Verfahren zur Herstellung von Levorinnatrlumsalz
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz, das zu den Heptaen Makrolid-Antibiotika gehört. Das Levorinnatriumsalz findet Verwendung in der medizinischen Praxis bei der Behandlung der Candidiasis der Schleimhaut der Mund- höhle, des Rachens, der oberen Atmungswege, der Lungen, der candidiösen Vulvovaginitis, Urhethritis, Cystitis, bei Aspergillose der Atmungswege und zur Prophylaxe bei Candidaträgern sowie zur Vorbeugung der Pilz- oder Hefeinfektion bei der Züchtung von Gewebekulturen sowie in der Landwirtschaft zur Bekämpfung der vertizilliosen Verwelkung (Wilt) der Baumwollpflanzen.
Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz, das darin besteht, dass das in wasserfreiem Methanol gelöste Antibiotikum Levorin mit Natriumbutylat, Natriummethylat oder Ätznatron bei Zimmertemperatur oder erniedrigter Temperatur umgesetzt wird. Dann filtriert man aus dem Reaktionsgemisch die unlöslichen Beimengungen ab, konzentriert das Filtrat unter Vakuum in einem Stickstoffstrom, fällt die inaktiven Beimengungen in Fraktionen aus und filtriert ab, wonach das Endprodukt durch überschüssiges Äthylazetat ausgefällt wird.
Ein Nachteil der genannten Verfahren ist die komplizierte Technologie des Prozesses zur Herstellung von Levorinnatriumsalz, bedingt durch die Notwendigkeit, grössere Mengen von giftigem wasserfreiem Methanol sowie feuergefährlichem und explosionsgefährdetem Äthyl- azetat zu verwenden, wie auch die Anwendung des Stadiums der Eindampfung des Konzentrats, die zu einer teilweisen Inaktivierung des Antibiotikums führt.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung der genannten Nachteile.
In Übereinstimmung mit dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch die Wahl eines neuen Reaktionsmediums und neuer Temperaturbedingungen die Technologie der Herstellung des Endproduktes zu vereinfachen und dessen Qualität zu verbessern.
Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, dass in dem Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz durch Umsetzung von Levorin mit Ätznatron unter anschliessender Isolierung und Reinigung des Endproduktes das Levorin erfindungsgemäss in einem wasseng-organischen Medium suspendiert und mit wässeriger Ätznatronlösung bei einer Temperatur von 20-450C umgesetzt wird unter anschliessender Isolierung des Endproduktes durch dessen Ausfällen mit Azeton.
Man verwendet zweckmässig eine ln-Ätznatronlö- sung.
Als wässerig-organisches Medium verwendet man zweckmässig 80 vol.-%iges wässeriges Azeton oder ein ternäres Gemisch aus Azeton, Methylenchlorid und Wasser in einem Volumen Verhältnis von 80: 9: 20.
Zur Beschleunigung des heterogenen Prozesses der Salzbildung kann die Umsetzung der Levorinsuspension mit wässeriger Ätznatronlösung bei einer erhöhten Temperatur von 40 - 420C im Falle der Verwendung von 80%igem wässerigem Azeton als Medium oder die einer Temperatur von 30 - 320C bei der Verwendung des ternären Gemisches von Azeton-Methylenchlorid-Wasser durchgeführt werden.
Die Isolierung des Levorinnatriumsalzes wird durch dessen Ausfällen mit vorzugsweise 98 gew.-%igem Azeton vorgenommen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann im einzelnen wie folgt durchgeführt werden:
Das Ausgangsantibiotikum Levorin wird in wässerigem Azeton oder in einem ternären Gemisch von Azeton-Methylenchlorid-Wasser suspendiert. Dann giesst man zu der erhaltenen Levorinsuspension bei einer Temperatur von 20-450C unter intensivem Rühren die berechnete Menge der wässerigen in-Ätznatronlösung hinzu, die in dem für das vollständige Zustandekommen der Reaktion notwendigen Überschuss bis zu 1,2 Äquivalent genommen wird. Aus dem Reaktionsgemisch trennt man unlösliche Beimengungen durch Filtrieren oder Schleudern ab. Aus dem erhaltenen durchsichtigen Filtrat fällt man unter Rühren das Levorinnatriumsalz mit dem 7fachem Volumen von 98%igem Azeton aus.
Den entstandenen Niederschlag trennt man durch Schleudern ab, wäscht mit 98%igem Azeton und trocknet im Vakuumtrockenschrank.
Das erfindungsgemässe Verfahren macht es möglich, die Technologie der Herstellung des Levorinnatriumsalzes zu vereinfachen.
Durch die Verwendung selektiver weniger toxischer, weniger feuergefährlicher und explosionsgefährdeter Lösungsmittel wurde es möglich, die Menge des Reaktionsmediums auf ein Drittel zu reduzieren, es gestattete, das Stadium der Eindampfung der Lösung des Levorinnatriumsalzes, die zu dessen Inaktivierung führt, auszuschliessen. Durch den Wegfall des Eindampfungsstadiums der Lösung des Levorinnatriumsalzes wird es möglich, ein Levorinnatriumsalz höherer Qualität mit einer spezifischen Aktivität von mehr als 25 000 Einheiten/mg zu erhalten. Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Levorinnatriumsalz weist eine Oberflächenspannung von 52 erg/cm2 auf.
Die Oberflächen aktivität des Levorinnatriumsalzes macht es möglich, dessen effektive Arzneidosis in der Medizin und in der Phytopathologie gegenüber dem Ausgangs-Antibiotikum auf ein Viertel zu reduzieren, was eine wesentliche Einsparung von Präparat ergibt, dessen Verwendung vereinfacht und seinen Anwendungsbereich erweitert.
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von Levorinnatriumsalz näher erläutert.
Beispiel I
1 g Levorin mit einer Aktivität von 28000 Einheiten 1 mg suspendiert man in 50 ml 80%iger wässeriger Azetonlösung und gibt unter intensivem Rühren und Erwärmen auf 40-420C, 1,2 Äquivalent wässeriger ln-Ätznatronlösung zu. Die unlöslichen Beimengungen trennt man durch Filtrieren oder Abschleudern ab. Zu dem absolut durchsichtigen Filtrat fügt man unter Rühren 7faches Volumen des 98%igen Azetons hinzu. Den entstandenen Niederschlag trennt man durch Schleudern ab, wäscht mit 98%dem Azeton und trocknet im Vakuumtrockenschrank bei einem Restdruck von nicht mehr als 10 Torr und einer Temperatur von 200C. Die Ausbeute an Levorinnatriumsalz beträgt 610 mg mit einer Aktivität von 40 500 Einheiten/mg Die Ausbeute in Gewicht beträgt 61 Gew.-%, die in Aktivität 86,9 Gew.-%.
Beispiel 2
1 g Levorin mit einer Aktivität von 30 000 Einheiten/ mg suspendiert man in 50 ml ternärem Gemisch von Azeton-Methylenchlorid-Wasser (im Verhältnis 80 : 9 : 20) unter intensivem Rühren und Erwärmen auf 30- 320C, fügt dann in das Gemisch 1,2 Äquivalent wässerige ln Ätznatronlösung hinzu. Die unlöslichen Beimengungen trennt man durch Filtrieren oder Schleudern ab. Zu dem absolut durchsichtigen Filtrat gibt man unter Rühren das 7fache Volumen an 98%igem Azetons zu. Den entstandenen Niederschlag trennt man durch Schleudern ab, wäscht mit 98%igem Azeton und trocknet im Vakuumtrockenschrank bei einem Restdruck von nicht mehr als 10 Torr und einer Temperatur von 200C. Die Ausbeute an Levorinnatriumsalz beträgt 800 mg mit einer Aktivität von 35000 Einheiten/mg. Die Ausbeute in Gewicht beträgt 80 Gew.-%, die in Aktivität 93,3 Gew.-%.
Process for the preparation of levorinnatrium salt
The invention relates to a process for the production of levorine sodium salt, which belongs to the heptaene macrolide antibiotics. The levorin sodium salt is used in medical practice for the treatment of candidiasis of the mucous membrane of the oral cavity, the throat, the upper respiratory tract, the lungs, candidiasis vulvovaginitis, urhethritis, cystitis, for aspergillosis of the respiratory tract and for prophylaxis in Candidate carriers and for prevention the fungal or yeast infection in the cultivation of tissue cultures as well as in agriculture to combat the vertizilliosen withering (wilt) of the cotton plants.
A process for the production of levorin sodium salt is known, which consists in reacting the antibiotic levorin dissolved in anhydrous methanol with sodium butoxide, sodium methylate or caustic soda at room temperature or at a reduced temperature. The insoluble impurities are then filtered off from the reaction mixture, the filtrate is concentrated under reduced pressure in a stream of nitrogen, the inactive impurities are precipitated in fractions and filtered off, after which the end product is precipitated by excess ethyl acetate.
A disadvantage of the processes mentioned is the complicated technology of the process for the production of levorine sodium salt, due to the need to use larger amounts of toxic anhydrous methanol and inflammable and explosive ethyl acetate, as well as the use of the stage of evaporation of the concentrate, which leads to partial inactivation of the antibiotic.
The aim of the present invention is to eliminate the drawbacks mentioned.
In accordance with the goal, the task was set to simplify the technology of the production of the end product and to improve its quality by the choice of a new reaction medium and new temperature conditions.
This object was achieved in that in the process for the production of levorin sodium salt by reacting levorin with caustic soda with subsequent isolation and purification of the end product, the levorin according to the invention is suspended in an aqueous-organic medium and reacted with aqueous caustic soda solution at a temperature of 20-450C with subsequent isolation of the end product by its precipitation with acetone.
An in-caustic soda solution is expediently used.
The aqueous-organic medium used is advantageously 80% by volume aqueous acetone or a ternary mixture of acetone, methylene chloride and water in a volume ratio of 80: 9: 20.
To accelerate the heterogeneous process of salt formation, the reaction of the levorine suspension with aqueous caustic soda solution at an elevated temperature of 40-420C in the case of using 80% aqueous acetone as the medium or at a temperature of 30-320C when using the ternary mixture of Acetone-methylene chloride-water.
The levorine sodium salt is isolated by precipitating it with preferably 98% strength by weight acetone.
The method according to the invention can be carried out in detail as follows:
The starting antibiotic Levorin is suspended in aqueous acetone or in a ternary mixture of acetone-methylene chloride-water. The calculated amount of the aqueous sodium hydroxide solution is then poured into the levorine suspension obtained at a temperature of 20-450C with vigorous stirring, which is taken in the excess of up to 1.2 equivalent necessary for the reaction to take place completely. Insoluble impurities are separated from the reaction mixture by filtration or centrifugation. The levorin sodium salt with 7 times the volume of 98% strength acetone is precipitated from the transparent filtrate obtained, with stirring.
The resulting precipitate is separated off by centrifugation, washed with 98% strength acetone and dried in a vacuum drying cabinet.
The process according to the invention makes it possible to simplify the technology for producing the levorine sodium salt.
The use of selective, less toxic, less flammable and explosive solvents made it possible to reduce the amount of the reaction medium to a third, which made it possible to eliminate the stage of evaporation of the solution of the levorine sodium salt, which leads to its inactivation. By eliminating the evaporation stage of the levorin sodium salt solution, it becomes possible to obtain a levorin sodium salt of higher quality with a specific activity of more than 25,000 units / mg. The levorin sodium salt produced by the process according to the invention has a surface tension of 52 erg / cm 2.
The surface activity of the levorin sodium salt makes it possible to reduce its effective drug dose in medicine and in phytopathology to a quarter compared to the original antibiotic, which results in substantial savings in preparation, simplifies its use and expands its range of application.
The invention is explained in more detail below by means of examples for carrying out the process for the preparation of levorine sodium salt.
Example I.
1 g of Levorin with an activity of 28,000 units of 1 mg is suspended in 50 ml of 80% aqueous acetone solution and, while stirring vigorously and warming to 40-420 ° C., 1.2 equivalents of aqueous in-caustic soda solution are added. The insoluble additions are separated off by filtering or centrifuging. 7 times the volume of the 98% strength acetone is added to the absolutely transparent filtrate with stirring. The resulting precipitate is separated off by centrifugation, washed with 98% acetone and dried in a vacuum drying cabinet at a residual pressure of not more than 10 Torr and a temperature of 200C. The yield of levorine sodium salt is 610 mg with an activity of 40,500 units / mg. The yield in terms of weight is 61% by weight, that in activity is 86.9% by weight.
Example 2
1 g of Levorin with an activity of 30,000 units / mg is suspended in 50 ml of a ternary mixture of acetone-methylene chloride-water (in a ratio of 80: 9: 20) with vigorous stirring and heating to 30-320 ° C., then 1 Add 2 equivalents of aqueous 1N caustic soda solution. The insoluble additions are separated off by filtration or centrifugation. 7 times the volume of 98% strength acetone is added to the absolutely transparent filtrate with stirring. The resulting precipitate is separated off by centrifugation, washed with 98% strength acetone and dried in a vacuum drying cabinet at a residual pressure of not more than 10 Torr and a temperature of 200 ° C. The yield of levorine sodium salt is 800 mg with an activity of 35,000 units / mg. The yield by weight is 80% by weight, that in activity is 93.3% by weight.