Verfahren zur Herstellung neuer -(1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)- -carbonsäuren und Derivate davon
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer (1 -R- 1 ,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essig- säuren, in denen der Rest R und ein gegebenenfalls vorhandener Substituent in Stellung ein niederer aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, deren Ester und an der Carboxylgruppe abgewandelter Derivate, in denen zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, und ihrer Salze.
Die niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste können gesättigt oder ungesättigt sein. Gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, d.h. niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Ein ungesättigter niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest als Substituent des x-C-Atoms ist vorzugsweise ein Rest, der mit dem genannten sc-ständigen C Atom durch eine Doppelbindung verknüpft ist, wie ein Alkylidenrest, z.B. Methylen-, Äthyliden-, Propylidenoder Butylidenrest. Die niederen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können ungesättigt sein, sind aber vorzugsweise gesättigt. Als gesättigte Reste dieser Art sind insbesondere niedere Cycloalkylreste, z.B. Reste mit 3-7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste zu nennen.
Der Rest R ist vor allem ein niederer Alkylrest, wie einer der genannten, oder ein niederer Alkenylrest, z.B.
ein Alkyl- oder Methallylrest.
Das zur Carboxylgruppe loc-ständige C-Atom kann unsubstituiert sein, ist aber vorzugsweise wie oben angegeben substituiert.
Die Methylengruppen des heterocyclischen Ringes können noch weiter substituiert sein, insbesondere durch Alkylgruppen, wie die oben angeführten.
Der carbocyclische Ring kann noch weitere Substituenten tragen, vor allem Alkylgruppen, wie die angegebenen, Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Trifluormethylgruppen, Cyano-, Nitro-, Amino-, Acylaminogruppen, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino, oder Benzoylaminogruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, insbesondere die genannten Alkylgruppen enthaltende Alkoxygruppen, Sulf- amyl, freie Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyloder Alkylsulfinylgruppen. In den letztgenannten Substituenten ist unter Alkyl insbesondere Niederalkyl, wie einer der oben angegebenen Niederalkylreste zu verstehen.
Erfindungsgemässe Ester sind insbesondere Ester, deren alkoholische Komponente sich von Kohlenwasserstoffresten aliphatischen Charakters ableitet, z.B. von den oben genannten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffresten, oder von Aralkylresten, vor allem Arylniederalkylresten, wie Phenylniederalkylresten, z.B. Benzylresten.
Carbonsäurederivate, in denen zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, sind beispielsweise Amide und Hydroxamsäuren.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise bei der Adjuvansarthritis der Ratte bei oraler Gabe in einer Dosis von 30-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Ferner zeigen sie im Writhingtest (Benzochinon) an der Maus bei oraler Gabe von 300 mg/kg eine deutliche antinociceptive Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica Verwendung finden, sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind (1-R-1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäuren, die allenfalls in Stellung wie oben angegeben substituiert sind und am carbocyclischen Ring durch Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppe, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können, insbesondere jene Verbindungen, die im carbocyclischen Ring nur einen der genannten Substituenten tragen oder aber dort unsubstituiert sind.
Wertvoll sind vor allem allenfalls in Stellung wie oben angegeben und vorzugsweise durch niedere Alkylreste substituierte (1 - R-l,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)- -essigsäuren, die am carbocyclischen Ring eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe oder insbesondere keinen weiteren Substituenten tragen, wobei R in erster Linie für einen niederen Alkylrest steht.
Von besonderer Bedeutung sind hierbei jene (1-R - 1 ,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäuren, die in qx-Stel- lung durch eine Methyl- oder Methylengruppe substituiert sind und am carbocyclischen Ring, vorzugsweise in 8-Stellung eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe oder insbesondere keinen weiteren Substituenten tragen und worin R für die Methyloder Äthylgruppe steht.
Speziell zu erwähnen ist die -(1-Methyl-8-chlor- - 1 ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure, die 1 -(Methyl- -1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure, die a-(l -Me- thyl - 8 - chlor ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure und vor allem die a-(l-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chi- nolyl)-propionsäure der Formel
EMI2.1
die zum Beispiel im Adjuvansarthritistest an der Ratte bei oraler Gabe von 30-100 mg/kg eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine am Stickstoffatom unsubstituierte (1,2,3,4 -Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure oder eines ihrer Derivate der genannten Art, oder ein Salz davon, zu einer (l-R-1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure od. einem ihrer Derivate der genannten Art alkyliert, wobei R die oben angegebenen Bedeutungen hat. Die Alkylierung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R-OH, z.B. einem der nachfolgend genannten Ester, vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden, z.B. basischen Mitteln, wie Alkalicarbonat, oder Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin.
Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p Toluolsulfonsäure.
Die Alkylierung kann aber auch durch Umsetzung mit einer entsprechenden Oxoverbindung und gleichzeitige oder anschliessende Reduktion erfolgen. Die Reduktion kann katalytisch durchgeführt werden, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, oder Dioxan, gegebenenfalls unter Druck. Die Reduktion kann auch mit Hydridionenüberträgern, vor allem Ameisensäure, durchgeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen und stickstoffhaltige abgewandelte Carboxylgruppen der genannten Art ineinander umwandeln.
Verersterte Carboxylgruppen, amidierte Carboxylgruppen, d.h. Carbamylgruppen und Hydroxyaminocarbonylgruppen können in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, wie einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder I(aliumhydroxyd, oder Mineralsäuren, z.B. Salz- oder Schwefelsäure, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden.
Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Hydroxyaminocarbonyl- oder Carbamylgruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Hydroxylamin, Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Hydroxylammonium- oder Ammoniumsalzes.
Freie Carboxxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z.B. des Natriumsalzes, mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie einem Chlorid, durchgeführt werden.
Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, z.B. den genannten, mit Hydroxylamin oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen, Hydroxyaminocarbonylgruppen oder Carbamylgruppen übergeführt werden.
In erhaltenen Verbindungen, die in a-Stellung durch einen ungesättigten Rest substituiert sind oder in denen R ungesättigt ist, kann man die aliphatische Doppelbindung, hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. wie oben angegeben, oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium und Alkohol.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxyloder Mercaptogruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z.B.
durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines AIkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die Alkoxyrest aufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker Säuren, wie z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyndin.
Erhaltene Verbindungen kann man im carbocyclischen Ring nitrieren. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z.B.
mit Eisen und Salzsäure, oder katalytisch, z.B. wie oben angegeben.
In erhaltenen Verbindungen, die am carbocyclischen Ring eine freie Aminogruppe enthalten, kann man diese acylieren. Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogenidenoder anhydriden, zweckmässig in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z.B. den genannten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die Acylaminogruppen am Benzolring tragen, die Acylreste abspalten.
Die Abspaltung kann in üblicher Weise erfolgen, z.B.
mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd.
In erhaltenen Verbindungen, die am aromatischen Ring Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Mercaptogruppen, Cyanogruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Diazotieren, z.B.
mit salpetriger Säure, und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden.
Eine Hydroxylgruppe führt man z.B. durch Erwärmen einer wässrigen Lösung eines Oiazoniumsalzes ein. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms oder einer Cyanogruppe erfolgt z.B. durch Behandeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer(I)-halogenid bzw. einem komplexen Kupfer(I)-cyanid nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann.
Zur Einführung eines Wasserstoffatoms reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit. Zur Einführung einer Mercaptogruppe setzt man z.B. mit einem Xanthogenat um und hydrolysiert anschliessend.
In erhaltenen Verbindungen, die Mercaptogruppen enthalten, kann man die Mercaptogruppen in Sulfamyl-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen überführen.
Die Überführung erfolgt in üblicher Weise. Alkylmercaptogruppen kann man direkt, z.B. mit Perverbindungen, wie den genannten, zu Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen oxydieren. Durch Oxydation der freien Mercaptogruppe zur Chlorsulfonylgruppe mit Chlor und Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen erhält man die Sulfamylverbindungen.
Die genannten Reaktionen. können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze.
Erhaltene freie Verbindungen mit sauren Gruppen, wie Carbon- oder Hydroxamsäuren, können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit arganischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden.
Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenz traubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino- salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die genannten Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden -Anti- poden.
Es ist aber auch möglich, reine Isomere, Racemate od. optische Antipoden herzustellen, indem man von entsprechenden Ausgangsstoffen in Form ihrer reinen Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden ausgeht.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Ver fahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der Alkalimetallsalze, bzw. der therapeufisch verwendbaren Säureadditionssalze in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
15,0 g (1,2,3,4 - Tetrahydro - 6 - chinolyl) - essigsäure -äthylester werden in 250 ml Aceton gelöst und mit 5,3 ml Methyljodid und 25,0g Pottasche während fünfzehn Stunden bei 400 methyliert. Hierauf wird von der Pottasche abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Toluol gelöst und über 300g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatogra phiert. Die ersten mit 1,5 Liter Toluol eluierten Fraktionen ergeben den (1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)- -essigsäure-äthylester der Formel
EMI4.1
der ein hellgelbes öl darstellt und im Dünnschicht-chromatogramm (Silicagel; Chloroform) einen Rf-Wert von 0,7 zeigt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,97 g Natrium und 30mg Eisen (III)-nitrat-hydrat in 200ml flüssigem Ammoniak wird solange gerührt, bis die Farbe der Lösung von blau nach dunkelgrau umschlägt. Hierauf tropft man zu der am moniakalischen Lösung eine Lösung von 8,9 g (1-Methyl -1 ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure-äthylester in 25 ml absolutem Äther und rührt noch während einer hal ben Stunde. Hierauf wird eine Lösung von 2,4 ml Methyljodid in 25 ml absolutem Äther zugetropft und die Lösung noch während einer halben Stunde gerührt. Zur Aufarbeitung wird zuerst 2,3 g Ammoniumchlorid in Portionen zugegeben und der Ammoniak unter Rühren abgedampft.
Das Reaktionsgemisch wird in einem Liter Chloroform: Wasser 1:1 aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und erneut mit 300ml Wasser nachgewaschen. Die wässrigen Phasen werden nochmals mit 300 ml Chloroform extrahiert, die organischen Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der als öl zurückbleibende 2-(1-Methyl - 1,2,3,4 - tetrahydro- 6 - chinolyl) -propionsäure-äthylester der Formel
EMI4.2
ist im Dünnschichtchromatogramm (System Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:1; Träger Silicagel, Indikator Jod) einheitlich. IR Spektrum (Methy lenchlorid, 3%): Banden bei 3,45 , 5,80 IEC 6,20,F, y, 6,60 leu, 8,45 Il, 8,65 , (Schulter), 9,15 ..
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 7,5 g 2-(l-Methyl-1,2,3,4-tetra- hydro-6-chinolyl)-propionsäure-äthylester in 45 ml Methanol gibt man 7,7 mol 40% Natronlauge und kocht das Reaktionsgemisch während einer Stunde am Rückfluss. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Destillationsrückstand in 50ml Wasser gelöst, die wässrige Lösung abfiltriert und durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt.
Die kristalline Fällung wird eine Stunde bei 0 gerührt, abgenutscht und mit wenig kaltem Wasser nachgewaschen. Man erhält auf diese Weise 4,9 g 2-(1-Methyl - 1,2,3 ,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure der Formel
EMI4.3
die bei 104 - 1070 schmilzt. Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform-Methanol (9 :1); Indikator: Jod; Träger: Silicagel) einheitlich.
Beispiel 4 4,1 g (1 - Methyl - 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essig- säure-äthylester werden in 25 ml Äthanol gelöst und mit 4,5 ml 40% NaOH während einer Stunde am Rückfluss verseift. Hierauf wird das Äthanol im Vakuum abgedampft, der Destillationsrückstand in 50ml Wasser gelöst, die wässrige Lösung abfiltriert und das Filtrat durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt. Die kristalline Fällung wird während einer Stunde bei 0 gerührt, abgenutscht und die Kristalle werden mit wenig kaltem Wasser nachgewaschen. Die erhaltene (1 - Methyl - 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essig- säure der Formel
EMI5.1
schmilzt bei 70 - 710.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 4,38 g 2-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure in 60ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei -100 zuerst 2,75 ml Tri äthylamin und anschliessend 2,65 ml Chlorameisensäureisopropylester zugetropft. Die Lösung wird während einer Stunde bei -50 bis 100 gerührt. Hierauf wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten Ammoniakgas eingeleitet und weitere 16 Stunden bei 0 gerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert, die organischen Phasen zweimal mit 200ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird in zwei Liter Toluol: Chloroform 1:1 gelöst und auf 150g Aluminiumoxyd (neutral; Aktivität II) filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und aus Äther umkristallisiert. Das 2-(1-Methyl -1,2,3,4 - tetrahydro -6- chinolyl) - propionsäureamid der Formel
EMI5.2
schmilzt bei 109 - 1110.
Beispiel 6
Zu einer am Rückfluss siedenden Lösung von 5,0g 2 - (1- Methyl -1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure in 230 ml Benzol wird innerhalb von 15 Minuten 23 ml Oxalylchlorid zugetropft. Die Lösung wird weitere 15 Minuten am Rückfluss gekocht und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die benzolische Lösung am Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml Chloroform gelöst und bei 60 mit 100 ml einer auf -50 abgekühlten ln-Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 180 ml Dioxan gelöst und zu dieser Lösung wird bei 0 während 4 Stunden Ammoniak eingeleitet. Hierauf wird eine Stunde am Rückfluss gekocht.
Zur Aufarbeitung wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst und zweimal mit 200ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf 200g Aluminiumoxyd (neutral; Aktivität II) chromatographiert. Die mit 2 Litern Toluol: Chloroform 1:1 eluierten Fraktionen ergeben nach der Umkristallisation aus Äther 2,0 g Kristalle vom Schmelzpunkt 109 - 1110.
Die Verbindung ist mit dem im Beispiel 5 beschriebenen 2- (1 - Methyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure- amid gemäss Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Dünnschichtchromatogramm (System Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 3 :1; Träger Silicagel, Indikator Jod) identisch.
Beispiel 7
1,39 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 7 ml Methanol am Rückfluss gelöst, und die klare Lösung langsam unter Stickstoff auf 300 abgekühlt. Hierauf wird unter Rühren eine Lösung von 1,68 g Natriumhydroxyd in 4 ml Methanol langsam zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird durch Aussenkühlung auf 00 gehalten und das Reaktionsgemisch noch 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 2,5 g 2-(1 -Methyl- 1,2,3 ,4-tetrahydro-6-chino- lyl)-propionsäureäthylester in 5 ml Methanol zugegeben.
Das ausgefallene Natriumchlorid wird abgenutscht, und das klare Filtrat 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Nun wird die klare Lösung am Vakuum eingedampft, der Rückstand in 10ml ln Essigsäure gelöst und die klare Lösung 1 Stunde auf 800 erwärmt. Beim Abkühlen kristallisiert die 2-(1-Me thyl - 1,2,3,4 -tetrahydro-6-chinolyl)-propionhydroxamsäu- re der Formel
EMI5.3
aus. Nach einer Umkristallisation aus Äther schmilzt sie bei 107 - 1090.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 4,4 g (1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure-äthylester in 80 ml Aceton werden zuerst 7,4 g Pottasche und anschliessend 3,1 g Allylbromid zugegeben, und das Reaktionsgemisch 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Pottasche durch Filtrieren entfernt und das klare Filtrat am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform gelöst und einmal mit 100 ml kalter 2n Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Liter Chloroform: Toluol 1: 9 gelöst und auf 150g Aluminiumoxyd (neutral; Aktivität II) filtriert. Das Filtrat hinterlässt nach Eindampfen den (1-Allyl-1,2,3,4-tetrahydro-6 -chinolyl)-essigsäure-äthylester der Formel
EMI6.1
altöl.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 3,7 g (1-Allyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäureäthylester in 25 ml Äthanol gibt man 3,8 ml 40%ige Natronlauge und kocht das Reaktionsgemisch während einer Stunde am Rückfluss. Hierauf wird das Äthanol am Vakuum eingedampft, der Destillationsrückstand in 25 ml Wasser gelöst, die wässrige Lösung mit Tierkohle gerührt und durch Diatomeenerde abgenutscht. Die klare wässrige Lösung wird durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt und die ölige Ausfällung mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 25 ml Äther gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von 0,26g Natrium in 2,5 ml Äthanol und 0,25 ml Wasser und dampft die Lösung am Vakuum ein.
Man erhält so das Na triumsalz der 2 - 2- (1-Allyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)- -essigsäure der Formel
EMI6.2
Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid schmilzt die Verbindung unter Zersetzung bei einer Temperatur von über 2300.
Beispiel 10
Wie in den Beispielen 1-9 angegeben wurde, können auch folgende Verbindungen hergestellt werden: 2-(1 -Methyl-8-chlor- 1 ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl) -pro- pionsäure, Smp. 120- 1220.
(1 -Methyl-8-chlor- 1,2,3 ,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essig- säure, öl.
Process for the preparation of new - (1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) - carboxylic acids and derivatives thereof
The invention relates to a process for the preparation of new (1 -R- 1, 2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) acetic acids in which the radical R and any substituent present in the position of a lower aliphatic or cycloaliphatic Hydrocarbon radical, their esters and derivatives modified at the carboxyl group, in which two heteroatoms, of which at least one is a nitrogen atom, are bonded to the carbon atom of the modified carboxyl group, and their salts.
The lower aliphatic hydrocarbon radicals can be saturated or unsaturated. Saturated lower aliphatic hydrocarbon radicals, i.e. Lower alkyl radicals are primarily radicals with no more than 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position.
An unsaturated lower aliphatic hydrocarbon radical as a substituent of the x-carbon atom is preferably a radical which is linked to the said sc carbon atom by a double bond, such as an alkylidene radical, e.g. Methylene, ethylidene, propylidene or butylidene radicals. The lower cycloaliphatic hydrocarbon radicals can be unsaturated, but are preferably saturated. Particularly suitable saturated radicals of this type are lower cycloalkyl radicals, e.g. Mention should be made of radicals with 3-7 ring members, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals.
The radical R is above all a lower alkyl radical, such as one of those mentioned, or a lower alkenyl radical, e.g.
an alkyl or methallyl radical.
The carbon atom in the loc position to the carboxyl group can be unsubstituted, but is preferably substituted as indicated above.
The methylene groups of the heterocyclic ring can be further substituted, in particular by alkyl groups such as those mentioned above.
The carbocyclic ring can also carry further substituents, especially alkyl groups, such as the halogen atoms indicated, e.g. Fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, trifluoromethyl groups, cyano, nitro, amino, acylamino groups, in particular lower alkanoylamino, such as acetylamino, or benzoylamino groups, hydroxyl groups, alkoxy groups, in particular the alkoxy groups mentioned, sulfamyl, free Mercapto, alkyl mercapto, alkylsulfonyl or alkylsulfinyl groups. In the last-mentioned substituents, alkyl is to be understood as meaning, in particular, lower alkyl, such as one of the lower alkyl radicals indicated above.
Esters according to the invention are in particular esters whose alcoholic component is derived from hydrocarbon radicals of aliphatic character, e.g. from the abovementioned aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals, or from aralkyl radicals, especially aryl lower alkyl radicals, such as phenyl lower alkyl radicals, e.g. Benzyl residues.
Carboxylic acid derivatives in which two heteroatoms, at least one of which is a nitrogen atom, are bonded to the carbon atom of the modified carboxyl group are, for example, amides and hydroxamic acids.
The new compounds have valuable pharmacological properties, especially an anti-inflammatory effect. For example, in the case of adjuvant arthritis in rats, when administered orally at a dose of 30-100 mg / kg, they show a marked anti-inflammatory effect. In addition, in the writhing test (benzoquinone) on mice, when administered orally at 300 mg / kg, they show a clear antinociceptive effect. The compounds can therefore be used as anti-inflammatory drugs, but they are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are (1-R-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) -acetic acids, which are at most substituted in the position as indicated above and can be substituted on the carbocyclic ring by lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms or trifluoromethyl groups, in particular those compounds which have only one of the substituents mentioned in the carbocyclic ring or are unsubstituted there.
Above all, (1 - Rl, 2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) - acetic acids which are substituted by lower alkyl radicals and which have a methoxy group, a chlorine atom or a trifluoromethyl group on the carbocyclic ring are particularly valuable in particular carry no further substituents, where R is primarily a lower alkyl radical.
Of particular importance here are those (1-R-1, 2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) -acetic acids which are substituted in the qx-position by a methyl or methylene group and on the carbocyclic ring, preferably in 8-position carry a methoxy group, a chlorine atom or a trifluoromethyl group or in particular no further substituents and in which R stands for the methyl or ethyl group.
Special mention should be made of - (1-methyl-8-chloro- - 1, 2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) -acetic acid, the 1 - (methyl- -1,2,3,4-tetrahydro- 6-quinolyl) acetic acid, a- (l-methyl-8-chloro, 2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) -propionic acid and especially a- (l-methyl-1,2, 3,4-tetrahydro-6-quinolyl) propionic acid of the formula
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which, for example, shows a pronounced anti-inflammatory effect in the adjuvant arthritis test in rats with oral administration of 30-100 mg / kg.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that one unsubstituted on the nitrogen atom (1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) acetic acid or one of its derivatives of the type mentioned, or a salt thereof, to a (IR-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) acetic acid or one of its derivatives of the type mentioned alkylated, where R has the meanings given above. The alkylation can be carried out in the usual way, in particular by reaction with a reactive ester of an alcohol of the formula R-OH, e.g. one of the esters mentioned below, preferably in the presence of acid-binding, e.g. basic agents such as alkali carbonate, or pyridine, quinoline or triethylamine.
Reactive esters are in particular those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromic or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or p toluenesulfonic acid.
The alkylation can, however, also take place by reaction with a corresponding oxo compound and simultaneous or subsequent reduction. The reduction can be carried out catalytically, e.g. with catalytically excited hydrogen, preferably in the presence of Raney nickel or noble metal catalysts such as platinum or palladium, optionally in the form of their oxides, conveniently in an inert solvent, e.g. an alkanol, or dioxane, optionally under pressure. The reduction can also be carried out with hydride ion carriers, especially formic acid.
In the compounds obtained, substituents can be introduced, modified or split off within the scope of the end products.
For example, free carboxyl groups, esterified carboxyl groups and nitrogen-containing modified carboxyl groups of the type mentioned can be converted into one another in the compounds obtained.
Esterified carboxyl groups, amidated carboxyl groups, i. Carbamyl groups and hydroxyaminocarbonyl groups can be used in a conventional manner, e.g. by hydrolysis, preferably in the presence of strong bases such as an alkali hydroxide, e.g. Sodium or aluminum hydroxide, or mineral acids, e.g. hydrochloric or sulfuric acid, can be converted into free carboxyl groups.
If desired, oxidizing agents such as nitrous acid can be added during the hydrolysis of carbamyl groups.
Free or esterified carboxyl groups can also be converted into hydroxyaminocarbonyl or carbamyl groups in the usual way, e.g. by reaction with hydroxylamine, ammonia or amines having at least one hydrogen atom on the nitrogen atom and, if appropriate, dehydration of the hydroxylammonium or ammonium salt formed as an intermediate.
Free carboxxyl groups can be esterified in the usual way, for example by reaction with a corresponding alcohol, advantageously in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. Sulfuric acid or hydrochloric acid or by reaction with a corresponding diazo compound, e.g. a diazoalkane.
The esterification can also be carried out by reacting a salt of the acid, e.g. the sodium salt, with a reactive esterified alcohol, e.g. a halide such as chloride.
Free carboxyl groups can e.g. can also be converted into acid halide or anhydride groups in the usual way, e.g. by reaction with halides of phosphorus or sulfur, such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide, or with acid halides such as chloroformic acid esters. The acid anhydride or halide groups can then in the usual way, by reacting with appropriate alcohols, if desired in the presence of acid-binding agents, such as organic or inorganic bases, e.g. those mentioned can be converted into esterified carboxyl groups, hydroxyaminocarbonyl groups or carbamyl groups with hydroxylamine or with ammonia.
In compounds obtained which are substituted in the a-position by an unsaturated radical or in which R is unsaturated, the aliphatic double bond can be hydrogenated. The hydrogenation takes place in the usual way, especially with catalytically excited hydrogen, e.g. as indicated above, or with nascent hydrogen, e.g. with sodium and alcohol.
In compounds obtained which contain free hydroxyl or mercapto groups, these can be etherified. Etherification takes place in the usual way, e.g.
by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base.
In the compounds obtained which contain alkoxy groups, these can be converted into free hydroxyl groups in the customary manner. This conversion takes place e.g. by hydrolysis, especially by means of strong acids, e.g. Hydroiodic acid or hydrobromic acid and optionally in the presence of light metal halides, such as aluminum bromide or boron bromide, or with pyridine hydrochloride or aluminum chloride in pyndine.
Compounds obtained can be nitrated in the carbocyclic ring. The nitration is carried out in a manner known per se, for example by treatment with a mixture of concentrated sulfuric acid and concentrated nitric acid or with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid, e.g. a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid.
In obtained compounds containing nitro groups, these can be reduced to amino groups, e.g.
with iron and hydrochloric acid, or catalytically, e.g. as you can read above.
In compounds obtained which contain a free amino group on the carbocyclic ring, these can be acylated. The acylation is carried out in the usual way, in particular with reactive, functional derivatives of the acids in question, preferably acid halides or anhydrides, expediently in the presence of acid-binding agents, e.g. the mentioned. Conversely, the acyl radicals can also be split off in compounds obtained which have acylamino groups on the benzene ring.
The cleavage can take place in the usual way, e.g.
with hydrolyzing agents, for example in the presence of acidic agents, e.g. dilute mineral acids such as sulfuric acid or hydrohalic acids, or preferably in the presence of basic agents, e.g. Alkali hydroxide, such as sodium hydroxide.
In compounds obtained which have amino groups on the aromatic ring, these amino groups can be exchanged for hydroxyl groups, alkoxy groups, mercapto groups, cyano groups, halogen atoms or hydrogen. The exchange can take place in the usual way, in particular by diazotization, e.g.
with nitrous acid, and then introducing the desired residue according to the usual methods.
A hydroxyl group is carried out e.g. by heating an aqueous solution of an oiazonium salt. The introduction of an alkoxy radical is preferably achieved by boiling the diazonium salt with the corresponding alcohol. The introduction of a halogen atom or a cyano group takes place e.g. by treating a diazonium salt with copper (I) halide or a complex copper (I) cyanide according to Sandmeyer or by treating the corresponding diazonium halide with copper powder according to Gattermann.
To introduce a hydrogen atom, it is advantageous to reduce the diazonium salt with alkali stannite. To introduce a mercapto group, e.g. with a xanthate and then hydrolyzed.
In compounds obtained which contain mercapto groups, the mercapto groups can be converted into sulfamyl, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl groups.
The transfer takes place in the usual way. Alkyl mercapto groups can be added directly, e.g. with per-compounds such as those mentioned to oxidize to alkylsulfinyl or alkylsulfonyl groups. The sulfamyl compounds are obtained by oxidizing the free mercapto group to the chlorosulfonyl group with chlorine and reacting with ammonia or amines.
The reactions mentioned. can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensing agents and / or catalytic agents at reduced, normal or elevated temperature, optionally in a closed vessel and / or under an inert gas atmosphere.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention.
Obtained free compounds with acidic groups, such as carboxylic or hydroxamic acids, can be used in a conventional manner, e.g. by reacting with appropriate basic agents into the salts with bases, especially into therapeutically useful salts with bases, e.g. Salts with argan amines, or metal salts are converted.
Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts. The free compounds can be isolated from the salts in the usual way, e.g. by reacting with acidic agents. Salts obtained with acids can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free compounds with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-amino salicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
Said salts can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as mixtures of isomers (mixtures of racemates).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid or base which salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. Preferred optically active bases are e.g. Brucine, strychnine, morphine, menthylamine or a-phenylethylamine or their quaternary ammonium bases.
The more effective or less toxic of the two antipodes is advantageously isolated.
However, it is also possible to produce pure isomers, racemates or optical antipodes by starting from the corresponding starting materials in the form of their pure isomers, racemates or optical antipodes.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing process steps, or in which a starting material is formed under the reaction conditions, or in which a reaction component is optionally in the form their salts is present.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or optionally in the form of their salts, especially the alkali metal salts, or the therapeutic acid addition salts mixed with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
15.0 g (1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) -acetic acid ethyl ester are dissolved in 250 ml acetone and methylated with 5.3 ml methyl iodide and 25.0 g potash for fifteen hours at 400. The potash is then filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in a little toluene and chromatographed over 300 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fractions eluted with 1.5 liters of toluene give the (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) - -acetic acid ethyl ester of the formula
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which is a light yellow oil and shows an Rf value of 0.7 in the thin-layer chromatogram (silica gel; chloroform).
Example 2
A solution of 0.97 g of sodium and 30 mg of iron (III) nitrate hydrate in 200 ml of liquid ammonia is stirred until the color of the solution changes from blue to dark gray. A solution of 8.9 g of (1-methyl-1, 2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) -acetic acid ethyl ester in 25 ml of absolute ether is then added dropwise to the moniacal solution and the mixture is stirred for a further half Hour. A solution of 2.4 ml of methyl iodide in 25 ml of absolute ether is then added dropwise and the solution is stirred for a further half an hour. For work-up, 2.3 g of ammonium chloride are first added in portions and the ammonia is evaporated off with stirring.
The reaction mixture is taken up in one liter of chloroform: water 1: 1, the organic phase is separated off and washed again with 300 ml of water. The aqueous phases are extracted again with 300 ml of chloroform, the organic extracts are combined, dried over sodium sulfate, filtered off with suction and evaporated. The ethyl 2- (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) propionate of the formula which remains as oil
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is uniform in the thin-layer chromatogram (chloroform system saturated with ammonia and toluene 1: 1; carrier silica gel, indicator iodine). IR spectrum (methylene chloride, 3%): bands at 3.45, 5.80 IEC 6.20, F, y, 6.60 leu, 8.45 II, 8.65, (shoulder), 9.15. .
Example 3
7.7 mol of 40% sodium hydroxide solution are added to a solution of 7.5 g of ethyl 2- (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) propionate in 45 ml of methanol and the mixture is boiled reflux the reaction mixture for one hour. The methanol is then evaporated off in vacuo, the distillation residue is dissolved in 50 ml of water, the aqueous solution is filtered off and adjusted to a pH of 4.8 by adding 2N hydrochloric acid.
The crystalline precipitate is stirred for one hour at 0, suction filtered and washed with a little cold water. In this way, 4.9 g of 2- (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) propionic acid of the formula are obtained
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which melts at 104-1070. The compound is uniform in a thin-layer chromatogram (system: chloroform-methanol (9: 1); indicator: iodine; carrier: silica gel).
Example 4 4.1 g of (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) -acetic acid ethyl ester are dissolved in 25 ml of ethanol and treated with 4.5 ml of 40% NaOH for one hour Saponified reflux. The ethanol is then evaporated off in vacuo, the distillation residue is dissolved in 50 ml of water, the aqueous solution is filtered off and the filtrate is adjusted to a pH of 4.5 by adding 2N hydrochloric acid. The crystalline precipitate is stirred for one hour at 0, suction filtered and the crystals are washed with a little cold water. The (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) acetic acid obtained of the formula
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melts at 70 - 710.
Example 5
To a solution of 4.38 g of 2- (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) propionic acid in 60 ml of absolute tetrahydrofuran are first 2.75 ml of triethylamine and then 2, 65 ml of isopropyl chloroformate were added dropwise. The solution is stirred at -50 to 100 for one hour. Ammonia gas is then passed in at this temperature for 30 minutes and the mixture is stirred at 0 for a further 16 hours.
For work-up, the reaction mixture is extracted twice with 200 ml of chloroform, and the organic phases are washed twice with 200 ml of water, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated.
The crystalline residue is dissolved in two liters of toluene: chloroform 1: 1 and filtered on 150 g of aluminum oxide (neutral; activity II). The filtrate is evaporated and recrystallized from ether. The 2- (1-methyl -1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) -propionic acid amide of the formula
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melts at 109 - 1110.
Example 6
To a refluxing solution of 5.0 g of 2 - (1-methyl -1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) propionic acid in 230 ml of benzene, 23 ml of oxalyl chloride is added dropwise over 15 minutes. The solution is refluxed for a further 15 minutes and stirred at room temperature for 2 hours. For work-up, the benzene solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 150 ml of chloroform and washed at 60 with 100 ml of an in sodium hydroxide solution cooled to -50. The chloroform solution is washed twice with 100 ml of water, dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated. The oily residue is dissolved in 180 ml of dioxane and ammonia is passed into this solution at 0 for 4 hours. It is then refluxed for one hour.
For working up, the solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 200 ml of chloroform and washed twice with 200 ml of water. The chloroform solution is dried and evaporated. The residue is chromatographed on 200 g of aluminum oxide (neutral; activity II). The fractions eluted with 2 liters of toluene: chloroform 1: 1 give, after recrystallization from ether, 2.0 g of crystals with a melting point of 109-1110.
The compound has the 2- (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) propionic acid amide described in Example 5 according to the melting point, mixed melting point and thin-layer chromatogram (chloroform system saturated with ammonia and toluene 3: 1; carrier silica gel, indicator iodine) identical.
Example 7
1.39 g of hydroxylamine hydrochloride are dissolved in 7 ml of methanol under reflux, and the clear solution is slowly cooled to 300 under nitrogen. A solution of 1.68 g of sodium hydroxide in 4 ml of methanol is then slowly added dropwise with stirring. The reaction temperature is kept at 00 by external cooling and the reaction mixture is stirred for a further 5 minutes at this temperature. A solution of 2.5 g of ethyl 2- (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) propionate in 5 ml of methanol is then added.
The precipitated sodium chloride is filtered off with suction and the clear filtrate is left to stand for 48 hours at room temperature under nitrogen. The clear solution is then evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 10 ml of 1N acetic acid and the clear solution is heated to 800 for 1 hour. On cooling, the 2- (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) -propionhydroxamic acid of the formula crystallizes
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out. After recrystallization from ether, it melts at 107-1090.
Example 8
First 7.4 g of potash and then 3.1 g of allyl bromide are added to a solution of 4.4 g of (1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) -acetic acid ethyl ester in 80 ml of acetone, and the reaction mixture is added Boiled under reflux for 16 hours. The potash is then removed by filtration and the clear filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 150 ml of chloroform and washed once with 100 ml of cold 2N sodium hydroxide solution and twice with water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate, suction filtered and evaporated. The residue is dissolved in one liter of chloroform: toluene 1: 9 and filtered on 150 g of aluminum oxide (neutral; activity II). After evaporation, the filtrate leaves the (1-allyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) -acetic acid ethyl ester of the formula
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waste oil.
Example 9
3.8 ml of 40% strength sodium hydroxide solution are added to a solution of 3.7 g of ethyl (1-allyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) -acetate in 25 ml of ethanol and the reaction mixture is boiled for one hour at the reflux. The ethanol is then evaporated in vacuo, the distillation residue is dissolved in 25 ml of water, the aqueous solution is stirred with animal charcoal and suction filtered through diatomaceous earth. The clear aqueous solution is adjusted to a pH of 4.8 by adding 2N hydrochloric acid and the oily precipitate is extracted with 250 ml of chloroform. The chloroform solution is dried, evaporated and the residue dissolved in 25 ml of ether. A solution of 0.26 g of sodium in 2.5 ml of ethanol and 0.25 ml of water is added and the solution is evaporated in a vacuum.
The sodium salt of 2 - 2- (1-allyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) - acetic acid of the formula is obtained in this way
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After recrystallization from methylene chloride, the compound melts with decomposition at a temperature of over 2300.
Example 10
As indicated in Examples 1-9, the following compounds can also be prepared: 2- (1-methyl-8-chloro-1, 2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) propionic acid, melting point 120 - 1220.
(1 -Methyl-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl) acetic acid, oil.