Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide, die eine blutzuckersenkende Wirkung ausüben. Die erfindungsgemäss herstellbaren Sulfonamide besitzen die folgende Formel
EMI0001.0004
worin X und W gleich oder verschieden sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome oder direkte Bindungen, Y einen niederen Alkylenrest, R, R' und R" gleich oder verschieden sind und Was serstoff- oder Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-,
niedere Alkenoxy-, Benzyloxy-, Cycloalkylre- ste mit 5-6 C-Atomen, niedere Alkylmercapto-, nie dere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Phenyl-, niederaliphatische Acyloxy-, niederaliphatische Acyl-, Benzoyloxy-, Benzoyl-, Trifluormethyl-, Nitro-,
Nitril-, niedere Acylamido- oder Amidocarbonylgruppen, Z Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R"' einen Kohlenwasserstoffrest mit 1- & C-Atomen, der auch ringgeschlossen und/oder über ein Sauerstoff atom gebunden und/oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, oder einen durch Halogen, Alkoxy oder Alkylmercapto substitu ierten Phenylkern und A einen mono- oder bicyclischen Arylrest,
einen hete- rocyclischen Kern oder einen araliphatischen Rest be deuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträg lichen Basen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0044
worin R, R', R", A, Z, Y und X dasselbe wie oben bedeu ten, mit einem substituierten Malondialdehyd der For-
EMI0001.0046
worin W und R"' dasselbe wie oben bedeuten, in dem die Aldehydgruppen auch funktionell abgewandelt sein können, ringschliessend kondensiert.
Die für die erfindungsgemässe Umsetzung verwen deten Malondialdehyde lassen sich z. B. dadurch ge winnen, dass man Verbindungen der Formel
EMI0002.0000
worin W und R"' die oben angegebene Bedeutung haben und A, einen niederen oder mittleren Alkylrest bedeutet, nach der Methode von Vilsmeier formuliert. Die so erhaltenen Produkte lassen sich ohne Isolierung mit entsprechenden Guanidinderivaten kondensieren.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich gegenüber dem strukturell ähnlichen und bekannten 2-Benzolsul- fonamido-5-methoxy-äthoxypyrimidin durch eine um ein Vielfaches gesteigerte blutzuckersenkende Wirkung bei oraler Applikation aus bei etwa gleicher Toxizität. Die Tabelle 1 zeigt die starke Wirksamkeit der neuen Verbindungen an Hand einiger ausgewählter Beispiele. Die Vergleichssubstanz (2-Benzolsulfonamido-5-meth- oxy-äthoxypyrimidin) ist bei einer angewandten Dosis von 2 mg/kg unwirksam. Die neuen Verbindungen zei gen zum Teil sogar noch gute Wirksamkeit bei einer Dosis von nur 0,5 mg/kg.
Die neuen Verbindungen zeigen auch beim Men schen eine ausgezeichnete blutzuckersenkende Wirkung nach oraler Applikation, wie die Tabelle 2 an Hand zweier Beispiele zeigt. Besonders wirksam sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin W eine direkte C-C-Bindung oder ein Sauerstoffatom, X eine direkte C-C-Bindung, Y eine CH.-Gruppe, Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, A einen Benzolkern, R, R', R" Was serstoffatome, Chloratome,
Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-6 C-Atomen und R"' eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeuten.
Die neuen Substanzen sollen vorzugsweise in Dosen von etwa 0,01-1 mg/kg verabfolgt werden.
Zum therapeutischen Gebrauch können die erfin- dungsgemäss erhältlichen Substanzen verabreicht wer den als freie Sulfonamide, als Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen wie z. B. Natrium-, Lithium-, Calcium-, Ammo- niumhydroxyd, Aminen wie: Methylglukamin, Morpho- lin, Äthanolamin u. a., oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigne ten All:alihydrogenkarbonat bzw. Karbonat.
Besonders geeignet sind Basen, die selbst blutzuckersenkend wir ken, wie z. B. Butylbiguanid. Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen, Ge- schmackskorrigenzien u. ä. erfolgen, und zwar bei spielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kap seln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen.
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<I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Blutzucker <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Initialkonzentration <SEP> am <SEP> Kaninchen <SEP> nach
<tb> mgikg <SEP> peroraler <SEP> Verabreichung <SEP> im <SEP> Anschluss <SEP> an <SEP> 24-stündiges <SEP> Hungern
<tb> Stunden
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> 18 <SEP> 20
<tb> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid)
<tb> (Natriumsalz) <SEP> 2 <SEP> 79,4 <SEP> 72,2 <SEP> 55,0 <SEP> 58,0 <SEP> 56,0
<tb> 4-(5-Methoxypyrimidinyl)-2 sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-2-chloranilid)
<tb> (freie <SEP> Säure) <SEP> 2 <SEP> 87,8 <SEP> 67,2 <SEP> 64,0 <SEP> 66,0 <SEP> 65,6
<tb> 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-5-chloranilid)
<tb> (Natriumsalz) <SEP> 2 <SEP> 90,0 <SEP> 77,0 <SEP> 73,4 <SEP> 79,2 <SEP> 81,
2
<tb> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-5-chloranilid)
<tb> (Natriumsalz) <SEP> 2 <SEP> 89,2 <SEP> 73,6 <SEP> 62,6 <SEP> 65,0 <SEP> 66,6
<tb> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid)
<tb> (Natriumsalz) <SEP> 2 <SEP> 70,8 <SEP> 67,6 <SEP> 57,8 <SEP> 60,4 <SEP> 60,3
<tb> 4-(5-Methylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid)
<tb> (Natriumsalz) <SEP> 2 <SEP> 100,0 <SEP> 89,8 <SEP> 72,4 <SEP> 70,8 <SEP> 67,6
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<I>Tabelle <SEP> 1 <SEP> (Fortsetzung)
</I>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Blutzucker <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Initialkonzentration <SEP> am <SEP> Kaninchen <SEP> nach
<tb> mg/kg <SEP> peroraler <SEP> Verabreichung <SEP> im <SEP> Anschluss <SEP> an <SEP> 24-stündiges <SEP> Hungern
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> 18 <SEP> 20
<tb> Stunden
<tb> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-6-chloranilid)
<tb> (Natriumsalz) <SEP> 2 <SEP> 90 <SEP> 79 <SEP> 80 <SEP> 92 <SEP> 99
<tb> 4-(5-Isopropylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid)
<tb> (Natriumsalz) <SEP> 1 <SEP> 85 <SEP> 61 <SEP> 79 <SEP> 83 <SEP> 83
<tb> 4-(5-Isopropylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (3-chlor-6-methylanilid)
<tb> (Natriumsalz) <SEP> 4 <SEP> 87 <SEP> 80 <SEP> 53 <SEP> 60 <SEP> 67
<tb> 4-(5-Äthylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid)
<tb> (Natriumsalz) <SEP> 1 <SEP> 80 <SEP> 71 <SEP> 62 <SEP> 79 <SEP> 79
EMI0003.0001
<I>Tabelle <SEP> 2</I>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Test- <SEP> Blutzucker <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> Initialkonzentration <SEP> nach
<tb> (mg/kg) <SEP> personen <SEP> 1/z <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP> Stunden
<tb> 4-(5-Isopropoxy- <SEP> 0,1 <SEP> Na-Salz <SEP> 3 <SEP> 78 <SEP> 55 <SEP> 80 <SEP> 85 <SEP> 81 <SEP> 86 <SEP> 82
<tb> pyrimidinyl-2)- <SEP> 0,05 <SEP> J <SEP> 4 <SEP> 102 <SEP> 78 <SEP> 89 <SEP> 91 <SEP> 90 <SEP> 87 <SEP> 92
<tb> sulfonamidophenyl essigsäure-(2-methoxy- <SEP> 0,25 <SEP> freie <SEP> 3 <SEP> 100 <SEP> 96 <SEP> 93 <SEP> 95 <SEP> 87 <SEP> 83 <SEP> 83
<tb> 5-chloranilid) <SEP> 0,1 <SEP> % <SEP> Säure <SEP> 4 <SEP> 1.01 <SEP> 92 <SEP> 87 <SEP> 86 <SEP> 89 <SEP> 91 <SEP> 90
<tb> 4-(5-Isobutyl- <SEP> 0,
1 <SEP> 4 <SEP> 90 <SEP> 63 <SEP> 70 <SEP> 79 <SEP> 85 <SEP> 79 <SEP> 81
<tb> pyrimidinyl-2) sulfonamidophenyl- <SEP> 0,05 <SEP> 4 <SEP> 93 <SEP> 70 <SEP> 80 <SEP> 84 <SEP> 87 <SEP> 86 <SEP> 88
<tb> essigsäure-(2-methoxy 5-chloranüid)
<tb> (Natriumsalz) <I>Beispiel 1</I> 40 g 4-(Guanidinosulfonyl)- phenylessigsäure-(2,6-dichloranilid) werden zu einer Lösung von 2,5 g Natrium und 16 g a-n-Propoxy ;ss-dimethylaminoacrolein in 300 ml Methylglykol gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 70 C gerührt.
Dann wird das Methylglykol unter Vakuum abdestüliert und der Rückstand mit 500 ml Wasser versetzt. Die erhaltene trübe Lösung wird mit Kohle geklärt und die Substanz mit Salzsäure gefällt. Nach Umkristallisation des erhaltenen Niederschlages erhält man 36 g 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amidophenyiessigs5ure-(2,6-dichloranilid) mit dem Schmelzpunkt 228 C.
Analog Beispiel 1 können unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien 'die folgenden Ver bindungen hergestellt werden:
EMI0003.0012
Schmelz punkt
<tb> Beispiel <SEP> Name <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 2 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (3-acetylanilid) <SEP> 260
<tb> 3 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (3-trifluormethylanilid) <SEP> 115
<tb> 4 <SEP> 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-5-chloranilid) <SEP> 215
<tb> 5 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure anilid <SEP> 230
EMI0004.0000
Schmelz punkt
<tb> <U>Beispiel <SEP> N</U>am<U>e</U> <SEP> in<B>'</B> <SEP> C
<tb> 6 <SEP> 4-(5-.Athoxypyrimidinyl2) sulfonamido-phenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 194
<tb> 7 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)
sulfonamidophenyl-essigsäure (2,6-dichloranilid) <SEP> 237
<tb> 8 <SEP> 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenyl-essigsäure (3-chloranilid) <SEP> 185
<tb> 9 <SEP> 4-(5 <SEP> Äthylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenyl-essigsäure (2-methyl-5-chloranilid) <SEP> 205
<tb> 10 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (3-chloranilid) <SEP> 172
<tb> 11 <SEP> 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 162
<tb> 12 <SEP> 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (3-chlor-4-methoxyanilid) <SEP> 2(i2
<tb> 13 <SEP> 4-(5-Äthylpyrimidinyl-2) suIfonamidophenylessigsäure (2-meth(>xy-5-chloranilid) <SEP> 229
<tb> 14 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (3-acetylanilid) <SEP> 260
<tb> 15 <SEP> 4-(5-Methyl-pyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylessigsäure (3-acetylanilid) <SEP> 261
<tb> 16 <SEP> 4-(5-Isopropylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-5-chloranilid) <SEP> 127
<tb> 17 <SEP> 4-(5-Isopropylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (3-trifluormethylanilid) <SEP> 108
<tb> <B>18</B> <SEP> 4-(5-Isopropylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 130
<tb> 19 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-5-chloranilid) <SEP> 148
<tb> 20 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (3-chlor-4-methylanilid) <SEP> 192
<tb> 21 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-chlor-6-methylanilid) <SEP> 208
EMI0004.0001
Schmelz punkt
<tb> Beispiel <SEP> Name <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 22 <SEP> 4-(5Isopropoxypyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-3-chloranilid) <SEP> <B>169</B>
<tb> 23 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrirnidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (3-chlor-4-methoxyanilid) <SEP> 235
<tb> 24 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylessigsäure (2-chlor-6-methylanilid) <SEP> 196
<tb> 25 <SEP> 4-(5-n-Butoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-ss-phenylpropion säureanilid <SEP> 184
<tb> 26 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-ss-phenylpropion säure-(4-chloranilid) <SEP> 185
<tb> 27 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-ss-phenylpropion säure-(2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> <B>168</B>
<tb> 28 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-ss-phenylpropion säure-(2-methyl-4-chloranilid) <SEP> 168
<tb> 29 <SEP> 4-(5-Methylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (4-chloranilid) <SEP> 248
<tb> 30 <SEP> 4-(5-Methylpyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 220
<tb> 31 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-ss-phenylpropion säureanilid <SEP> 207
<tb> 32 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (4-chloranilid) <SEP> 230
<tb> 33 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 197
<tb> 34 <SEP> 4-(5-Methylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure anilid <SEP> 244
<tb> 35 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-5-chloranilid) <SEP> 177
<tb> 36 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (4-methoxyanilid) <SEP> 211
<tb> 37 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid)
<SEP> 173
EMI0005.0000
Schmelz punkt
<tb> Beispiel <SEP> Name <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 38 <SEP> 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 230
<tb> 39 <SEP> 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidothiophenylessig säure-(2-methyl-5-chloranilid) <SEP> 243
<tb> 40 <SEP> 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenoxyessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 239
<tb> 41 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-fluor-5-methylanilid) <SEP> 183
<tb> 42 <SEP> 4-(5-Isopropaxypyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylessigsäure (2-methyl-5-isopropylanilid) <SEP> 154
<tb> 43 <SEP> 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (4-chlor-2,5-dimethoxyanilid) <SEP> 235
<tb> 44 <SEP> 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylessigsäure (ss-naphthylamid)
<SEP> 189
<tb> 45 <SEP> 4-(5-Cyclohexyloxypyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 225
<tb> 46 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylessigsäure (2-aminocarbonylanilid) <SEP> 236
<tb> 47 <SEP> 4-(5-Cyclopentylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-5-chloranilid) <SEP> 198
<tb> 48 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylessigsäure (5-methylisoxazolyl-3-amid) <SEP> 206
<tb> 49 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylessigsäure (3-methylisoxazolyl-5-amid) <SEP> 225
<tb> 50 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (5-phenylthiodiazolyl-(1,2)-3-amid) <SEP> 236
<tb> 51 <SEP> 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-chlor-5-trifluormethylanilid) <SEP> 198
<tb> 52 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylessigsäure (2-chlor-5-trifluormethylanilid) <SEP> 163
<tb> 53 <SEP> 4-(5-IsopropoxypyrimÜdinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (4-acetylaminoanilid) <SEP> 233
EMI0005.0001
Schmelz punkt
<tb> Beispiel <SEP> Name <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 54 <SEP> 4-(5-Methylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-trifluormethylanilid) <SEP> 217
<tb> 55 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2,5-dimethoxy-4-chloranilid) <SEP> 196
<tb> 56 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2,4-dimethoxy-5-chloranilid) <SEP> 213
<tb> 57 <SEP> 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-phenylanilid) <SEP> 110
<tb> 58 <SEP> 4-(5-Isoamyloxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 179
<tb> 59 <SEP> 4-(5-Isoamyloxypyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-5-chloranilid) <SEP> 161
<tb> 60 <SEP> 4-(5-Isoamyloxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-chlor-5-trifluormethylanilid) <SEP> 160
<tb> 61 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-aminocarbonylanilid) <SEP> 300
<tb> 62 <SEP> 4-(5-Cyclohexyloxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-chlor-5-trifluormethylanilid) <SEP> 142
<tb> 63 <SEP> 4-(5-Cyclohexyloxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-5-chloranilid) <SEP> 196
<tb> 64 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (ss-naphthylamid) <SEP> 216
<tb> 65 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-benzyloxy-5-chloranilid) <SEP> 187
<tb> 66 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-benzyloxy-5-chloranilid)
<SEP> 211
<tb> 67 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-allyloxy-5-chloranilid) <SEP> 190
<tb> 68 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-allyloxy-5-chloranilid) <SEP> 176
<tb> 69 <SEP> 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranüid) <SEP> 120
EMI0006.0000
Schmelz punkt
<tb> Beispiel <SEP> Name <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 70 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-äthoxy-5-chloranilid) <SEP> 199
<tb> 71 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-äthoxy-5-chloranilid) <SEP> 193
<tb> 72 <SEP> 4-(5-Cyclopentylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 206
<tb> 73 <SEP> 4-(5-n-Amylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid)
<SEP> 184
<tb> 74 <SEP> 4-(5-n-Amylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-5-chloranilid) <SEP> 148
<tb> 75 <SEP> 4-(5-Cyclohexylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 217
<tb> 76 <SEP> 4-(5-Cyclohexylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-5-chloranilid) <SEP> 206
<tb> 77 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chlorbenzylamid) <SEP> 106
<tb> 78 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (5-methoxy-pyxirnidinyl-2-amid) <SEP> 245
<tb> 79 <SEP> 4-(5-n-Butylpyrinddinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 193
<tb> 80 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure-(2 methoxy-5-chlor-N-methylanilid) <SEP> 102
<tb> <B>81</B> <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylessigsäure-(2 methoxy-5-chlor-N-methylanilid <SEP> 186
<tb> 82 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2,5-dimethoxy-5-chioranilid) <SEP> 173
<tb> 83 <SEP> 4-(5-Methoxypyrimidinyl <SEP> Z) sulfonamidophenylessigsäure (thiazolyl-2-amid) <SEP> 245
<tb> 84 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (thiazolyl-2-amid) <SEP> 274
<tb> 85 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2,4-dimethoxy-5-ehloranilid) <SEP> 213
EMI0006.0001
Schmelz punkt
<tb> Beispiel <SEP> Name <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 86 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2,4,6-trimethyianilid) <SEP> 206
<tb> 87 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure-(2 methoxy-4-chlor-5-methylanilid) <SEP> 198
<tb> 88 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylessigsäure (2-äthoxy-5-methylanilid) <SEP> 165
<tb> 89 <SEP> 4-(5-Phenylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chloranilid) <SEP> 216
<tb> 90 <SEP> 4-(5-Phenylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methyl-5-chloranilid) <SEP> 229
<tb> 91 <SEP> 4-(5-Isobutyipyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-fluorbenzylamid) <SEP> 127
<tb> 92 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophanylessigsäure-(2-me thoxy-5-fluor-N-methylbenzylamid) <SEP> 98
<tb> 93 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure-(2-me thoxy-5-chlor-N-methylbenzylamid) <SEP> 103
<tb> 94 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-methylanilid) <SEP> 218
<tb> 95 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-fluoranilid)
<SEP> 193
<tb> 96 <SEP> - <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-äthoxy-5-mathylaniiid) <SEP> 190
<tb> 97 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-methylaniiid) <SEP> 180
<tb> 98 <SEP> 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-fluoranilid) <SEP> 166
<tb> 99 <SEP> 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylessigsäure (2-methoxy-5-chlorbenzylamid) <SEP> 106 Beispiel <I>100</I> 30 g 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamido- phenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) werden zusammen mit 2,5 g Natriumhydroxyd in 100 ml Methylglykol gelöst.
Die klar filtrierte Lösung wird sodann mit 500 ml Isopropanoi -verdünnt und das ausgefallene Salz abgesaugt, mit Isopropanol gewa schen und bei 100 C getrocknet.
Man erhält 30 g 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenyl- essigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid)-Natrium mit dem Schmelzpunkt 238 C.
<I>Beispiel 101</I> Analog Beispiel 100 erhält man aus 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido- phenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) und Natriumhydroxid das 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenyl- essigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid)-Natrium mit dem Schmelzpunkt 248 C. <I>Beispiel 102</I> 5 g 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamido- phenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) werden in etwa 100 ml Wasser durch Zugabe von Ammoniaklösung heiss gelöst.
Dann wird eine Lösung von 400 mg Calciumhydroxid in 100 ml H20 zugege ben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 100 C schmilzt das so erhaltene 4-(5-Isobutylpyrimidinyl-2)-sulfonamidophenyl- essigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid)-Calcium bei 280 C. Ausbeute: 4,1 g.
<I>Beispiel 103</I> 5 g 4-(5-Cyclohexylpyrimidinyl-2)-sulfoamido- phenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) werden in 100 ml Alkohol durch Zugabe einer Lösung von 1,5 g n-Butylbiguanid in Äthanol gelöst. Der erhal tene Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält das Biguanidsalz der genannten Verbindung mit dem Schmelzpunkt 163 C in einer Ausbeute von 3,5 g.
<I>Beispiel 104</I> Aus 5 g 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amidophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) erhält man analog Beispiel 103 mit Äthanolamin 3 g des Äthanolaminsalzes mit dem Schmelzpunkt 145-148 C.
Process for the preparation of novel sulfonamides The present invention relates to a process for the preparation of novel sulfonamides which exert a blood sugar-lowering effect. The sulfonamides which can be prepared according to the invention have the following formula
EMI0001.0004
where X and W are the same or different and oxygen or sulfur atoms or direct bonds, Y is a lower alkylene radical, R, R 'and R "are the same or different and what is hydrogen or halogen atoms, lower alkyl, lower alkoxy,
lower alkenoxy, benzyloxy, cycloalkyl radicals with 5-6 carbon atoms, lower alkyl mercapto, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, phenyl, lower aliphatic acyloxy, lower aliphatic acyl, benzoyloxy, benzoyl, trifluoromethyl , Nitro,
Nitrile, lower acylamido or amidocarbonyl groups, Z is hydrogen or a lower alkyl group, R "'is a hydrocarbon radical with 1- & C atoms, which is also ring-closed and / or bonded via an oxygen atom and / or interrupted by one or more oxygen atoms can, or a phenyl nucleus substituted by halogen, alkoxy or alkyl mercapto and A is a mono- or bicyclic aryl radical,
a heterocyclic nucleus or an araliphatic radical be mean, as well as their salts with physiologically compatible bases.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
EMI0001.0044
wherein R, R ', R ", A, Z, Y and X mean the same as above, with a substituted malondialdehyde of the formula
EMI0001.0046
where W and R '' 'mean the same as above, in which the aldehyde groups can also be functionally modified, ring-closed condensed.
The malondialdehydes used for the inventive implementation can be z. B. thereby ge win that one compounds of the formula
EMI0002.0000
in which W and R "'have the meaning given above and A, a lower or middle alkyl radical, formulated according to the Vilsmeier method. The products thus obtained can be condensed with corresponding guanidine derivatives without isolation.
The new compounds are distinguished from the structurally similar and well-known 2-benzenesulfonamido-5-methoxy-ethoxypyrimidine by a multiple increase in blood sugar-lowering effect when administered orally with approximately the same toxicity. Table 1 shows the high effectiveness of the new compounds using a few selected examples. The comparison substance (2-benzenesulfonamido-5-methoxy-ethoxy-pyrimidine) is ineffective at a dose of 2 mg / kg. Some of the new compounds are even more effective at a dose of only 0.5 mg / kg.
The new compounds also show an excellent blood sugar-lowering effect in humans after oral administration, as Table 2 shows with two examples. Those compounds of the formula I are particularly effective in which W is a direct CC bond or an oxygen atom, X is a direct CC bond, Y is a CH group, Z is a hydrogen atom or a methyl group, A is a benzene nucleus, R, R ', R "hydrogen atoms, chlorine atoms,
Alkyl or alkoxy groups with 1-6 carbon atoms and R "'denote an alkyl group with 1-6 carbon atoms or a phenyl group.
The new substances should preferably be administered in doses of about 0.01-1 mg / kg.
For therapeutic use, the substances obtainable according to the invention can be administered as free sulfonamides, as salts with physiologically acceptable inorganic and / or organic bases such as. B. sodium, lithium, calcium, ammonium hydroxide, amines such as: methylglucamine, morpholine, ethanolamine and the like. a., or in the form of mixtures of the free sulfonamides with a suitable all: alihydrogen carbonate or carbonate.
Particularly suitable are bases that we ken even blood sugar lowering, such. B. butyl biguanide. The compounding of the substances can be carried out with or without the additives, carrier substances, flavor corrections and the like that are customary in galenic pharmacy. Ä. Take place, for example in powder form, as tablets, dragees, capsules, pills, in the form of suspensions or solutions.
EMI0002.0041
<I> Table <SEP> 1 </I>
<tb> substance <SEP> dose <SEP> blood sugar <SEP> in <SEP>% <SEP> of the <SEP> initial concentration <SEP> on the <SEP> rabbit <SEP>
<tb> mgikg <SEP> peroral <SEP> administration <SEP> in the <SEP> connection <SEP> to <SEP> 24-hour <SEP> starvation
<tb> hours
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> 18 <SEP> 20
<tb> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide)
<tb> (sodium salt) <SEP> 2 <SEP> 79.4 <SEP> 72.2 <SEP> 55.0 <SEP> 58.0 <SEP> 56.0
<tb> 4- (5-methoxypyrimidinyl) -2 sulfonamidophenyl acetic acid (2-methoxy-2-chloroanilide)
<tb> (free <SEP> acid) <SEP> 2 <SEP> 87.8 <SEP> 67.2 <SEP> 64.0 <SEP> 66.0 <SEP> 65.6
<tb> 4- (5-methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide)
<tb> (sodium salt) <SEP> 2 <SEP> 90.0 <SEP> 77.0 <SEP> 73.4 <SEP> 79.2 <SEP> 81,
2
<tb> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide)
<tb> (sodium salt) <SEP> 2 <SEP> 89.2 <SEP> 73.6 <SEP> 62.6 <SEP> 65.0 <SEP> 66.6
<tb> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide)
<tb> (sodium salt) <SEP> 2 <SEP> 70.8 <SEP> 67.6 <SEP> 57.8 <SEP> 60.4 <SEP> 60.3
<tb> 4- (5-methylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide)
<tb> (sodium salt) <SEP> 2 <SEP> 100.0 <SEP> 89.8 <SEP> 72.4 <SEP> 70.8 <SEP> 67.6
EMI0003.0000
<I> Table <SEP> 1 <SEP> (continued)
</I>
<tb> substance <SEP> dose <SEP> blood sugar <SEP> in <SEP>% <SEP> of the <SEP> initial concentration <SEP> on the <SEP> rabbit <SEP>
<tb> mg / kg <SEP> peroral <SEP> administration <SEP> in the <SEP> connection <SEP> to <SEP> 24-hour <SEP> starvation
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> 18 <SEP> 20
<tb> hours
<tb> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-6-chloroanilide)
<tb> (sodium salt) <SEP> 2 <SEP> 90 <SEP> 79 <SEP> 80 <SEP> 92 <SEP> 99
<tb> 4- (5-isopropylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide)
<tb> (sodium salt) <SEP> 1 <SEP> 85 <SEP> 61 <SEP> 79 <SEP> 83 <SEP> 83
<tb> 4- (5-isopropylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (3-chloro-6-methylanilide)
<tb> (sodium salt) <SEP> 4 <SEP> 87 <SEP> 80 <SEP> 53 <SEP> 60 <SEP> 67
<tb> 4- (5-Ethylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide)
<tb> (sodium salt) <SEP> 1 <SEP> 80 <SEP> 71 <SEP> 62 <SEP> 79 <SEP> 79
EMI0003.0001
<I> Table <SEP> 2 </I>
<tb> substance <SEP> dose <SEP> test <SEP> blood glucose <SEP> in <SEP>% <SEP> according to the <SEP> initial concentration <SEP>
<tb> (mg / kg) <SEP> persons <SEP> 1 / z <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP> hours
<tb> 4- (5-isopropoxy- <SEP> 0.1 <SEP> Na salt <SEP> 3 <SEP> 78 <SEP> 55 <SEP> 80 <SEP> 85 <SEP> 81 <SEP> 86 <SEP> 82
<tb> pyrimidinyl-2) - <SEP> 0.05 <SEP> J <SEP> 4 <SEP> 102 <SEP> 78 <SEP> 89 <SEP> 91 <SEP> 90 <SEP> 87 <SEP> 92
<tb> sulfonamidophenylacetic acid- (2-methoxy- <SEP> 0.25 <SEP> free <SEP> 3 <SEP> 100 <SEP> 96 <SEP> 93 <SEP> 95 <SEP> 87 <SEP> 83 < SEP> 83
<tb> 5-chloroanilide) <SEP> 0.1 <SEP>% <SEP> acid <SEP> 4 <SEP> 1.01 <SEP> 92 <SEP> 87 <SEP> 86 <SEP> 89 <SEP> 91 < SEP> 90
<tb> 4- (5-isobutyl- <SEP> 0,
1 <SEP> 4 <SEP> 90 <SEP> 63 <SEP> 70 <SEP> 79 <SEP> 85 <SEP> 79 <SEP> 81
<tb> pyrimidinyl-2) sulfonamidophenyl- <SEP> 0.05 <SEP> 4 <SEP> 93 <SEP> 70 <SEP> 80 <SEP> 84 <SEP> 87 <SEP> 86 <SEP> 88
<tb> acetic acid (2-methoxy 5-chloranüid)
<tb> (sodium salt) <I> Example 1 </I> 40 g of 4- (guanidinosulfonyl) -phenylacetic acid- (2,6-dichloroanilide) become a solution of 2.5 g of sodium and 16 g of an-propoxy; ss -dimethylaminoacrolein given in 300 ml of methyl glycol. The mixture is stirred at 70 ° C. for 8 hours.
Then the methyl glycol is distilled off under vacuum and the residue is mixed with 500 ml of water. The cloudy solution obtained is clarified with charcoal and the substance is precipitated with hydrochloric acid. After recrystallization of the resulting precipitate, 36 g of 4- (5-n-propoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenyiacetic acid (2,6-dichloroanilide) with a melting point of 228 C. are obtained.
Analogously to Example 1, the following compounds can be prepared using the appropriate starting materials:
EMI0003.0012
Melting point
<tb> Example <SEP> Name <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 2 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (3-acetylanilide) <SEP> 260
<tb> 3 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (3-trifluoromethylanilide) <SEP> 115
<tb> 4 <SEP> 4- (5-methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide) <SEP> 215
<tb> 5 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid anilide <SEP> 230
EMI0004.0000
Melting point
<tb> <U> Example <SEP> N </U> on <U> e </U> <SEP> in <B> '</B> <SEP> C
<tb> 6 <SEP> 4- (5-.Athoxypyrimidinyl2) sulfonamido-phenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 194
<tb> 7 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylacetic acid (2,6-dichloroanilide) <SEP> 237
<tb> 8 <SEP> 4- (5-n-propoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (3-chloroanilide) <SEP> 185
<tb> 9 <SEP> 4- (5 <SEP> ethylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide) <SEP> 205
<tb> 10 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (3-chloroanilide) <SEP> 172
<tb> 11 <SEP> 4- (5-n-propoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 162
<tb> 12 <SEP> 4- (5-n-propoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (3-chloro-4-methoxyanilide) <SEP> 2 (i2
<tb> 13 <SEP> 4- (5-Ethylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-meth (> xy-5-chloroanilide) <SEP> 229
<tb> 14 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (3-acetylanilide) <SEP> 260
<tb> 15 <SEP> 4- (5-methyl-pyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylacetic acid (3-acetylanilide) <SEP> 261
<tb> 16 <SEP> 4- (5-isopropylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide) <SEP> 127
<tb> 17 <SEP> 4- (5-isopropylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (3-trifluoromethylanilide) <SEP> 108
<tb> <B> 18 </B> <SEP> 4- (5-isopropylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 130
<tb> 19 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide) <SEP> 148
<tb> 20 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (3-chloro-4-methylanilide) <SEP> 192
<tb> 21 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-chloro-6-methylanilide) <SEP> 208
EMI0004.0001
Melting point
<tb> Example <SEP> Name <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 22 <SEP> 4- (5Isopropoxypyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-3-chloroanilide) <SEP> <B> 169 </B>
<tb> 23 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrirnidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (3-chloro-4-methoxyanilide) <SEP> 235
<tb> 24 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylacetic acid (2-chloro-6-methylanilide) <SEP> 196
<tb> 25 <SEP> 4- (5-n-Butoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-ss-phenylpropionic anilide <SEP> 184
<tb> 26 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-ss-phenylpropionic acid- (4-chloroanilide) <SEP> 185
<tb> 27 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-ss-phenylpropionic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> <B> 168 </B>
<tb> 28 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-ss-phenylpropionic acid- (2-methyl-4-chloroanilide) <SEP> 168
<tb> 29 <SEP> 4- (5-methylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (4-chloroanilide) <SEP> 248
<tb> 30 <SEP> 4- (5-methylpyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 220
<tb> 31 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-ss-phenylpropionic anilide <SEP> 207
<tb> 32 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (4-chloroanilide) <SEP> 230
<tb> 33 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 197
<tb> 34 <SEP> 4- (5-methylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid anilide <SEP> 244
<tb> 35 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide) <SEP> 177
<tb> 36 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (4-methoxyanilide) <SEP> 211
<tb> 37 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide)
<SEP> 173
EMI0005.0000
Melting point
<tb> Example <SEP> Name <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 38 <SEP> 4- (5-methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 230
<tb> 39 <SEP> 4- (5-methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidothiophenyl acetic acid (2-methyl-5-chloroanilide) <SEP> 243
<tb> 40 <SEP> 4- (5-methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenoxyacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 239
<tb> 41 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-fluoro-5-methylanilide) <SEP> 183
<tb> 42 <SEP> 4- (5-isopropaxypyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylacetic acid (2-methyl-5-isopropylanilide) <SEP> 154
<tb> 43 <SEP> 4- (5-methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (4-chloro-2,5-dimethoxyanilide) <SEP> 235
<tb> 44 <SEP> 4- (5-methoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylacetic acid (s-naphthylamide)
<SEP> 189
<tb> 45 <SEP> 4- (5-Cyclohexyloxypyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 225
<tb> 46 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylacetic acid (2-aminocarbonylanilide) <SEP> 236
<tb> 47 <SEP> 4- (5-Cyclopentylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide) <SEP> 198
<tb> 48 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylacetic acid (5-methylisoxazolyl-3-amide) <SEP> 206
<tb> 49 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamido-phenylacetic acid (3-methylisoxazolyl-5-amide) <SEP> 225
<tb> 50 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (5-phenylthiodiazolyl- (1,2) -3-amide) <SEP> 236
<tb> 51 <SEP> 4- (5-methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-chloro-5-trifluoromethylanilide) <SEP> 198
<tb> 52 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylacetic acid (2-chloro-5-trifluoromethylanilide) <SEP> 163
<tb> 53 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimÜdinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (4-acetylaminoanilide) <SEP> 233
EMI0005.0001
Melting point
<tb> Example <SEP> Name <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 54 <SEP> 4- (5-methylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-trifluoromethylanilide) <SEP> 217
<tb> 55 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2,5-dimethoxy-4-chloroanilide) <SEP> 196
<tb> 56 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2,4-dimethoxy-5-chloroanilide) <SEP> 213
<tb> 57 <SEP> 4- (5-methoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-phenylanilide) <SEP> 110
<tb> 58 <SEP> 4- (5-isoamyloxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 179
<tb> 59 <SEP> 4- (5-isoamyloxypyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide) <SEP> 161
<tb> 60 <SEP> 4- (5-isoamyloxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-chloro-5-trifluoromethylanilide) <SEP> 160
<tb> 61 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-aminocarbonylanilide) <SEP> 300
<tb> 62 <SEP> 4- (5-Cyclohexyloxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-chloro-5-trifluoromethylanilide) <SEP> 142
<tb> 63 <SEP> 4- (5-Cyclohexyloxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide) <SEP> 196
<tb> 64 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (ss-naphthylamide) <SEP> 216
<tb> 65 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-benzyloxy-5-chloroanilide) <SEP> 187
<tb> 66 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-benzyloxy-5-chloroanilide)
<SEP> 211
<tb> 67 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-allyloxy-5-chloranilide) <SEP> 190
<tb> 68 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-allyloxy-5-chloroanilide) <SEP> 176
<tb> 69 <SEP> 4- (5-methoxyethoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloranuide) <SEP> 120
EMI0006.0000
Melting point
<tb> Example <SEP> Name <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 70 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-ethoxy-5-chloroanilide) <SEP> 199
<tb> 71 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-ethoxy-5-chloroanilide) <SEP> 193
<tb> 72 <SEP> 4- (5-Cyclopentylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 206
<tb> 73 <SEP> 4- (5-n-Amylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide)
<SEP> 184
<tb> 74 <SEP> 4- (5-n-Amylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide) <SEP> 148
<tb> 75 <SEP> 4- (5-Cyclohexylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 217
<tb> 76 <SEP> 4- (5-Cyclohexylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide) <SEP> 206
<tb> 77 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chlorobenzylamide) <SEP> 106
<tb> 78 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (5-methoxy-pyxirnidinyl-2-amide) <SEP> 245
<tb> 79 <SEP> 4- (5-n-Butylpyrinddinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 193
<tb> 80 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2 methoxy-5-chloro-N-methylanilide) <SEP> 102
<tb> <B> 81 </B> <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylacetic acid- (2 methoxy-5-chloro-N-methylanilide <SEP> 186
<tb> 82 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2,5-dimethoxy-5-chloranilide) <SEP> 173
<tb> 83 <SEP> 4- (5-methoxypyrimidinyl <SEP> Z) sulfonamidophenylacetic acid (thiazolyl-2-amide) <SEP> 245
<tb> 84 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (thiazolyl-2-amide) <SEP> 274
<tb> 85 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2,4-dimethoxy-5-chloroanilide) <SEP> 213
EMI0006.0001
Melting point
<tb> Example <SEP> Name <SEP> in <SEP> <SEP> C
<tb> 86 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2,4,6-trimethyianilide) <SEP> 206
<tb> 87 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2 methoxy-4-chloro-5-methylanilide) <SEP> 198
<tb> 88 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2)
sulfonamidophenylacetic acid (2-ethoxy-5-methylanilide) <SEP> 165
<tb> 89 <SEP> 4- (5-phenylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) <SEP> 216
<tb> 90 <SEP> 4- (5-phenylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methyl-5-chloroanilide) <SEP> 229
<tb> 91 <SEP> 4- (5-isobutyipyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-fluorobenzylamide) <SEP> 127
<tb> 92 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophanylacetic acid (2-methoxy-5-fluoro-N-methylbenzylamide) <SEP> 98
<tb> 93 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloro-N-methylbenzylamide) <SEP> 103
<tb> 94 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-methylanilide) <SEP> 218
<tb> 95 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-fluoroanilide)
<SEP> 193
<tb> 96 <SEP> - <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-ethoxy-5-mathylaniiide) <SEP> 190
<tb> 97 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-methylaniiide) <SEP> 180
<tb> 98 <SEP> 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-fluoroanilide) <SEP> 166
<tb> 99 <SEP> 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chlorobenzylamide) <SEP> 106 Example <I> 100 </I> 30 g 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) -sulfonamido-phenylacetic acid- (2-methoxy-5-chloroanilide) are dissolved together with 2.5 g of sodium hydroxide in 100 ml of methylglycol.
The clear, filtered solution is then diluted with 500 ml of isopropanol and the precipitated salt is filtered off with suction, washed with isopropanol and dried at 100.degree.
30 g of 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) sodium with a melting point of 238 ° C. are obtained.
<I> Example 101 </I> Analogously to Example 100, 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) -sulfonamido-phenylacetic acid- (2-methoxy-5-chloroanilide) and sodium hydroxide give 4- (5-isopropoxypyrimidinyl-2) -sulfonamidophenylacetic acid- (2-methoxy-5-chloroanilide) -sodium with the melting point 248 C. <I> Example 102 </I> 5 g of 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) -sulphonamido-phenylacetic acid- (2- methoxy-5-chloroanilide) are dissolved in about 100 ml of hot water by adding ammonia solution.
Then a solution of 400 mg calcium hydroxide in 100 ml H20 is added. The deposited precipitate is filtered off and washed with water. After drying at 100 ° C., the 4- (5-isobutylpyrimidinyl-2) sulfonamidophenylacetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide) calcium thus obtained melts at 280 ° C. Yield: 4.1 g.
<I> Example 103 </I> 5 g of 4- (5-cyclohexylpyrimidinyl-2) -sulfoamido-phenylacetic acid- (2-methoxy-5-chloroanilide) are dissolved in 100 ml of alcohol by adding a solution of 1.5 g of n- Butyl biguanide dissolved in ethanol. The solution obtained is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from benzene. The biguanide salt of the compound mentioned with a melting point of 163 ° C. is obtained in a yield of 3.5 g.
<I> Example 104 </I> From 5 g of 4- (5-methoxyethoxypyrimidinyl-2) sulfonamidophenyl acetic acid (2-methoxy-5-chloroanilide), 3 g of the ethanolamine salt with a melting point of 145 are obtained analogously to Example 103 with ethanolamine -148 C.