DE3728244A1 - Novel (-)-benzimidazoles, their preparation and medicaments containing these compounds - Google Patents
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Abstract
Description
In der EP-B-00 08 391 werden bereits die Racemate der Benzimidazole der FormelIn EP-B-00 08 391 already the racemates of benzimidazoles the formula
in der R eine Hydroxy- oder Methoxygruppe darstellt, deren 3H-Tautomere und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, neben einer antiviralen, Interferon-induzierenden und Ulcus-hemmenden Wirkung, insbesondere cardivasculäre Wirkungen, nämlich cardiotonische, blutdrucksenkende und/oder antithrombotische.in which R represents a hydroxy or methoxy group, their 3H tautomers and their physiologically acceptable acid addition salts described which valuable pharmacological properties have, in addition to an antiviral, interferon-inducing and ulcer-inhibitory activity, especially cardivascular Effects, namely cardiotonic, hypotensive and / or antithrombotic.
Es wurde nun gefunden, daß die linksdrehende Form der Benzimidazole überraschende biologische Eigenschaften aufweist.It has now been found that the levorotatory form of benzimidazoles has surprising biological properties.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die neuen (-)-Benzimidazole der vorstehend erwähnten Formel I, deren 3H-Tautomere und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere positiv inotrope, blutdrucksenkende und antithrombotische Eigenschaften, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention thus provides the new (-) - Benzimidazoles of the above-mentioned formula I, whose 3H tautomers and their physiologically acceptable acid addition salts, which valuable pharmacological properties have, in particular positive inotropic, hypotensive and antithrombotic properties, containing these compounds Medicaments and process for their preparation.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen (-)-Benzimidazole durch Racematspaltung eines entsprechenden Racemats oder die (-)-4-Hydroxy-phenyl-Verbindungen durch Etherspaltung einer entsprechenden (-)-Etherverbindung der Formel I.According to obtain the new (-) - benzimidazoles by Racemate resolution of a corresponding racemate or the (-) - 4-Hydroxy-phenyl compounds by ether cleavage of a corresponding (-) - ether compound of the formula I.
Die Racematspaltung eines Racemats der Formel I erfolgt vorzugsweise durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindungen Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, oder durch Chromatographie, z. B. durch Säulenchromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial wie Acetylcellulose. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, (-)-O,O′-Dibenzoylweinsäure, (+)-O,O′-Dibenzoylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure.The racemate resolution of a racemate of the formula I is preferably carried out by recrystallization from an optically active Solvent, by reacting with one, with the racemic Compounds salts-forming optically active substance, in particular Acids, and separating the thus obtained Salt mixture, z. Due to different solubilities, into the diastereomeric salts that make up the free antipodes be released by the action of appropriate means can, or by chromatography, for. B. by column chromatography on an optically active support material such as acetyl cellulose. Particularly common, optically active acids are z. B. the D and L forms of tartaric acid, di-o-toluenoic acid, (-) - O, O'-dibenzoyltartaric acid, (+) - O, O'-dibenzoyltartaric acid, Malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, Aspartic or quinic acid.
Die Etherspaltung einer entsprechenden (-)-Etherverbindung wie der (-)-4-Methoxy-phenylverbindung wird in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Bortrichlorid oder Bortribromid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Wasser/Isopropanol, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen -30°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. The ether cleavage of a corresponding (-) - ether compound as the (-) - 4-methoxy-phenyl compound is in the presence an acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, Boron trichloride or boron tribromide in a suitable Solvents such as methanol, ethanol, water / isopropanol, Methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride at Temperatures between -30 ° C and the boiling temperature of the reaction mixture carried out.
Deswegen können die erhaltenen (-)-Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zironensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Therefore, the obtained (-) compounds of formula I in their acid addition salts, especially for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable Salts with inorganic or organic acids, be transferred. As acids come for example for this Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, Tartaric acid or maleic acid into consideration.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen (-)-Benzimidazole der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere positiv inotrope, blutdrucksenkende und antithrombotische Eigenschaften.As already mentioned, the new (-) - benzimidazoles the general formula I and their physiological Compatible acid addition salts valuable pharmacological Characteristics, especially positive inotropic, hypotensive and antithrombotic properties.
Zum Beleg dieser Wirkungen wurden die VerbindungenAs proof of these effects were the compounds
A = (-)-2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrid-azinyl)-benzimidazol
und
B = (-)-2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrid-azinyl)-benzimidazolA = (-) - 2- (4-methoxyphenyl) -5- (6) - (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrid-azinyl) -benzimidazole and
B = (-) - 2- (4-Hydroxy-phenyl) -5- (6) - (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrid-azinyl) -benzimidazole
auf ihre positiv inotropen und blutdrucksenkenden Eigenschaften
wie folgt untersucht:
Die Untersuchungen wurden an 3 bis 5 mit Pentobarbital-Natrium
(40 mg/kg i. p.) narkotisierten Katzen durchgeführt.
Die Tiere atmeten spontan. Der arterielle Blutdruck wurde
mit einem Bell and Howel-Druckwandler (4-327-I) in der
Aorta abdominalis gemessen. Für die Erfassung der positiv
inotropen Wirkung wurde der Druck in der linken Herzkammer
mit Hilfe eines Kathetertipmanometers (Millar PC 350A) gemessen.
Daraus wurde der Kontraktilitätsparameter dp/dt max
mittels Analogrechner gewonnen.
tested for their positive inotropic and hypotensive properties as follows:
The studies were performed on 3 to 5 pentobarbital sodium (40 mg / kg ip) anaesthetized cats. The animals breathed spontaneously. Arterial blood pressure was measured with a Bell and Howel pressure transducer (4-327-I) in the abdominal aorta. To record the positive inotropic effect, the pressure in the left ventricle was measured using a catheter tip manometer (Millar PC 350A). From this, the contractility parameter d p / d t max was obtained by means of analog computers.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden in eine Vena femoralis injiziert. Als Lösungsmittel diente ein Gemisch von Polydiol 200 + Kochsalzlösung (0,9% NaCl). Die Substanzen werden kumulativ (10 + 30 + 100 + . . . + 10 000 µg/kg i. v.) in Abständen von 5 bis 10 Minuten appliziert. In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse der Untersuchungen mit den erfindungsgemäß hergestellten Substanzen dargestellt:The substances to be examined were placed in a femoral vein injected. The solvent used was a mixture of Polydiol 200 + saline (0.9% NaCl). The substances are cumulatively (10 + 30 + 100 + ... + 10 000 μg / kg i. v.) applied at intervals of 5 to 10 minutes. In the The following table shows the results of the investigations represented with the substances produced according to the invention:
In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß bei den biologischen Untersuchungen selbst bei einer Dosis von 10 000 µg/kg i. v. der untersuchten Substanzen keine herztoxischen Nebenwirkungen auftraten. Außerdem ruft selbst diese Dosis keine irreversiblen Kreislaufschäden hervor.In this context, it should be noted that in the biological studies even at a dose of 10 000 μg / kg i. v. the examined substances no herztoxischen Side effects occurred. It also calls itself this dose does not cause irreversible circulatory damage.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren auf Grund ihres cardiovasculären Profils sowohl zur Behandlung der Herzinsuffizienz unterschiedlicher Genese als auch zur akuten oder chronischen Behandlung arterieller und venöser Verschlußkrankheiten.Due to their pharmacological properties are suitable the compounds of the formula I prepared according to the invention and their physiologically acceptable acid addition salts inorganic or organic acids due to their cardiovascular Profiles both for the treatment of heart failure different genesis as well as the acute or chronic treatment of arterial and venous occlusive diseases.
Hierzu lassen sich die neuen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen wie Tabletten, Drag´es, Pulver, Suspensionen, Suppositorien oder Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei beim Erwachsenen 1 bis 4 × täglich bei intravenöser Applikation 0,03 bis 10 mg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg, und bei oraler Applikation 0,5 bis 15 mg, vorzugsweise 1 bis 10 mg.For this purpose, the new compounds, optionally in Combination with other active substances, in the usual pharmaceutical applications such as tablets, drag'es, Incorporate powders, suspensions, suppositories or ampoules. The single dose is 1 to 1 in adults 4 × daily with intravenous administration 0.03 to 10 mg, preferably 0.1 to 5 mg, and by oral administration 0.5 to 15 mg, preferably 1 to 10 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Die Überprüfung der optischen Reinheit der hergestellten Enantiomeren erfolgte mittels HPLC über eine chirale stationäre Trägerphase (Dinitrobenzoylphenylglycin - kovalent der Fa. Baker). Mobile Phase: Hexan/Ethanol = 80/20.The verification of the optical purity of the produced Enantiomers were determined by HPLC via a chiral stationary Carrier phase (Dinitrobenzoylphenylglycine - covalently the Fa. Baker). Mobile phase: hexane / ethanol = 80/20.
Die Messung der Drehwerte wurden am Polarimeter Perkin Elmer 141 und Perkin Elmer 241 durchgeführt.The measurement of the rotation values was carried out on the Perkin Elmer polarimeter 141 and Perkin Elmer 241.
267,5 g (0,8 Mol) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazin-yl)-benzimidazol werden in 4 l Dimethylformamid gelöst, mit 143,3 g (0,4 Mol) (+)-O,O′-Dibenzoylweinsäure verrührt und anschließend zur erhaltenen Lösung 4,1 l Acetonitril eingerührt. Nach Filtrieren und 60 Stunden Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre wird abgesaugt, mit 50 ml Dimethylformamid/Acetonitril = 1 : 1, 500 ml Aceton und 500 ml Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 151,4 g 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazin-yl)-benzimidazol × ½ Dibenzoylweinsäure ([α] D = -121°C, c = 1 in Dimethylformamid), das in 1 l Dimethylformamid gelöst wird. Nach Zugabe von 850 ml Acetonitril wird sofort filtriert und 1½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Mutterlauge, 200 ml Aceton und 500 ml Äther gewaschen. Nach Trocknen an der Luft erhält man 104,2 g 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazin-yl)-benzimidazol × ½ Dibenzoylweinsäure ([α] D = -157°, c = 1 in Dimethylformamid). Diese Umkristallisation wird noch viermal wiederholt. Man erhält 18,3 g 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazin-yl)-benzimidazol × ½ Dibenzoylweinsäure ([α] D = -178,6°, c = 1 in Dimethylformamid), die in 180 ml Methanol suspendiert werden. Nach Zugabe von 10 ml konz. Ammoniak entsteht eine klare Lösung, die mit 90 ml Wasser versetzt wird. Nach 30 minütigem Rühren bei 15 bis 20°C wird abgesaugt, mit 100 ml Methanol/Wasser = 1 : 1 gewaschen und bei 50°C über Phosphorpentoxid getrocknet.267.5 g (0.8 mol) of 2- (4-methoxyphenyl) -5- (6) - (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazin-yl) -benzimidazole are dissolved in 4 l of dimethylformamide, stirred with 143.3 g (0.4 mol) of (+) - O, O'-dibenzoyltartaric and then stirred into the resulting solution 4.1 l acetonitrile. After filtration and stirring for 60 hours at room temperature under nitrogen atmosphere is filtered off, washed with 50 ml of dimethylformamide / acetonitrile = 1: 1, 500 ml of acetone and 500 ml of ether and dried in air. This gives 151.4 g of 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazin-yl) benzimidazole × ½ dibenzoyltartaric acid ( [ α ] D = -121 ° C, c = 1 in dimethylformamide) which is dissolved in 1 liter of dimethylformamide. After addition of 850 ml of acetonitrile is filtered immediately and stirred for 1½ hours at room temperature. The resulting precipitate is filtered off with suction and washed with mother liquor, 200 ml of acetone and 500 ml of ether. After drying in air, 104.2 g of 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazin-yl) are obtained. benzimidazole × ½ dibenzoyltartaric acid ([ α ] D = -157 °, c = 1 in dimethylformamide). This recrystallization is repeated four more times. This gives 18.3 g of 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazin-yl) benzimidazole × ½ dibenzoyltartaric acid ( [ α ] D = -178.6 °, c = 1 in dimethylformamide), which are suspended in 180 ml of methanol. After addition of 10 ml of conc. Ammonia produces a clear solution, which is mixed with 90 ml of water. After 30 minutes of stirring at 15 to 20 ° C is filtered off, washed with 100 ml of methanol / water = 1: 1 and dried at 50 ° C over phosphorus pentoxide.
Ausbeute: 11 g (8,2 g der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 162°C (Zers.)
[α] D = -324,6°, c = 1 in Methanol.Yield: 11 g (8.2 g of theory),
Melting point: from 162 ° C (decomp.)
[ α ] D = -324.6 °, c = 1 in methanol.
1,1 g (0,0033 Mol) (-)2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl- 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol ([α] D = -324,6°, c = 1 in Methanol) werden in 35 ml Methylenchlorid suspendiert und innerhalb 15 Minuten unter Rühren bei -50°C mit einer Lösung von 1,9 ml (0,02 Mol) Bortribromid in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei -10°C und einer Stunde Rühren bei -5°C wird noch 2 Stunden und 40 Minuten bei 0°C gehalten. Anschließend wird mit 100 ml Eiswasser zersetzt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Es wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und über eine 45 g Kieselgelsäule (Kieselgel Fa. Woelm, Korngröße: 0,032-0,063 mm) mit Methylenchlorid und steigenden Anteilen von Ethanol (0-8%) chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden eingedampft, mit Aceton verrieben, abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.1.1 g (0.0033 mol) of (-) 2- (4-methoxyphenyl) -5 (6) - (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) - benzimidazole ([ α ] D = -324.6 °, c = 1 in methanol) are suspended in 35 ml of methylene chloride and stirred within 15 minutes at -50 ° C with a solution of 1.9 ml (0.02 mol) Bortribromid in 10 ml of methylene chloride added dropwise. After stirring for one hour at -10 ° C. and stirring at -5 ° C. for one hour, the mixture is kept at 0 ° C. for a further 2 hours and 40 minutes. It is then decomposed with 100 ml of ice water, neutralized with saturated sodium bicarbonate solution and the precipitated product is filtered off with suction. It is washed with water, dried and chromatographed over a 45 g silica gel column (Kieselgel Fa. Woelm, particle size: 0.032-0.063 mm) with methylene chloride and increasing proportions of ethanol (0-8%). The appropriate fractions are evaporated, triturated with acetone, filtered off, washed with acetone and ether and dried in air.
Ausbeute: 0,5 g (47% der Theorie),
Schmelzpunkt: ab 196°C (Zers.)
[α] D = -269,4°, c = 0,5 in Methanol.
Yield: 0.5 g (47% of theory),
Melting point: from 196 ° C (decomp.)
[ α ] D = -269.4 °, c = 0.5 in methanol.
Der Wirkstoff, Milchzucker, Maisstärke und Cellulose werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons granuliert. Das Granulat wird bei einer Temperatur von 45°C getrocknet und die angegebene Menge Magnesiumstearat zugemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden bikonvexe Kerne mit einem Durchmesser von 5 mm hergestellt.The active ingredient, lactose, corn starch and cellulose will be mixed and with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone granulated. The granules will be at a temperature dried at 45 ° C and the indicated amount of magnesium stearate admixed. On a tableting machine are biconvex Cores made with a diameter of 5 mm.
Die Kerne werden mit einer 15%igen Polyvinylpyrrolidon-Lösung überzogen und mit Dragiersuspension bis zu einem Gewicht von 80 mg fertigdragiert. The cores are filled with a 15% polyvinylpyrrolidone solution coated and with coating suspension up to a weight finished by 80 mg.
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt.Active ingredient, lactose and starch are mixed and with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened. After screening of the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack oven at 50 ° C re-screened (1.5 mm mesh) and the lubricant admixed.
Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten mit Teilkerbe verarbeitet. The ready-to-use mixture becomes part-score tablets processed.
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in die geschmolzene
und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse einhomogenisiert. Man
kühlt auf 37°C ab und gießt die Masse in leicht vorgekühlte
Formen aus.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.The finely pulverized active substance is homogenized in the melted and cooled to 40 ° C suppository mass. It is cooled to 37 ° C and poured out the mass in slightly pre-cooled molds.
Suppository weight: 1.7 g.
Die Substanz wird in Wasser gelöst, unter aseptischen Bedingungen durch einen Membranfilter filtriert und anschließend in braune, gereinigte und sterilisierte 2-ml-Injektionsfläschchen abgefüllt.The substance is dissolved in water under aseptic conditions filtered through a membrane filter and then in brown, cleaned and sterilized 2 ml injection vials bottled.
In einer geeigneten, aseptisch vorbehandelten Gefriertrockenanlage werden die Lösungen eingefroren und lyophilisiert sowie (durch Hydraulik) maschinell verschlossen, danach verbördelt.In a suitable, aseptically pretreated freeze dryer the solutions are frozen and lyophilized and mechanically closed (by hydraulics), then crimped.
Die Substanzen werden der Reihe nach gelöst. Nach Filtration durch einen Membranfilter wird die Lösung in braune, gereinigte und sterilisierte 1-ml-Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden bei 120°C 20 Minuten autoklaviert. Anschließende Kontrolle auf Dichtigkeit und Faserfreiheit.The substances are dissolved in turn. After filtration through a membrane filter, the solution in brown, purified and sterilized 1 ml ampoules filled. The ampoules are autoclaved at 120 ° C for 20 minutes. subsequent Control for tightness and freedom from fibers.
Claims (8)
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19873728244 DE3728244A1 (en) | 1987-08-25 | 1987-08-25 | Novel (-)-benzimidazoles, their preparation and medicaments containing these compounds |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
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|---|---|
| DE3728244A1 true DE3728244A1 (en) | 1989-03-09 |
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ID=6334396
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