Utilisation d'oximes pour en préparer leurs esters d'acides carbaminiques Le brevet principal a pour objet (1) un procédé de préparation des composés de formule
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dans laquelle Z est l'hydrogène ou bien un radical
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et où Rl est un groupement alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, aryle ou hétérocyclique, R2 est l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, phényle ou phénylalcoyle, R3 est un groupement alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, phényle ou hétérocyclique, Y est un groupement alcoylène, et X est un groupement dialcoylamine, dialcénylamine, N-alcoyl-N-alcénylamine, dicycloalcoylamine, N-alcoyl- N-cycloalcoylamine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine,
homopipéridine, pipérazine, N-méthyl- pipérazine, et, quand Z est l'hydrogène, Rl est un radical phényle, hydroxyphényle, halophényle, alcoylphényle, alcoxyphényle, ou naphthyle, et X est le radical dimé- thylamine ou benzyléthylamine, les radicaux alcoyle, alcényle, alcoxy et alcoylène susmentionnés contenant jusqu'à 5 atomes de carbone chacun, et les groupes cycloalcoyle, phényle et hétérocycliques cités pouvant être substitués, et leurs sels d'addition acide pharmaceu- tiquement acceptables,
procédé caractérisé par la mise en réaction d'une cétone de formule
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avec un composé de formule H2N-O-Z et (2) l'utilisation des composés de formule I, préparés selon (1) dans lesquels Z est de l'hydrogène, pour l'ob tention des composés de formule I où Z est un groupe - CONR2R3, caractérisée en ce qu'on fait réagir ces pre miers composés avec un isocyanate de formule R3-NCO ou avec un halogénure ou un ester de l'acide carbami- nique, correspondant, de formule
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Le présent brevet est un développement de l'invention définie à la revendication II du brevet principal.
Cette invention concerne la préparation de nouveaux composés chimiques, à savoir des carbamoyl esters d'oximes ayant la formule
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dans laquelle RI est un groupement alcoyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalcoyle, phényle, alcoyl inférieur- phényle, alcoxy inférieur-phényle, halophényle, naphtyle, pyridyle, furyle ou thiényle ; Y est un groupement alcoylène ayant de 1 à 5 atomes de carbone;
X est un groupement di-(alcoyl inférieur)amine, pyr- rolidine, 2-méthylpyrrolidine, pipéridine, 2-méthylpipéri- dine, rnorpholine, pipérazine, ou N-méthylpipérazine ;
Rz est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou phényl-alcoyle inférieur lorsque R3 est un groupement alcényle inférieur, alcoyl-inférieur- thiophényle, alcoxy inférieur phénylë ou* cli-(alcoyl infé- rieur)amino-phényle, et R2 est un groupement phényle ou alcoxy inférieur- phényle lorsque R3 est un groupement alcoyle inférieur, cycloalcoyle, alcoyl inférieur-phényle, alcoxy inférieur- phényle, halophényle, trifluorométhyl-phényle, naphtyle, pyridyle ou thiényle,
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à partir des oximes dont le procédé de préparation fait l'objet de la revendication I du brevet principal.
Les groupements alcoyle inférieur comprennent des radicaux alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, amyle, iso- amyle, etc.
Le groupement alcényle inférieur a de 2 à 5 atomes de carbone et comprend les groupements vinyle, propé- nyle, allyle, isopropényle, etc.
Sont compris dans le cadre des groupements cyclo- alcoyle les groupements cycloalcoyle en eux-mêmes ayant de 3 à 6 atomes de carbone ainsi que les groupe ments cycloalcoyle substitués par des groupements alcoyle inférieur et les groupements cycloalcoyl-alcoyle inférieur.
Les groupements alcoxy inférieur comprennent les radicaux alcoxy à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, comme les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, etc.
Le groupement aromatique dans R1 et R3 comprend les radicaux comme les radicaux phényle, a-naphtyle, P-naphtyle, phényl-alcoyle inférieur, etc., groupements qui avec le groupement phényle de R2 peuvent être subs titués par des radicaux comme des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, les halogènes, des radicaux hydroxy, amine, dialcoylamine, thiol, nitro, hydroxy- alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, dial- coylamino-alcoyle inférieur, dialcoylamino-alcoxy infé rieur, cyano, haloalcoyle et carboxyle ;
et des radicaux hétérocycliques comme les radicaux pyridyle, pyridyl- alcoyle inférieur, furyle, furfuryle, quinolyle, isoquino- lyle, imidazolyle, benzimidazolyle, thiényle, etc., lesquels radicaux hétérocycliques peuvent être substitués de la même manière.
Dans le cadre de X sont compris les groupements diméthylamine, méthyléthylamine, diéthylamine, éthyl- butylamine, méthylpropylamine, dipropylamine, diiso- propylamine, dibutylamine, diallylamine, N-alcoyl-N- éthylamine, dicyclohexylamine, N-cyclohexylméthyl-N- méthylamine, etc.
Les groupements pipéridine, morpho- line, thiomorpholine, pyrrolidine, homopipéridine et pipé- razine peuvent porter des substituants tels que les grou pements alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, hydroxy-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle infé rieur et carbalcoxy.
Le groupement alcoylène Y peut être un groupement à chaîne droite ou ramifiée tel que les groupements mé thylène, éthylène, propylène, 1-méthyl-éthylène, 2-méthyl- éthylène, etc.
Il est connu des chimistes que les carbamoyl esters des oximes peuvent exister soit sous une forme, soit sous les deux formes de configurations géométriques, l'une étant syn et l'autre anti. L'une ou l'autre ou les deux structures sont envisagées comme entrant dans le cadre de cette invention. Les sels convenables pharmaceutiquement accepta bles, non toxiques, et d'addition comprennent les chlor- hydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, acétates, lactates, malates, succinates, maléates, malonates, citra tes, benzoates, cinnamates, mandélates, nicotinates, sali cylates, acétylsalicylates, etc.
Selon l'invention, on prépare les nouveaux composés ci-dessus en condensant, d'ordinaire à température am biante et dans un solvant inerte, l'oxime ayant la formule:
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avec un isocyanate ayant la formule R3-N=C=O ou bien en condensant, d'ordinaire à la température ambiante et dans un solvant inerte, cette oxime avec un chlorure de carbamoyle ayant la formule
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On prépare commodément les sels d'addition d'acides en mélangeant des quantités équimolaires de la base libre du carbamoyl ester de l'oxime avec l'acide désiré dans un solvant inerte, comme l'éther.
<I>Exemple 1</I> <I>Chlorhydrate</I> de O-[N-éthyl-N-(4-diméthylaminophényl)carbamoyl]- 3-pyrrolidino-propiophénone oxime A un mélange de 9,6g de 3-pyrrolidino-propiophé- none oxime et de 10,1 g de chlorure de N-éthyl-N-(4- diméthylaminophényl)carbamoyle on a ajouté 150 ml de pyridine et on a laissé la solution résultante à la tempé rature ambiante. On a traité la solution par 150 ml d'éther et on l'a réfrigérée pour achever le processus de cristallisation.
On a filtré les cristaux, on les a lavés à l'éther et les a recristallisés deux fois dans le méthanol et l'éther pour obtenir 6,5 g de produit, p. f. 187-90.
<I>Exemple 11:</I> Dichlorhydrate de O-(4-diméthylaminophénylcarbatizoyl)-4'-chloro- 3-pyrrolidino-propiophéhone oxime On a agité à la température ambiante un mélange de 7,8 g de 4'-chloro-3-pyrrolidino-propiophénone oxime et de 5,0 g de 4-diméthylaminophényl isocyanate dans 500 ml de benzène. On a évaporé la solution pour obte nir un résidu que l'on a dissous dans 200 ml d'éther et traité par 15 ml d'acide chlorhydrique éthanolique saturé. On a filtré le solide résultant, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché pour obtenir 9 g de produit brut. On a recris tallisé le solide deux fois dans le méthanol et l'éther pour obtenir 7,0 g de produit, p. f. 168-171.
<I>Exemple 111:</I> <I>Chlorhydrate</I> de O-[bis-(4-méthoxyphényl)carbamoyl]- 3-diéthylamino-propiophénone oxime A un mélange de 1,3 g de 3-diéthylamino-propiophé- none oxime et de 1,7 g de chlorure de bis-(4-méthoxy- phényl)-carbamoyle on a ajouté 25 ml de pyridine et on a laissé la solution résultante à la température ambiante. Après début de cristallisation d'un solide, on a réfrigéré le mélange réactionnel pour achever le processus de cristallisation.
On a filtré les cristaux, on les a lavés à la pyridine et à l'éther et recristallisés deux fois dans le méthanol et l'éther pour obtenir 1,7 g de produit, p. f. 210-211o.
Selon les procédés décrits dans les exemples on a préparé les composés suivants, soit sous la forme de sels, soit sous la forme de bases libres
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R1 <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Y <SEP> X
<tb> Ph <SEP> i-Pr <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> N(C2H5)2
<tb> Ph <SEP> allyle <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> N(C2H5)2
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> 2-Me-pipéridine
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-(Me)2N-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> N(C2H,)2
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-MeS-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> N(C2H5)7
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> 2-Me-pyrrolidine
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-MeS-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> pyrrolidine
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-(Me)2N-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> pyrrolidine
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> Me <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> pyrrolidine
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> Pr <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)
2 <SEP> pyrrolidine
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> allyle <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH.), <SEP> pyrrolidine
<tb> Ph <SEP> = <SEP> phényle Les carbamoyl esters d'oximes préparés selon l'in vention ont un degré élevé d'activité analgésique, l'acti vité la plus élevée étant présentée par les composés où RI est un groupement phényle et R3 est un groupement phényle substitué en para, particulièrement un groupe ment alcoxy inférieur-phényle ou p-dialcoylaminophé- nyle, tel que les groupements p-méthoxyphényle, p- éthoxyphényle et p-diméthylaminophényle.
Un certain nombre de composés dans lesquels Ri et R3 sont tous deux un groupement phényle présentent une puissante activité anticonvulsive. De nombreux des com posés présentent également une activité hypotensive. De la même manière, de nombreux composés présentent une activité anesthésique topique, les meilleurs effets étant observés lorsque RI est un groupement phényle ou 4-chlorophényle et R;3 est un groupement cycloalcoyle, tel que le groupement cyclohexyle.
En utilisant la méthode de la plaque chaude de Eddy et Leimbach, J. Pharmacol, Exptl. Therap. 107, 385 (l953), pour- déterminer l'activité analgésique, on a ob tenu les résultats suivants lorsqu'on a administré, par voie sous-cutanée à des souris, les composés représen tatifs de cette invention
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RI <SEP> R2 <SEP> R., <SEP> X <SEP> D.E.50 <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> Ph <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> N(C2H5)2 <SEP> 4
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-MeS-Ph <SEP> pyrrolidine <SEP> 4
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-(Me)2N-Ph <SEP> pyrrolidine <SEP> 3
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> H <SEP> 4-(Me)2N-Ph <SEP> pyrrolidine <SEP> 4
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> allyle <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> p.yrrolidine <SEP> 3 Les composés préparés selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale,
par voie paren térale, par voie rectale ou par voie topique. L'adminis tration orale se fait sous forme de doses posologiques unitaires solides ou liquides telles que comprimés, cap sules, poudres, granulés, sirops, élixirs, etc., contenant les quantités appropriées du composé désiré soit sous forme du sel, soit sous forme de la base libre.
On peut préparer simplement les poudres en broyant le composé actif à une finesse convenable et en mélan geant avec un diluant broyé similairement. Le diluant peut être un matériau de glucide comestible tel que l'amidon. Il est avantageux qu'un agent édulcorant ou un sucre, ainsi qu'une huile parfumante, soit présent.
On peut préparer les granulés destinés à la reconsti tution d'une préparation liquide orale en utilisant des diluants solubles dans l'eau. On mouille un composé actif et un diluant soluble dans l'eau tel que saccharose, glucose, etc., avec un liant tel que mucilage d'acacia, solution de gélatine, solution de méthylcellulose et on fait passer sur un tamis en forçant pour former des gra nulés que l'on fait sécher. Il est avantageux d'introduire dans la composition un agent de mise en suspension comme la gomme adragante.
On peut faire les capsules en préparant un mélange pulvérulent comme il est décrit ci-dessus et en le mettant dans des gaines de gélatine mises en forme. Comme adjuvant à l'opération de remplissage il est avantageux d'ajouter un lubrifiant tel que talc, stéarate de magné sium et stéarate de calcium au mélange pulvérulent avant l'opération de remplissage. On peut faire les comprimés en préparant un mé lange pulvérulent, en granulant ou en tronçonnant, en ajoutant un lubrifiant et en comprimant pour former des comprimés. On prépare le mélange pulvérulent en mélan geant le composé désiré, convenablement broyé, avec un diluant ou une base telle que amidon, saccharose, kaolin, phosphate bicalcique, etc.
On peut granuler le mélange pulvérulent en mouillant avec le liant tel que sirop, pâte d'amidon ou mucilage d'acacia et en forçant à travers un tamis. Comme méthode autre que la granulation, on peut tronçonner le mélange pulvérulent, c'est-à-dire le faire passer à travers la machine à comprimés et casser les comprimés résultant imparfaitement formés en frag ments (tronçons). On peut lubrifier les tronçons pour les empêcher de coller aux comprimés en formant des cubes, en ajoutant de l'acide stéarique, un sel stéarate, du talc ou une huile minérale. On comprime ensuite le mélange lubrifiant pour constituer des comprimés.
Le comprimé peut être avantageusement muni d'un revêtement protecteur constitué d'un enduit de scellement de gomme-laque, un revêtement de sucre et de méthyl- cellulose, et un enduit vernis de cire de carnauba.
On peut préparer les fluides pour administration orale sous des formes posologiques unitaires tels que sirops et élixirs où chaque cuillère à café de composition contient une quantité prédéterminée du composé désiré à admi nistrer.
On peut préparer un sirop en mettant le composé actif en suspension dans une solution aqueuse de saccha- rose convenablement parfumée. De même, on prépare un élixir en utilisant un véhicule hydro-alcoolique.
Pour l'administration parentérale, on peut préparer des formes posologiques unitaires fluides aqueuses et oléagineuses. Lorsqu'on prépare la forme parentérale, on met une quantité mesurée du composé actif dans un flacon, on stérilise et on scelle le flacon et son contenu. Il est fourni un flacon d'eau stérile, annexe, qui sert de véhicule pour faire une suspension avant l'administra tion. Il est avantageux que l'eau stérile puisse contenir en dissolution un agent anesthésique local et un tampon.
Outre l'administration orale et l'administration paren térale, on peut utiliser la voie rectale. Le composé actif peut être administré au moyen d'un suppositoire. On peut utiliser un véhicule quia un point de fusion voisin de la température du corps ou qui est facilement miscible.
Par exemple, le beurre de cacao et divers polyéthylène glycols peuvent servir de véhicules. Il est avantageux de mettre un tampon dans la composition solide et dans la composition liquide pour aider à prévenir l'hydrolyse du composé. On peut utiliser des tampons alcalins tels que le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, etc., de la façon connue dans la technique, pour procurer un environnement alcalin.
On peut commodément préparer les compositions topiques sous la forme de crèmes en mélangeant le com posé actif désiré avec du polyéthylène glycol 400 et du propylène glycol en utilisant une charge comme le bioxyde de titane. On peut, si l'on veut, ajouter un désin fectant tel que l'hydroxytoluène butylé.
Pour réaliser l'analgésie chez les mammifères, on administrera un composé choisi sous une formulation voulue à l'animal qui souffre, sous une dose suffisante pour induire un état d'analgésie. Chez l'homme, les doses posologiques quotidiennes individuelles peuvent être d'environ 5-15 mg, lorsque le composé est admi nistré par voie parentérale et d'environ 30-60 mg lors qu'il est administré par voie orale. Cependant, la dose unitaire individuelle et la fréquence d'administration seront déterminées non seulement par la nature et la sévérité de la douleur du sujet pour laquelle on désire induire un état d'analgésie, mais également par l'âge, le poids et le type de sujet, son état physique sous-jacent et la voie d'administration.
Par conséquent, il appartient au jugement professionnel et à l'habileté du praticien administrant le médicament, de déterminer la dose exacte qui doit être administrée pour être non toxique et cependant suffisante pour induire un état d'analgésie chez le sujet.