
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Ultraviolettspektrum: A AtOH max 238 m (e = 16 600) Die Fluorformiate von 17ss-Hydroxyandrostan-3-on, 17ss-Hydroxy-7α-methylandrostan-3-on und 17ss-Hydr- oxy-7α-methyl-4-androsten-3-on können in der gleichen Weise ausgehend von Dihydrotestosteron, 7α-Methyl- dihydrotestosteron bzw. 7α-Methyltestosteron hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie anabolisch-androgene Wirkung bei Säugetieren und Vögeln haben; sie sind daher wertvoll in der Ersatztherapie für männliche Keimdrüsen bei präpuberalen und postpuberalen Kastra ten, bei Zwergwuchs, der durch die Hydrophyse bedingt ist, usw. Die Fluorformiate sind starke Inhibitoren der Hypophysenabsonderung und können daher zur Regu lierung des Östrus bei Säugetieren, z. B. bei Haustieren, verwendet werden.
Darüber hinaus haben diese Ver bindungen eine Antikonzeptionswirkung bei Tieren und stellen daher Mittel zur zahlenmässigen Regelung von Tierbeständen dar. 9-nor-Testosteronfluorformiat hat ein günstiges Verhältnis von anabolischer zu androgener Wirkung, so dass es wertvoll ist für Förderung des Wachstums und der Gewichtszunahme bei wertvollen Haustieren.
Process for the production of new haloformic acid esters of testosterone and derivatives of testosterone The invention relates to a process for the production of new haloformic acid esters of testosterone and certain other 17ss-hydroxysteroids with a testosterone structure. These haloformic acid esters are valuable drugs with anabolic-androgenic mixture; they are also included as intermediate products
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where R and RI are hydrogen or the methyl group and a is a single or double bond between carbon atoms 4 and 5, where - when a is a single bond - the hydrogen atom is in the 5-position in the α-configuration and X is fluorine or chlorine .
The following 17ss-hydroxysteroids can be used as starting materials for the process according to the invention; Testosterone, 7α-methyltestosterone, 19-nortestosterone, 7α-methyl-19-nortestosterone, di-hydrotestosterone, 7α-methyldihydrotestosterone, dihydro-
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the preparation of 1-adamantyl and 1-adamantyl methyl carbonic acid esters and derivatives of these compounds, in which the carbonyldioxy group, -O-CO-O-, which is associated with a 1-adamantyl or 1 -Adamantylmethyl- residue is linked, is present, valuable.
19-nortestosterone and 7α-methyldihydro-19-nortestosterone. For the sake of brevity, these starting materials are referred to as testosterone or the testosterone in this description.
The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula (11) consists in reacting a 17ss-hydroxytestosterone with a compound of the formula X-CO-X, in which X is chlorine or fluorine. The reaction corresponds to the following reaction equation: The reaction is preferably carried out at a temperature in the range from 0 to 50 ° C., in particular from 15 to 30 ° C., in an inert solvent, especially in an aromatic hydrocarbon (e.g. benzene, toluene , Xylene) or in a halogenated hydrocarbon (e.g. methylene chloride, carbon tetrachloride, dichlorotetrafluoroethane, chlorobenzene). The carbonyl halide, preferably the carbonyl fluoride, is preferably used in a molar excess over the testosterone, e.g.
B. in a molar ratio between 2: 1 and 20: 1 used.
In the following, preferred embodiments of the invention are explained in more detail by means of examples. <I> Example 1 </I> 17ss-Hydroxy-4-estren-3-one fluoroformate (or 19-nortestosterone fluoroformate) A solution of 19-nor-testosterone (25.0 g) in methylene chloride (100 ml) was made with Carbonyl fluoride (75 g) shaken in a pressure vessel at 20 2 C for 10 hours.
The reaction vessel was then vented and purged with nitrogen. The contents were transferred to a vaginal funnel. The methylene chloride solution was washed with water, then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The clear, viscous syrup remaining as residue solidified on trituration with hexane. The crude product was recrystallized from hexane to give 17ss-hydroxy-4-estren-3-one fluoroformate (23.4 g) in the form of crystals with a melting point of 83 to 83.5 ° C.
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[a] <SEP> D <SEP> + <SEP> 34 <SEP> (c <SEP> 1.47, <SEP> CHCl3).
<tb> Analysis <SEP> for <SEP> C19H25F03:
<tb> Ber .: <SEP> C <SEP> 71.3 <SEP> H <SEP> 7.85 <SEP> F <SEP> 5.92
<tb> Gef .: <SEP> C <SEP> 71.42 <SEP> H <SEP> 7.84 <SEP> F <SEP> 5.88 Infrared spectrum: max Nujol 5.50 (-COF), 6, 82 (C-3 conj. C = O) 6.20 (conj.
C = C) and 8.0, u (-O-COF) ultraviolet spectrum: A AtOH max 240 (e = 18,000) and 312 m (e = 79) The fluoroformates of 17ss-hydroxyestran-3-one, 17ss-hydroxy -7a-methylöstran-3-one and 17ss-hydroxy-7α-methyl-4-oestren-3-one can be prepared in the same manner, with dihydro-19-nortestosterone, 7α-methyldihydro-19-nortestosterone and 7α-methyl-19-nortestosterone, respectively.
<I> Example 2 </I> 17ss-Hydroxy-4-androsten-3-one fluoroformate (or testosterone fluoroformate) A solution of 50 g testosterone in 100 ml methylene chloride was mixed with 150 g carbonyl fluoride in a pressure vessel at 20 2 C for 10 hours shaken. The reaction mixture was processed in the manner described in Example 1 and the crude product was purified by crystallization from hexane. In this way 45.5 g of 17ss-hydroxy-4-androsten-3-one fluoroformate with a melting point of 104 to 106 ° C. were obtained.
[α] 23 D + 86 C (c 2.33, CHCl3).
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Analysis <SEP> for <SEP> C20H27FO3:
<tb> Ber .: <SEP> C <SEP> 71.7 <SEP> H <SEP> 8.13 <SEP> F <SEP> 5.68
<tb> Gef .: <SEP> C <SEP> 72.06 <SEP> H <SEP> 8.03 <SEP> F <SEP> 5.74 Infrared spectrum:
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Ultraviolet spectrum: A AtOH max 238 m (e = 16,600) The fluoroformates of 17ss-hydroxyandrostan-3-one, 17ss-hydroxy-7α-methylandrostan-3-one and 17ss-hydroxy-7α-methyl-4- Androsten-3-one can be prepared in the same way starting from dihydrotestosterone, 7α-methyl-dihydrotestosterone and 7α-methyltestosterone, respectively.
The compounds obtainable according to the invention are distinguished by the fact that they have anabolic-androgenic effect in mammals and birds; They are therefore valuable in replacement therapy for male gonads in prepubescent and postpuberal castra, in dwarfism caused by hydrophysis, etc. The fluoroformates are strong inhibitors of pituitary secretion and can therefore be used to regulate oestrus in mammals, e.g. B. in pets.
In addition, these compounds have an anti-conception effect in animals and are therefore a means for the numerical control of animal populations. 9-nor-testosterone fluoroformate has a favorable ratio of anabolic to androgenic effects, so that it is valuable for promoting growth and weight gain in valuable ones Pets.