Utilisation d'oximes pour en préparer leurs esters d'acides carbaminiques Le brevet principal a pour objet (1) un procédé de préparation des composés de formule
EMI0001.0002
dans laquelle Z est l'hydrogène ou bien un radical
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et où Rl est un groupement alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, aryle ou hétérocyclique, R2 est l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, phényle ou phénylalcoyle, R3 est un groupement alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, phényle ou hétérocyclique, Y est un groupement alcoylène, et X est un groupement dialcoylamine, dialcénylamine, N-alcoyl-N-alcénylamine, dicycloalcoylamine, N-alcoyl- N-cycloalcoylamine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine,
homopipéridine, pipérazine, N-méthyl- pipérazine, et, quand Z est l'hydrogène, Rl est un radical phényle, hydroxyphényle, halophényle, alcoylphényle, alcoxyphényle, ou naphthyle, et X est le radical dimé- thylamine ou benzyléthylamine, les radicaux alcoyle, alcényle, alcoxy et alcoylène susmentionnés contenant jusqu'à 5 atomes de carbone chacun, et les groupes cycloalcoyle, phényle et hétérocycliques cités pouvant être substitués, et leurs sels d'addition acide pharmaceu- tiquement acceptables,
procédé caractérisé par la mise en réaction d'une cétone de formule
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avec un composé de formule H2N-O-Z et (2) l'utilisation des composés de formule I, préparés selon (1) dans lesquels Z est de l'hydrogène, pour l'ob tention des composés de formule I où Z est un groupe - CONR2R3, caractérisée en ce qu'on fait réagir ces pre miers composés avec un isocyanate de formule R3-NCO ou avec un halogénure ou un ester de l'acide carbami- nique, correspondant, de formule
EMI0001.0018
Le présent brevet est un développement de l'invention définie à la revendication II du brevet principal.
Cette invention concerne la préparation de nouveaux composés chimiques, à savoir des carbamoyl esters d'oximes ayant la formule
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dans laquelle RI est un groupement alcoyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalcoyle, phényle, alcoyl inférieur- phényle, alcoxy inférieur-phényle, halophényle, naphtyle, pyridyle, furyle ou thiényle ; Y est un groupement alcoylène ayant de 1 à 5 atomes de carbone;
X est un groupement di-(alcoyl inférieur)amine, pyr- rolidine, 2-méthylpyrrolidine, pipéridine, 2-méthylpipéri- dine, rnorpholine, pipérazine, ou N-méthylpipérazine ;
Rz est l'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, alcényle inférieur ou phényl-alcoyle inférieur lorsque R3 est un groupement alcényle inférieur, alcoyl-inférieur- thiophényle, alcoxy inférieur phénylë ou* cli-(alcoyl infé- rieur)amino-phényle, et R2 est un groupement phényle ou alcoxy inférieur- phényle lorsque R3 est un groupement alcoyle inférieur, cycloalcoyle, alcoyl inférieur-phényle, alcoxy inférieur- phényle, halophényle, trifluorométhyl-phényle, naphtyle, pyridyle ou thiényle,
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à partir des oximes dont le procédé de préparation fait l'objet de la revendication I du brevet principal.
Les groupements alcoyle inférieur comprennent des radicaux alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, comme les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, amyle, iso- amyle, etc.
Le groupement alcényle inférieur a de 2 à 5 atomes de carbone et comprend les groupements vinyle, propé- nyle, allyle, isopropényle, etc.
Sont compris dans le cadre des groupements cyclo- alcoyle les groupements cycloalcoyle en eux-mêmes ayant de 3 à 6 atomes de carbone ainsi que les groupe ments cycloalcoyle substitués par des groupements alcoyle inférieur et les groupements cycloalcoyl-alcoyle inférieur.
Les groupements alcoxy inférieur comprennent les radicaux alcoxy à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, comme les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, etc.
Le groupement aromatique dans R1 et R3 comprend les radicaux comme les radicaux phényle, a-naphtyle, P-naphtyle, phényl-alcoyle inférieur, etc., groupements qui avec le groupement phényle de R2 peuvent être subs titués par des radicaux comme des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, les halogènes, des radicaux hydroxy, amine, dialcoylamine, thiol, nitro, hydroxy- alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, dial- coylamino-alcoyle inférieur, dialcoylamino-alcoxy infé rieur, cyano, haloalcoyle et carboxyle ;
et des radicaux hétérocycliques comme les radicaux pyridyle, pyridyl- alcoyle inférieur, furyle, furfuryle, quinolyle, isoquino- lyle, imidazolyle, benzimidazolyle, thiényle, etc., lesquels radicaux hétérocycliques peuvent être substitués de la même manière.
Dans le cadre de X sont compris les groupements diméthylamine, méthyléthylamine, diéthylamine, éthyl- butylamine, méthylpropylamine, dipropylamine, diiso- propylamine, dibutylamine, diallylamine, N-alcoyl-N- éthylamine, dicyclohexylamine, N-cyclohexylméthyl-N- méthylamine, etc.
Les groupements pipéridine, morpho- line, thiomorpholine, pyrrolidine, homopipéridine et pipé- razine peuvent porter des substituants tels que les grou pements alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, hydroxy-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle infé rieur et carbalcoxy.
Le groupement alcoylène Y peut être un groupement à chaîne droite ou ramifiée tel que les groupements mé thylène, éthylène, propylène, 1-méthyl-éthylène, 2-méthyl- éthylène, etc.
Il est connu des chimistes que les carbamoyl esters des oximes peuvent exister soit sous une forme, soit sous les deux formes de configurations géométriques, l'une étant syn et l'autre anti. L'une ou l'autre ou les deux structures sont envisagées comme entrant dans le cadre de cette invention. Les sels convenables pharmaceutiquement accepta bles, non toxiques, et d'addition comprennent les chlor- hydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, acétates, lactates, malates, succinates, maléates, malonates, citra tes, benzoates, cinnamates, mandélates, nicotinates, sali cylates, acétylsalicylates, etc.
Selon l'invention, on prépare les nouveaux composés ci-dessus en condensant, d'ordinaire à température am biante et dans un solvant inerte, l'oxime ayant la formule:
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avec un isocyanate ayant la formule R3-N=C=O ou bien en condensant, d'ordinaire à la température ambiante et dans un solvant inerte, cette oxime avec un chlorure de carbamoyle ayant la formule
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On prépare commodément les sels d'addition d'acides en mélangeant des quantités équimolaires de la base libre du carbamoyl ester de l'oxime avec l'acide désiré dans un solvant inerte, comme l'éther.
<I>Exemple 1</I> <I>Chlorhydrate</I> de O-[N-éthyl-N-(4-diméthylaminophényl)carbamoyl]- 3-pyrrolidino-propiophénone oxime A un mélange de 9,6g de 3-pyrrolidino-propiophé- none oxime et de 10,1 g de chlorure de N-éthyl-N-(4- diméthylaminophényl)carbamoyle on a ajouté 150 ml de pyridine et on a laissé la solution résultante à la tempé rature ambiante. On a traité la solution par 150 ml d'éther et on l'a réfrigérée pour achever le processus de cristallisation.
On a filtré les cristaux, on les a lavés à l'éther et les a recristallisés deux fois dans le méthanol et l'éther pour obtenir 6,5 g de produit, p. f. 187-90.
<I>Exemple 11:</I> Dichlorhydrate de O-(4-diméthylaminophénylcarbatizoyl)-4'-chloro- 3-pyrrolidino-propiophéhone oxime On a agité à la température ambiante un mélange de 7,8 g de 4'-chloro-3-pyrrolidino-propiophénone oxime et de 5,0 g de 4-diméthylaminophényl isocyanate dans 500 ml de benzène. On a évaporé la solution pour obte nir un résidu que l'on a dissous dans 200 ml d'éther et traité par 15 ml d'acide chlorhydrique éthanolique saturé. On a filtré le solide résultant, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché pour obtenir 9 g de produit brut. On a recris tallisé le solide deux fois dans le méthanol et l'éther pour obtenir 7,0 g de produit, p. f. 168-171.
<I>Exemple 111:</I> <I>Chlorhydrate</I> de O-[bis-(4-méthoxyphényl)carbamoyl]- 3-diéthylamino-propiophénone oxime A un mélange de 1,3 g de 3-diéthylamino-propiophé- none oxime et de 1,7 g de chlorure de bis-(4-méthoxy- phényl)-carbamoyle on a ajouté 25 ml de pyridine et on a laissé la solution résultante à la température ambiante. Après début de cristallisation d'un solide, on a réfrigéré le mélange réactionnel pour achever le processus de cristallisation.
On a filtré les cristaux, on les a lavés à la pyridine et à l'éther et recristallisés deux fois dans le méthanol et l'éther pour obtenir 1,7 g de produit, p. f. 210-211o.
Selon les procédés décrits dans les exemples on a préparé les composés suivants, soit sous la forme de sels, soit sous la forme de bases libres
EMI0003.0001
R1 <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Y <SEP> X
<tb> Ph <SEP> i-Pr <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> N(C2H5)2
<tb> Ph <SEP> allyle <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> N(C2H5)2
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> 2-Me-pipéridine
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-(Me)2N-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> N(C2H,)2
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-MeS-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> N(C2H5)7
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> 2-Me-pyrrolidine
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-MeS-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> pyrrolidine
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-(Me)2N-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> pyrrolidine
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> Me <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)2 <SEP> pyrrolidine
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> Pr <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)
2 <SEP> pyrrolidine
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> allyle <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH.), <SEP> pyrrolidine
<tb> Ph <SEP> = <SEP> phényle Les carbamoyl esters d'oximes préparés selon l'in vention ont un degré élevé d'activité analgésique, l'acti vité la plus élevée étant présentée par les composés où RI est un groupement phényle et R3 est un groupement phényle substitué en para, particulièrement un groupe ment alcoxy inférieur-phényle ou p-dialcoylaminophé- nyle, tel que les groupements p-méthoxyphényle, p- éthoxyphényle et p-diméthylaminophényle.
Un certain nombre de composés dans lesquels Ri et R3 sont tous deux un groupement phényle présentent une puissante activité anticonvulsive. De nombreux des com posés présentent également une activité hypotensive. De la même manière, de nombreux composés présentent une activité anesthésique topique, les meilleurs effets étant observés lorsque RI est un groupement phényle ou 4-chlorophényle et R;3 est un groupement cycloalcoyle, tel que le groupement cyclohexyle.
En utilisant la méthode de la plaque chaude de Eddy et Leimbach, J. Pharmacol, Exptl. Therap. 107, 385 (l953), pour- déterminer l'activité analgésique, on a ob tenu les résultats suivants lorsqu'on a administré, par voie sous-cutanée à des souris, les composés représen tatifs de cette invention
EMI0003.0010
RI <SEP> R2 <SEP> R., <SEP> X <SEP> D.E.50 <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> Ph <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> N(C2H5)2 <SEP> 4
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-MeS-Ph <SEP> pyrrolidine <SEP> 4
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-(Me)2N-Ph <SEP> pyrrolidine <SEP> 3
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> H <SEP> 4-(Me)2N-Ph <SEP> pyrrolidine <SEP> 4
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> allyle <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> p.yrrolidine <SEP> 3 Les composés préparés selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale,
par voie paren térale, par voie rectale ou par voie topique. L'adminis tration orale se fait sous forme de doses posologiques unitaires solides ou liquides telles que comprimés, cap sules, poudres, granulés, sirops, élixirs, etc., contenant les quantités appropriées du composé désiré soit sous forme du sel, soit sous forme de la base libre.
On peut préparer simplement les poudres en broyant le composé actif à une finesse convenable et en mélan geant avec un diluant broyé similairement. Le diluant peut être un matériau de glucide comestible tel que l'amidon. Il est avantageux qu'un agent édulcorant ou un sucre, ainsi qu'une huile parfumante, soit présent.
On peut préparer les granulés destinés à la reconsti tution d'une préparation liquide orale en utilisant des diluants solubles dans l'eau. On mouille un composé actif et un diluant soluble dans l'eau tel que saccharose, glucose, etc., avec un liant tel que mucilage d'acacia, solution de gélatine, solution de méthylcellulose et on fait passer sur un tamis en forçant pour former des gra nulés que l'on fait sécher. Il est avantageux d'introduire dans la composition un agent de mise en suspension comme la gomme adragante.
On peut faire les capsules en préparant un mélange pulvérulent comme il est décrit ci-dessus et en le mettant dans des gaines de gélatine mises en forme. Comme adjuvant à l'opération de remplissage il est avantageux d'ajouter un lubrifiant tel que talc, stéarate de magné sium et stéarate de calcium au mélange pulvérulent avant l'opération de remplissage. On peut faire les comprimés en préparant un mé lange pulvérulent, en granulant ou en tronçonnant, en ajoutant un lubrifiant et en comprimant pour former des comprimés. On prépare le mélange pulvérulent en mélan geant le composé désiré, convenablement broyé, avec un diluant ou une base telle que amidon, saccharose, kaolin, phosphate bicalcique, etc.
On peut granuler le mélange pulvérulent en mouillant avec le liant tel que sirop, pâte d'amidon ou mucilage d'acacia et en forçant à travers un tamis. Comme méthode autre que la granulation, on peut tronçonner le mélange pulvérulent, c'est-à-dire le faire passer à travers la machine à comprimés et casser les comprimés résultant imparfaitement formés en frag ments (tronçons). On peut lubrifier les tronçons pour les empêcher de coller aux comprimés en formant des cubes, en ajoutant de l'acide stéarique, un sel stéarate, du talc ou une huile minérale. On comprime ensuite le mélange lubrifiant pour constituer des comprimés.
Le comprimé peut être avantageusement muni d'un revêtement protecteur constitué d'un enduit de scellement de gomme-laque, un revêtement de sucre et de méthyl- cellulose, et un enduit vernis de cire de carnauba.
On peut préparer les fluides pour administration orale sous des formes posologiques unitaires tels que sirops et élixirs où chaque cuillère à café de composition contient une quantité prédéterminée du composé désiré à admi nistrer.
On peut préparer un sirop en mettant le composé actif en suspension dans une solution aqueuse de saccha- rose convenablement parfumée. De même, on prépare un élixir en utilisant un véhicule hydro-alcoolique.
Pour l'administration parentérale, on peut préparer des formes posologiques unitaires fluides aqueuses et oléagineuses. Lorsqu'on prépare la forme parentérale, on met une quantité mesurée du composé actif dans un flacon, on stérilise et on scelle le flacon et son contenu. Il est fourni un flacon d'eau stérile, annexe, qui sert de véhicule pour faire une suspension avant l'administra tion. Il est avantageux que l'eau stérile puisse contenir en dissolution un agent anesthésique local et un tampon.
Outre l'administration orale et l'administration paren térale, on peut utiliser la voie rectale. Le composé actif peut être administré au moyen d'un suppositoire. On peut utiliser un véhicule quia un point de fusion voisin de la température du corps ou qui est facilement miscible.
Par exemple, le beurre de cacao et divers polyéthylène glycols peuvent servir de véhicules. Il est avantageux de mettre un tampon dans la composition solide et dans la composition liquide pour aider à prévenir l'hydrolyse du composé. On peut utiliser des tampons alcalins tels que le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, etc., de la façon connue dans la technique, pour procurer un environnement alcalin.
On peut commodément préparer les compositions topiques sous la forme de crèmes en mélangeant le com posé actif désiré avec du polyéthylène glycol 400 et du propylène glycol en utilisant une charge comme le bioxyde de titane. On peut, si l'on veut, ajouter un désin fectant tel que l'hydroxytoluène butylé.
Pour réaliser l'analgésie chez les mammifères, on administrera un composé choisi sous une formulation voulue à l'animal qui souffre, sous une dose suffisante pour induire un état d'analgésie. Chez l'homme, les doses posologiques quotidiennes individuelles peuvent être d'environ 5-15 mg, lorsque le composé est admi nistré par voie parentérale et d'environ 30-60 mg lors qu'il est administré par voie orale. Cependant, la dose unitaire individuelle et la fréquence d'administration seront déterminées non seulement par la nature et la sévérité de la douleur du sujet pour laquelle on désire induire un état d'analgésie, mais également par l'âge, le poids et le type de sujet, son état physique sous-jacent et la voie d'administration.
Par conséquent, il appartient au jugement professionnel et à l'habileté du praticien administrant le médicament, de déterminer la dose exacte qui doit être administrée pour être non toxique et cependant suffisante pour induire un état d'analgésie chez le sujet.
Use of oximes to prepare their esters of carbaminic acids The main patent relates to (1) a process for the preparation of the compounds of formula
EMI0001.0002
in which Z is hydrogen or a radical
EMI0001.0003
and where Rl is an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group, R2 is hydrogen or an alkyl, alkenyl, phenyl or phenylalkl group, R3 is an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl or heterocyclic group, Y is a group alkylene, and X is a dialkoylamine, dialkenylamine, N-alkyl-N-alkenylamine, dicycloalkylamine, N-alkyl-N-cycloalkylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine group,
homopiperidine, piperazine, N-methyl-piperazine, and, when Z is hydrogen, Rl is phenyl, hydroxyphenyl, halophenyl, alkylphenyl, alkoxyphenyl, or naphthyl, and X is dimethylamine or benzylethylamine radical, alkyl radicals , the aforementioned alkenyl, alkoxy and alkylene containing up to 5 carbon atoms each, and the named cycloalkyl, phenyl and heterocyclic groups which may be substituted, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts,
process characterized by reacting a ketone of formula
EMI0001.0013
with a compound of formula H2N-OZ and (2) the use of compounds of formula I, prepared according to (1) in which Z is hydrogen, to obtain compounds of formula I where Z is a group - CONR2R3, characterized in that these first compounds are reacted with an isocyanate of formula R3-NCO or with a halide or an ester of carbaminic acid, corresponding, of formula
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The present patent is a development of the invention defined in claim II of the main patent.
This invention relates to the preparation of novel chemical compounds, namely carbamoyl esters of oximes having the formula
EMI0001.0022
wherein R1 is lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, phenyl, lower alkyl-phenyl, lower alkoxy-phenyl, halophenyl, naphthyl, pyridyl, furyl or thienyl; Y is an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms;
X is a di- (lower alkyl) amine, pyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, piperidine, 2-methylpiperidine, morpholine, piperazine, or N-methylpiperazine group;
Rz is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or phenyl-lower alkyl when R3 is lower alkenyl, lower alkyl-thiophenyl, lower alkoxy phenyl or * cli- (lower alkyl) amino-phenyl, and R2 is a phenyl or lower alkoxy-phenyl group when R3 is a lower alkyl, cycloalkyl, lower alkyl-phenyl, lower alkoxy-phenyl, halophenyl, trifluoromethyl-phenyl, naphthyl, pyridyl or thienyl group,
and their pharmaceutically acceptable salts, from the oximes whose preparation process is the subject of claim I of the main patent.
Lower alkyl groups include straight or branched chain alkyl radicals having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, amyl, iso-amyl, etc.
The lower alkenyl group has 2 to 5 carbon atoms and includes vinyl, propenyl, allyl, isopropenyl, and the like.
Included within the scope of cycloalkyl groups are cycloalkyl groups per se having 3 to 6 carbon atoms as well as cycloalkyl groups substituted with lower alkyl groups and cycloalkyl lower alkyl groups.
Lower alkoxy groups include straight or branched chain alkoxy groups having 1 to 5 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, etc.
The aromatic group in R1 and R3 includes radicals such as phenyl, α-naphthyl, P-naphthyl, phenyl-lower alkyl, etc., groups which together with the phenyl group of R2 can be substituted by radicals such as alkyl radicals. lower, lower alkoxy, halogens, hydroxy, amine, dialkylamine, thiol, nitro, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, dial-koylamino-lower alkyl, dialkyllamino-lower alkoxy, cyano, haloalkoxy and carboxyl;
and heterocyclic radicals such as pyridyl, pyridyl lower alkyl, furyl, furfuryl, quinolyl, isoquino-lyl, imidazolyl, benzimidazolyl, thienyl, etc., which heterocyclic radicals can be substituted in the same manner.
Within the framework of X are included the groups dimethylamine, methylethylamine, diethylamine, ethyl-butylamine, methylpropylamine, dipropylamine, diisopropylamine, dibutylamine, diallylamine, N-alkyl-N-ethylamine, dicyclohexylamine, N-cyclohexylmethyl-N-methylamine, etc. .
The piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrolidine, homopiperidine and piperazine groups can carry substituents such as the lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl and carbalkoxy groups.
The alkylene group Y can be a straight or branched chain group such as methylene, ethylene, propylene, 1-methyl-ethylene, 2-methyl-ethylene, etc. groups.
It is known to chemists that the carbamoyl esters of oximes can exist either in one form or in both forms of geometric configurations, one being syn and the other anti. Either or both structures are contemplated as falling within the scope of this invention. Suitable pharmaceutically acceptable, non-toxic, and addition salts include hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulphates, acetates, lactates, malates, succinates, maleates, malonates, citrus, benzoates, cinnamates, mandelates, nicotinates, salts. cylates, acetylsalicylates, etc.
According to the invention, the new compounds above are prepared by condensing, usually at room temperature and in an inert solvent, the oxime having the formula:
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with an isocyanate having the formula R3-N = C = O or alternatively by condensing, usually at room temperature and in an inert solvent, this oxime with a carbamoyl chloride having the formula
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Acid addition salts are conveniently prepared by mixing equimolar amounts of the free base of the oxime carbamoyl ester with the desired acid in an inert solvent, such as ether.
<I> Example 1 </I> <I> Hydrochloride </I> of O- [N-ethyl-N- (4-dimethylaminophenyl) carbamoyl] - 3-pyrrolidino-propiophenone oxime To a mixture of 9.6 g of 3 -pyrrolidino-propiophenone oxime and 10.1 g of N-ethyl-N- (4-dimethylaminophenyl) carbamoyl chloride 150 ml of pyridine was added and the resulting solution was left at room temperature. The solution was treated with 150 ml of ether and refrigerated to complete the crystallization process.
The crystals were filtered, washed with ether, and recrystallized twice from methanol and ether to obtain 6.5 g of product, m.p. f. 187-90.
<I> Example 11: </I> O- (4-Dimethylaminophenylcarbatizoyl) -4'-chloro-3-pyrrolidino-propiophéhone oxime dihydrochloride A mixture of 7.8 g of 4'-chloro was stirred at room temperature -3-pyrrolidino-propiophenone oxime and 5.0 g of 4-dimethylaminophenyl isocyanate in 500 ml of benzene. The solution was evaporated to give a residue which was dissolved in 200 ml of ether and treated with 15 ml of saturated ethanolic hydrochloric acid. The resulting solid was filtered, washed with ether and dried to obtain 9 g of crude product. The solid was recrystallized twice from methanol and ether to obtain 7.0 g of product, p. f. 168-171.
<I> Example 111: </I> <I> Hydrochloride </I> of O- [bis- (4-methoxyphenyl) carbamoyl] - 3-diethylamino-propiophenone oxime In a mixture of 1.3 g of 3-diethylamino -propiophenone oxime and 1.7 g of bis- (4-methoxyphenyl) -carbamoyl chloride 25 ml of pyridine was added and the resulting solution was left at room temperature. After crystallization of a solid started, the reaction mixture was refrigerated to complete the crystallization process.
The crystals were filtered, washed with pyridine and ether, and recrystallized twice from methanol and ether to give 1.7 g of product, m.p. f. 210-211o.
According to the processes described in the examples, the following compounds were prepared, either in the form of salts or in the form of free bases
EMI0003.0001
R1 <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Y <SEP> X
<tb> Ph <SEP> i-Pr <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2) 2 <SEP> N (C2H5) 2
<tb> Ph <SEP> allyl <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2) 2 <SEP> N (C2H5) 2
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2) 2 <SEP> 2-Me-piperidine
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4- (Me) 2N-Ph <SEP> (CH2) 2 <SEP> N (C2H,) 2
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-MeS-Ph <SEP> (CH2) 2 <SEP> N (C2H5) 7
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2) 2 <SEP> 2-Me-pyrrolidine
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-MeS-Ph <SEP> (CH2) 2 <SEP> pyrrolidine
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4- (Me) 2N-Ph <SEP> (CH2) 2 <SEP> pyrrolidine
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> Me <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2) 2 <SEP> pyrrolidine
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> Pr <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH2)
2 <SEP> pyrrolidine
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> allyl <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> (CH.), <SEP> pyrrolidine
<tb> Ph <SEP> = <SEP> phenyl The carbamoyl esters of oximes prepared according to the invention have a high degree of analgesic activity, the highest activity being exhibited by the compounds where RI is a group phenyl and R3 is a para-substituted phenyl group, particularly a lower alkoxy-phenyl or p-dialkoylaminophenyl group, such as p-methoxyphenyl, p-ethoxyphenyl and p-dimethylaminophenyl.
A number of compounds in which R 1 and R 3 are both a phenyl group exhibit potent anticonvulsant activity. Many of the compounds also exhibit hypotensive activity. Likewise, many compounds exhibit topical anesthetic activity, the best effects being observed when R1 is a phenyl or 4-chlorophenyl group and R; 3 is a cycloalkyl group, such as the cyclohexyl group.
Using the hot plate method of Eddy and Leimbach, J. Pharmacol, Exptl. Therap. 107, 385 (1953), in order to determine the analgesic activity, the following results were obtained when the representative compounds of this invention were administered subcutaneously to mice.
EMI0003.0010
RI <SEP> R2 <SEP> R., <SEP> X <SEP> D.E.50 <SEP> in <SEP> mg / kg
<tb> Ph <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> N (C2H5) 2 <SEP> 4
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4-MeS-Ph <SEP> pyrrolidine <SEP> 4
<tb> Ph <SEP> H <SEP> 4- (Me) 2N-Ph <SEP> pyrrolidine <SEP> 3
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> H <SEP> 4- (Me) 2N-Ph <SEP> pyrrolidine <SEP> 4
<tb> 4-Cl-Ph <SEP> allyl <SEP> 4-Me0-Ph <SEP> p.yrrolidine <SEP> 3 The compounds prepared according to the present invention can be administered orally,
parenterally, rectally or topically. Oral administration is in the form of solid or liquid unit dosage doses such as tablets, capsules, powders, granules, syrups, elixirs, etc., containing the appropriate amounts of the desired compound either in the form of the salt or in the form of. of the free base.
The powders can be prepared simply by grinding the active compound to a suitable fineness and mixing with a similarly ground diluent. The diluent can be an edible carbohydrate material such as starch. It is advantageous that a sweetening agent or a sugar, as well as a perfume oil, is present.
Granules for reconstituting an oral liquid preparation can be prepared using water soluble diluents. An active compound and a water soluble diluent such as sucrose, glucose, etc., are wetted with a binder such as acacia mucilage, gelatin solution, methyl cellulose solution and passed through a sieve with force to form grains that are dried. It is advantageous to introduce into the composition a suspending agent such as tragacanth.
The capsules can be made by preparing a powder mixture as described above and placing it in shaped gelatin sheaths. As an adjuvant to the filling operation, it is advantageous to add a lubricant such as talc, magnesium stearate and calcium stearate to the powder mixture before the filling operation. Tablets can be made by preparing a powder mixture, granulating or sectioning, adding lubricant and compressing to form tablets. The powder mixture is prepared by mixing the desired compound, suitably ground, with a diluent or a base such as starch, sucrose, kaolin, dicalcium phosphate, etc.
The powder mixture can be granulated by wetting with the binder such as syrup, starch paste or acacia mucilage and forcing through a sieve. As a method other than granulation, the powder mixture can be cut into pieces, i.e., passed through the tablet machine and the resulting imperfectly formed tablets broken up into fragments (chunks). The sections can be lubricated to prevent them from sticking to the tablets by forming cubes, adding stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil. The lubricant mixture is then compressed to form tablets.
The tablet may advantageously be provided with a protective coating consisting of a sealant of shellac, a coating of sugar and methyl cellulose, and a varnish coating of carnauba wax.
The fluids for oral administration can be prepared in unit dosage forms such as syrups and elixirs where each teaspoon of composition contains a predetermined amount of the desired compound to be administered.
A syrup can be prepared by suspending the active compound in a suitably flavored aqueous solution of saccharose. Likewise, an elixir is prepared using a hydro-alcoholic vehicle.
For parenteral administration, aqueous and oleaginous fluid unit dosage forms can be prepared. When preparing the parenteral form, a measured amount of the active compound is placed in a vial, sterilized, and the vial and its contents are sealed. An accompanying sterile water vial is provided which serves as a vehicle for making a suspension prior to administration. It is advantageous that the sterile water can contain in solution a local anesthetic agent and a buffer.
In addition to oral and parenteral administration, the rectal route can be used. The active compound can be administered by means of a suppository. A vehicle which has a melting point close to body temperature or which is easily miscible can be used.
For example, cocoa butter and various polyethylene glycols can serve as vehicles. It is advantageous to buffer the solid composition and the liquid composition to help prevent hydrolysis of the compound. Alkaline buffers such as calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc., as known in the art can be used to provide an alkaline environment.
Topical compositions can be conveniently prepared in the form of creams by mixing the desired active compound with polyethylene glycol 400 and propylene glycol using a filler such as titanium dioxide. A disinfectant such as butylated hydroxytoluene can be added if desired.
To achieve analgesia in mammals, a compound selected in a desired formulation will be administered to the suffering animal in a dose sufficient to induce a state of analgesia. In humans, individual daily dosage doses may be about 5-15 mg when the compound is administered parenterally and about 30-60 mg when administered orally. However, the individual unit dose and the frequency of administration will be determined not only by the nature and severity of the pain in the subject for whom it is desired to induce a state of analgesia, but also by age, weight and type. subject, underlying physical condition and route of administration.
Therefore, it is up to the professional judgment and skill of the practitioner administering the drug to determine the exact dose which should be administered to be non-toxic and yet sufficient to induce a state of analgesia in the subject.