<Desc/Clms Page number 1>
ayant pour objet : Nouveaux composés hétérocycliques Qualification proposée : BREVET d'INVENTION Priorité d'une demande de brevet déposée en GrandeBretagne le 8 juillet 1982 sous le n 82 19746
<Desc/Clms Page number 2>
L'invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques qui sont actifs vis-à-vis des récepteurs d'histamine, ainsi que leurs procédés de préparation, et que les compositions pharmaceutiques les contenant et leur emploi thérapeutique.
Certains composés hétérocycliques nouveaux ont été découverts, qui sont particulièrement actifs comme antagonistes-H2. Ces composés, décrits ci-après, présentent par exemple, un pouvoir inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, lorsque celle-ci est stimulée par l'intermédiaire des récepteurs d'histamine (Ash et Schild, Brit. J. Pharmacol.
Chemother, 1966, 27, 427). On peut démontrer un tel pouvoir par la perfusion dans l'estomac du rat, selon la méthode décrite dans le brevet britannique GB n 1 565 966, modifiée par l'emploi de pentobarbitone sodique (50 mg/kg) comme anesthésiant au lieu de l'uréthane, ainsi que chez les chiens non endormis, munis de poches de Heidenhain, selon la méthode décrite par Black et al., Nature 1972 236,385. En outre, ces composés antagonisent l'effet de l'histamine sur la fréquence de contractions de l'oreillette droite isolée de cochons d'Inde.
On peut utiliser les composés présentant une activité de blocage d'histamine-H-, dans le traitement des états où il est avantageux d'abaisser l'acidité gastrique, particulièrement dans les ulcérations gastrique et peptique, comme une mesure prophylactique dans un processus chirurgical, et dans le traitement d'états allergiques et inflammatoires, où l'histamine est un intermédiaire connu. On peut les utiliser, par exemple, seuls ou en combinaison avec d'autres ingrédients actifs dans le traitement d'états allergiques et inflammatoires de la peau.
EMI2.1
La présente invention a pour objet des composés
EMI2.2
de formule générale (I) :,,,-,- 34 OR)-' R1R2NAlkQO ) .
N
<Desc/Clms Page number 3>
et de leurs sels, produits de solvatation et hydrates physiologiquement acceptables, où R. représente un hydrogène ou un radical Cl-l4 alkyle, cycloalkyle, alcényle, alcynyle, aralkyle, trifluoroalkyle, hétéroaralkyle ou alkyle substitué par cycloalkyle, hydroxyle, alcoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino ; R2 représente un hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle ;
ou encore
R et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau de 5 à 10 chaînons, qui peut être saturé ou contenir au moins une double liaison, peut être non substitué ou être substitué par un ou plusieurs groupes Cl-3 alkyle, par exemple méthyle, ou un groupe hydroxy, et/ou peut contenir un autre hétéroatome appartenant au groupe de l'oxygène ou du soufre ;
Alk représente une chaîne alkylène, droite ou ramifiée de 1 à 3 atomes de carbone ;
Q représente un noyau de benzène qui est incorporé dans le reste de la molécule par des liaisons dans les positions 1-et 3-, ou 1-eut 4-;- Rr représente un hydrogène ou un radical acyle ; n et m, qui peuvent être semblables ou différents, sont chacun égaux à 1 ou 2 ;
R3 représente un hydrogène ou un radical alkyle ;
R4 représente un hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alcényle, alcynyle, phényle, pyridyle, aralkyle, hétéroaralkyle ou alkyle substitué par hydroxy, C-. ale-oxy, amino, C1-3 alkylmino ou Cl-3 dialkylamino, ou bien R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau de 5 à 7 chaînons, qui peut contenir un autre hétéroatome, comme par exemple l'oxygène ; et r représente un nombre entier, égal à 1 ou 2.
Le terme"alkyle", comme groupe ou partie d'un groupe, signifie que le groupe est en chaîne droite ou ramifiée, et, sauf mention du contraire, contient 1 à 6 atomes
<Desc/Clms Page number 4>
de carbone, plus particulièrement 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple un groupe méthyle ou éthyle, et le terme "alCényle"et"alCynyle"signifie que le groupe contient 3 à 6 atomes de carbone. Le terme"cycloalkyle"signifie que le groupe contient 3 à 8 atomes de carbone. Le terme"aryle", comme partie d'un groupe, lorsqu'appliqué au groupe R,, signifie, de préférence, un groupe phényle ou phényle substitué, par exemple phényle substitué par un ou plusieurs groupes CI-3 alkyle ou alCoxy, ou par des atomes d'halogène, par exemple de fluor.
Le terme"aryle", comme partie d'un groupe, lorsqu'appliqué au groupe R4'signifie, de préférence, phényle. Le terme"acyle"signifie un groupe aroyle, par exemple benzoyle, aralcanoyle, comme phénylacétyle, ou C1-6 alcanoyle, par exemple acétyle. Le terme"hétéroaryle", comme partie d'un groupe, lorsqu'appliqué au groupe R., signifie un noyau monocyclique à 5 ou 6 chaînons, contenant de 1 à 3 hétéroatomes appartenant au groupe de l'oxygène, de l'azote et du soufre, comme par exemple thiényle, pyrrolyle, pyridyle, furyle ou thiazolyle, éventuellement substitué par cri-3 alkyle, c1-3 alcoxy, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle ou halogène.
Le terme"hétéroaryle", comme partie d'un groupe, lorsqu'appliqué au groupe R4 signifie, de préférence, pyridyle, furyle ou imidazolyle. La portion alkyle d'un groupe hétéroaralkyle est une chaîne, droite ou ramifiée, de Cri-4 alkyle, et le noyau hétéroaryle est relié à la portion alkyle par un atome de carbone.
Les composés préférés de formule (I) sont ceux dans lesquels : R représente C1-8 alkyle (ex. méthyle, propyle, butyle ou heptyle), CI-4 alkyle substitué par un groupe trifluorométhyle (ex. 2,2, 2-trifluoroéthyle), C2-4 alkyle
EMI4.1
substitué par un groupe hydroxy ou di-C-.
(ex. 3-hydroxypropyle ou dimêthylaminoêthyle),C-cycloalkyle (ex. cyclohexyle), C3-5 alcényle (ex. allyle), phényle C1-3 alkyle (ex. benzyle), ou un groupe hétéroraryl-C1-3 alkyle
<Desc/Clms Page number 5>
où le noyau hétéroaryle contient un hétéroatome (par exemple 2-furylméthyle) ;
R2 représente un hydrogène ou un groupe méthyle ; ou encore
R1R2N représente un noyau de 5 à 7 chaînons, contenant éventuellement une double liaison, un atome d'oxygène ou un substituant alkyle (par exemple méthyle) comme pipéridino, morpholino, 4-méthylpipéridino, pyrrolidino,
EMI5.1
hexaméthylènimino ou tétrahydropyridino) ;
Alk représente un groupe méthylène ;
Q représente un noyau benzène incorporé au reste de la molécule par des liaisons en positions 1 et 3 ;
R3 représente un atome d'hydrogène ;
R4 représente un hydrogène ou un groupe C1-6 alkyle, alCényle, alcynyle, phényle, phên-C.. alkyle, pyridyl-Cl-3 alkyle, furyl-C1-3 alkyle ou imidazolyl-C1-3 alkyle, ou C2-4 alkyle substitué par hydroxy ou C1-3 alcoxy ;
R5 représente un hydrogène ou un groupe alcanoyle ; et la somme n + m = 2 ou 3.
De préférence, R1R2N représente un groupe di-C1-4 alkylamino (par exemple diméthylamino), furylméthylamino ou un noyau de 5-à 7 chaînons, comme pipéridino ou hexaméthylèninimo ; R3 représente un atome d'hydrogène ;
R4 représente un hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle (ex. méthyle ou n-propyle), C- alcynyle (ex. 2-propynyle), phényle, pyridyl-C1-3 alkyle (ex. 3-pyridylméthyle),
EMI5.2
furyl-C alkyle (ex. 2-furylméthyle), ou substitué par hydroxy ou C.-. (ex. 2-hydroxyéthyle ou 2-méthoxyéthyle) ; et R5 représente un hydrogène ou un groupe alcanoyle (ex. acétyle).
Un groupe particulièrement préféré de composés est celui des composés de formule (IA) :
EMI5.3
-
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
et leurs sels, produits de solvatation et hydrates physiologiquement acceptables, où RlR2N est le groupe diméthylamino, ou un noyau à 5,6 ou 7 chaînons (par exemple pipéridino hexaméthylènimino) ; la somme de n et m est 2 ou 3 ; r représente 1 ou 2 ; RI représente un hydrogène ou un groupe acétyle ; et R4 représente un hydrogène ou un groupe Cl-4 alkyle (ex. méthyle ou n-propyle), propynyle, pyridylméthyle (ex. 3-pyridylméthyle), hydroxy-C2-4 alkyle (ex. hydroxyéthyle) ou C1-3 alcoxy-C2-4 alkyle (ex. méthoxy- éthyle).
Des composés particulièrement préférés sont les : 1-[ (4-amino-l, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3-(1pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde ; 1-[ (4-amino-l, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3-(1-
EMI6.2
pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S-oxyde ; 1-[[4- 2, 5-thiadiazol-3-yl] 3- S-oxyde ; 1-[[4- 2, 5-thiadiazol-3-yl] 3- S, S-dioxyde ; 1-[3- amino) S, S-dioxyde ; (méthylamino) -1,1-[ (4-amino-l, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-4- [3- (l- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-butanol S, S-dioxyde ;
EMI6.3
1-[3- pyridinylméthyl) 2, 5-thiadiazol-3-yl] S, S-dioxyde ;
1-[[4-[(2-méthoxyéthyl)amino]-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl] amino]-3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]-2-propanol S, Sdioxyde ;
1-[(4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3- [3- (l- diméthylaminométhyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde ;
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
1-[ 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3- pipéridinylméthyl) S-dioxyde, acétate (ester) ; et l-[ 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3- [ S, S- dioxyde ; et leurs sels physiologiquement acceptables.
Font également partie de l'invention les composés de formule (I) sous forme de sels physiologiquement acceptables avec des acides minéraux et organiques. Parmi les sels convenant particulièrement à l'invention, on peut citer les chlorhydrates, les bromhydrates et les sulfates, méthanesulfonates, acétates, maléates, succinates, citrates, tartrates, fumarates et benzoates. Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des hydrates et produits de solvatation qui contiennent des solvants organiques, tels que l'éthanol, lesdits hydrates et produits de solvatation faisant également partie de la présente invention. Les composés de formule (I) peuvent être doués de tautomérie et la formule (I) couvre aussi tous les tautomères, selon l'invention.
Elle couvre également, dans le cas d'isomères optiques éventuellement existants, tous diastéréoisomères et énantiomères optiques et leurs mélanges. Font aussi partie de l'invention les bioprécurseurs des composés de formule (I).
Les bioprécurseurs sont des composés dont la formule diffère de la formule (I), mais qui, après administration au corps humain ou animal, se convertissent en composés de formule (I).
On peut formuler les composés de l'invention, préférablement sous forme de sels, en vue de leur administration sous toute forme conventionnelle, et rentrent également dans le champ de l'invention les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de l'invention, adaptées à l'emploi en médecine humaine ou vétérinaire.
De telles compositions peuvent être formulées de façon conventionnelle, en utilisant une ou plusieurs substances
<Desc/Clms Page number 8>
porteuses ou excipients pharmaceutiquèment acceptables.
De telles compositions peuvent aussi contenir, si nécessaire, d'autres ingrédients actifs, comme par exemple des antagonistes-Hl.
C'est ainsi qu'on peut formuler les composés de l'invention pour l'administration orale, buccale, topique, parentérale ou rectale, l'administration orale étant préférée.
Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions, préparés par les moyens conventionnels avec des excipients acceptables. Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles, formulés de façon conventionnelle.
Les composés de l'invention peuvent être formulés pour administration parentérale par injections distinctes ou perfusion continue. Les formulations pour injections peuvent être présentées sous forme de doses unitaires, dans des ampoules, ou dans des conteneurs de doses multiples, additionnées de stabilisant. Les compositions peuvent-se présenter sous forme de suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des adjuvants de formulation, tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Selon un autre mode de réalisation, l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre, pour reconstitution avec un véhicule convenable, par exemple de l'eau stérile, dénuée-de pyrogènes, avant l'emploi.
Les composés de l'invention peuvent aussi être formulés en compositions rectales, comme les suppositoires ou les lavements avec effet de rétention, contenant par exemple les bases conventionnelles des suppositoires comme le beurre de cacao ou autres glycérides.
Pour l'application topique, les composés de l'invention peuvent être formulés sous forme d'onguent,
<Desc/Clms Page number 9>
de crème, de gel, de lotion, de poudre ou de pulvérisation, de manière conventionnelle.
Pour l'administration interne, une posologie journalière convenable des composés de l'invention, consiste, par exemple, en 1 à 4 doses, pour un total de 5 mg à 1,5g par jour, de préférence de 5 à 500 mg/j, selon l'état du patient.
Dans les procédés de préparation des composés de formule (I), décrits ci-après, il faut noter que dans certaines réactions, il peut être nécessaire de protéger divers substituants réactifs des produits de départ, dans une réaction particulière, et de déplacer ensuite le groupe réacteur. Une telle protection, suivie de sa suppression, peut être particulièrement appropriée lorsque R et/ou R , dans les produits intermédiaires utilisés pour la préparation des composés de formule (I), sont des atomes d'hydrogène.
On utilise des procédés standard de protection et de sa suppression. Par exemple, un groupe amino peut être protégé par formation d'une phtalimide, qui est ensuite clivée par traitement avec une hydrazine, par exemple l'hydrate d'hydrazine ou une amine primaire, comme la méthylamine.
Dans la description des procédés de préparation des composés de formule (I) ou des intermédiaires utilisés dans ces procédés, tous les radicaux et indices R, à R , Alk, Q, n, m et r répondent à la définition de la formule (I), sauf mention du contraire.
On prépare les composés de formule (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, en faisant réagir une diamine de formule (II) :
EMI9.1
avec un composé de formule (III) :
EMI9.2
<Desc/Clms Page number 10>
dans laquelle R6 est le groupe-NR R. ou un groupe convertible en celui-ci, et P est un groupe qui s'élimine, tel que alkoxy, par exemple méthoxy ou éthoxy, ou alkylthio, par exemple méthylthio.
Selon un mode de réalisation de ce procédé, on fait réagir la diamine (II) avec un composé de formule (III) dans laquelle R6 est le groupe-NR R.. On effectue la réaction en présence ou non d'un solvant convenable, tel qu'un alkanol, par exemple l'éthanol, à une température de 0-100 C, de préférence à température ambiante.
Selon un autre mode de réalisation, on fait réagir la diamine (II) avec un composé de formule (III) dans laquelle R6 est un groupe convertible en groupe -NR3R4, par exemple un groupe qui s'élimine, tel que alkoxy (par exemple méthoxy ou éthoxy), phénoxy ou alkylthio (par exemple méthylthio), plus particulièrement méthoxy, en présence d'un solvant comme le méthanol ou le tétrahydrofuranne, à une température de l'ordre de-80 C à +50 C, de préférence-5 C à +30oC, suivi de la conversion ultérieure du groupe R6 qui s'élimine, en un groupe -NR3R. Ceci peut s'effectuer par réaction avec l'amine appropriée R3R4NH, en absence ou présence d'un solvant convenable tel qu'un éthanol, par exemple le méthanol, à une température de 0-100 C, de préférence à température ambiante.
On prépare les composés de formule (I) dans laquelle R ;- est un acyle, par traitement d'un composé de formule (IV) :
EMI10.1
dans laquelle R6 est le groupe-NR-R., ou un groupe convertible en celui-ci, par un acide correspondant au groupe acyle R5, ou un dérivé activé de l'acide (par exemple un anhydride ou un chlorure d'acide), et lorsque R6 est un groupe
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
convertible en groupe-NR-R., j 4 b J 4 on convertit R-en-NR-R..On effectue la réaction avec un acide à une température comprise entre 50 C et la température de reflux de l'acide.
La réaction avec un dérivé activé d'acide s'effectue à une
EMI11.2
température de-10 C éventuellement en présence d'un solvant (par exemple pyridine, tétrahydrofuranne, acétone ou diméthylformamide), et éventuellement en présence d'une base (par exemple pyridine, triéthylamine ou un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium).
Lorsque R3 et/ou R4 est un hydrogène ou lorsque R4 contient un groupe hydroxy ou NH, il peut être avantageux d'effectuer la réaction d'acylation sur un composé de formule (IV) dans laquelle R6 est un groupe convertible en NR3R4'par exemple méthoxy, suivi par la conversion ultérieure du groupe R6 en NR3R4 comme précédemment décrit.
On prépare les composés de la formule (I) dans laquelle Alk est CH-et R est un hydrogène, par traitement d'un aldéhyde de formule (V) :
EMI11.3
par une amine RR NH, dans un solvant comme le tétrahydrofuranne ou un alkanol, par exemple l'éthanol, suivi d'une réduction en utilisant, par exemple, un hydrure comme agent réducteur, tel qu'un borohydrure de métal alcalin ou alcalinoterreux, par exemple le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium aluminium, ou l'hydrogène et un catalyseur métallique, comme
EMI11.4
le palladium ou le platine. On effectue les réactions à une température de 0 C à 30 C.
Dans ce procédé, le groupe peut, dans certains cas (particulièrement lorsque R3 représentent tous deux un hydrogène), être converti en un groupe d'une autre signification, dans les limites de la définition de NR3R4.
<Desc/Clms Page number 12>
On prépare les intermédiaires de formule (V) à partir des composés de formule (VI) :
EMI12.1
dans laquelle W représente un groupe aldéhyde protégé, par exemple un acétal cyclique, tel qu'un acétal d'éthylène, par des méthodes analogues à celles décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule (I) à partir des amines de formule (II).
On prépare les diamines de formule (II) et les intermédiaires de formule (VI) selon les méthodes décrites dans la demande de brevet européen n 0071434, ou des méthodes analogues.
Les intermédiaires de formule (III) sont ou bien des composés connus, ou sinon on les prépare selon des méthodes analogues à celles décrites dans la demande de brevet européen n 0040696.
Lorsque le produit de l'un quelconque des procédés ci-dessus est une base libre et qu'un sel d'addition acide, particulièrement un sel physiologiquement acceptable, est requis, on forme le sel de façon conventionnelle. Ainsi, par exemple, une méthode généralement avantageuse de formation des sels consiste à mélanger des quantités appropriées de la base libre et de l'acide dans un ou plusieurs solvants appropriés, par exemple un alcool, comme léthanol ou un ester comme l'acétate d'éthyle. Rentre également dans le cadre de l'invention la conversion d'un sel du composé de formule (I), en un autre sel.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui suit de plusieurs préparations et exemples non limitatifs, de divers modes de réalisation suivant l'invention.
Dans ces exemples et préparations, on utilise les abréviations suivantes :
<Desc/Clms Page number 13>
Composé A : 3, 4-diméthoxy-1, 2,5-thiadiazole l, l-dioxyde Composé B : 3, 4-diméthoxy-l, 2,5-thiadiazole 1-oxyde
EMI13.1
Composé C : l-amino-3- Composé D : l-amino-3- Les points de fusion sont indiqués par l'abréviation PF.
Sauf mention du contraire, on effectue la chromatographie sur colonne avec la silice vendue sous la dénomination commerciale de"Merck Kieselgel 60 (7734)', en utilisant l'un des systèmes suivants de solvants : Système A : méthanol : 0,88 ammoniaque (200 : 1) Système B : dichlorométhane : éthanol : 0,88 ammoniaque (10 : 8 : 1) Système C : dichlorométhane : éthanol : 0,88 ammoniaque (25 : 8 : 1) Système D : dichlorométhane : éthanol : 0,88 ammoniaque (50 : 8 : 1) Système E : dichlorométhane : éthanol : 0,88 ammoniaque (100 : 8 : 1)
La chromatographie en phase liquide de haute performance (HPLC) est effectuée avec une colonne dite de Du Pont Zorbax-Sil 21,2 mm x 25 cm.
Préparation 1
EMI13.2
2-[3-[3- 1, 3 (2H)-dione
On prépare un mélange de 2- (oxyranylméthyl) -lH-iso- indole-1, 3. (2H)-dione (60,96g) et 3- (l, 3-dioxolan-2-yl) phénol (49, 0g) dans le xylène (300 ml) qu'on chauffe à 140 C, sous azote, pendant 24 h. On ajoute de l'hydrure de sodium (0,5g) et on chauffe le mélange pendant encore 2 h à 140 C. On refroidit le mélange qu'on évapore, on dissout le résidu dans le chloroforme, on lave avec la soude 2N, on sèche et on évapore pour obtenir le produit en rubrique (61g) sous forme d'un solide blanc de PF = 114-1160C.
Préparation 2
EMI13.3
1-amino-3-[3- 3-dioxolan-2-yl) phénoxy]-2-propanol On dissout la 2-[3-[3- 3-dioxolan-2-yl) phénoxy]- 2-hydroxypropyl]-lH-isoindole-1, 3 (2H)-dione (45g) dans le
<Desc/Clms Page number 14>
(1,tétrahydrofuranne (500 ml) et on agite avec l'hydrate d'hydrazine (25 ml) à température ambiante pendant 72 h. On filtre le précipité qu'on lave à l'éther éthylique. Les filtrats et liqueurs de lavage réunis sont évaporés pour donner un solide blanc (22g) que l'on extrait en continu à l'éther éthylique chaud. Après refroidissement de la solution éthérée, les cristaux blancs formés sont filtrés et séchés pour donner le produit en rubrique (14g) sous forme d'un solide blanc de PF = 58-630C.
Préparation 3 3-amino-4-méthoxy-1, 2,5-thiadiazole l, l-dioxyde
On ajoute goutte à goutte de l'hexaméthyldisilazane (0, 41g) dans une solution, sous agitation, du composé A (0, 51g) dans le dichlorométhane anhydre (2,5 ml), à température ambiante. On agite le mélange réactionnel pendant 24 h et on chromatographie en utilisant le méthanol/dichlorométhane (4%) pour donner le produit en rubrique (0,19g) sous forme d'un solide blanc, PF = 167-171 C.
Préparation 4 4-méthoxy-N, N-dimêthyl-l, 2,5-thiadiazol-3-amine 1, l-dioxyde
On ajoute goutte à goutte une solution de diméthylamine (0,70g) dans le méthanol anhydre (25 ml) à une suspension, sous agitation, du composé A (2,79g) dans le méthanol anhydre (25 ml), à température ambiante, pour produire une solution incolore. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h et on filtre pour donner le composé en rubrique (2, 10g) sous forme d'un solide blanc, PF = 133-1360C.
EXEMPLE 1 1-[ (4-amino-I, 2,5-thiadiazol-3-yl) amino]-3- [3- (lpipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde hydrate
On ajoute goutte à goutte une solution du composé C (1, 06g) dans le méthanol (25 ml) à une suspension, sous agitation,
<Desc/Clms Page number 15>
du composé A (0,71g) dans le méthanol (20 ml) et on agite le mélange à 0-5 C pendant 2 h. On fait passer bulle à bulle de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 mn et on agite le mélange à température ambiante pendant 17 h. On évapore la solution pour obtenir une mousse blanche qu'on chromatographie en utilisant le système A pour obtenir une gomme.
0n chromatographie cette substance en utilisant le système B, pour obtenir le composé en rubrique (0,38g) sous forme d'une mousse jaune pâle, PF environ 1000C (ramollit).
RMN (CDCI3 + d Me0H) : 2,73-3, 33, m, (4H) ; 5, 80, m, (lH) ;
5, 95, m, (2H) ; c6,30, m, (4H) ; c7,30, m, (4H) ; c8,40, m, (6H).
EMI15.1
EXEMPLE 2 a) 1-[[4-méthylamino) [3- S, S-dioxyde -1, 2, S-thiadiazol-3-yl]amino]-3-On ajoute goutte à goutte une solution du composé C (1,2g) dans le méthanol (25 ml) à une suspension, sous agitation, du composé A (0,80g) dans le méthanol (20 ml) et on agite le mélange pendant 30 mn à température ambiante. On fait passer bulle à bulle de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 15 mn et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h. On évapore la solution pour donner une mousse jaune qu'on chromatographie en utilisant le système C pour donner le composé en rubrique (1,27g) sous forme d'une
EMI15.2
mousse blanche, PF = 85-95 C (ramollit), 146-148 C (s'écoule).
RMN (CD : 2, 71, t, (lH) ; 2, 88-3, 14, m, (3H) ; 5, 46, m, (lH) ; 5, 84, d, (2H) ; 5, 94-6, 20, ABX, (2H) ; 6, 48, s, (2H) ;
7,08, s, (3H) ; 7,64, m, (4H) ; 8, 50, m, (4H) ; 8, 65, m, (2H). b) A partir du composé C (1,2g), du composé A (0, 8g) et de la n-propylamine (0, 36g), et selon le même procédé, si ce n'est que le produit brut est chromatographié en utilisant
EMI15.3
le système D, on obtient le 1-[3- 3-[[4- 2, S, S-dioxyde (1, 50g) sous forme d'un solide de couleur crème, PF = 206-2090C.
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
Trouvé : C 54, 6 ; H 7, 1 ; N 15, 6 ; S 7, 2. théorique : 9 ; H 7, 1 ; N 16, 0 ; S 7, 3%. c) A partir du 4-amino-1-[3- phénoxy]-2-butanol (0, 62g), du composé A (0, 4g) et d'ammoniac, et selon le même procédé, si ce n'est que le produit brut est chromatographié deux fois en utilisant le système C, on obtient le 4-[(4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-1-[3-1-pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-butanol S, S-dioxyde (0,30g) sous forme d'une mousse blanche, PF = 88-94 C.
RMN (d -DMS0) : 2,70-3, 20, m, (4H) ; 6,00-6, 15, m, (3H) ;
6,40-6, 65, m, (4H) ; 7,60-7, 75, m, (4H) ;
8,00-8, 30, m, (2H) ; 8,40-8, 70, m, (6H). d) A partir du l-amino-4- [3- (l-pipéridinylméthyl)- phénoxy]-2-butanol (1,25g), du composé A (0,8g) et d'ammoniac, et selon le même procédé, si ce n'est qu'on chromatographie en utilisant le système C, et qu'on purifie encore par chromatographie HPLC en utilisant l'éthanol + 0, 5% 0,880 d'ammoniaque, on obtient le 1-[ {4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-4- [3- (l- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-butanol S, S-dioxyde (0, 46g)
EMI16.2
sous forme d'un solide blanc, PF environ 163 C (ramollit).
RMN (C.D 2, 70, t, (lH) ; 2, 84-3, 14, m, (3H) ; 5, 55, m, (lH) ; c5, 75, m, (2H) ; 6, 08-6, 33, ABX, (2H) ; 6, 55, s, (2H) ; 7, 63, m, (4H) ; c7, 98, m, (2H) ; 8, 48, m, (4H) ;
8,64, m, (2H). e) A partir du composé C (1,2g), du composé A (0,8g) et de la 3-aminométhylpyridine (0,54g), et selon le même procédé, si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système C et qu'on le recristallise dans l'iso-
EMI16.3
propanol, on obtient le 1-[3- 2-propanol S, S-dioxyde (1, 24g), sous forme d'un solide blanc de PF = 164,5-167, 5 C.
Trouvé : C 56,5 ; H 6,3 ; N 17,1 ; S 6,6. C23H30N604S théorique : C 56,8 ; H 6,2 ; N 17,3 ; S 6,6%.
<Desc/Clms Page number 17>
f) A partir du composé C (1, 2g), du composé A (0,8g) et de la 2-méthoxyéthylamine (0, 38g), et selon le même procédé si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système C et qu'on le recristallise dans l'éthanol, on
EMI17.1
obtient le 1-[[4-[ 2, 5-thiadiazol- 3-yl] S, S-dioxyde, sous forme d'un solide blanc, PF = Trouvé : C 52, 9 ; H 6, 9 ; N 15, 2 ; S 6, 8. théorique : C 53, 0 ; H 6, 9 ; N 15, 4 ;
S 7, 1%. g) A partir du composé C (1,2g), du composé A (0, 8g) et de l'éthanolamine (0, 30g), et selon le même procédé si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système D et qu'on le recristallise dans l'éthanol, on obtient
EMI17.2
le 1-[[4-[ 2, 5-thiadiazol-3-yl] 3- S, S-dioxyde (1, 04g) sous forme d'un solide blanc, PF = 177-180 C.
Trouvé : C 51, 6 ; H 6, 7 ; N 15, 7 ; S 7, 2.
19N29N505S théorique : C 51, 9 ; H 6, 7 ; N 15, 9 ; S 7, 3%. h) A partir du composé C (1, 2g), du composé A (0, 8g), et de la 2-propyn-1-amine (0, 37g), si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système C, et qu'on le purifie encore par chromatographie HPLC, en utilisant le mélange chloroforme : éthanol (3 : 2), on obtient le 1-[3- (l-pipé- ridinylméthyl) phénoxy]-3-[[4-(2-propynylamino)-1, 2,5-thiadiazol-3-y]-amino]-2-propanol S, S-dioxyde (0,68g), sous
EMI17.3
forme d'un solide blanc, de PF environ 90 C (ramollit), 100-105 C (fond).
RMN : 2, 74, t, (1H) ; 2, 90-3, 18, m, (3H) ; 5, 48, m, (lH) ; 5,65, d, (2H) ; 5,86, d, (2H) ; 5,96-6, 23, ABX, (2H) ; 6,59, s, (2H) ; 6, 80, t, (1H) ; c7,65, m, (4H) ; c8, 50, m, (4H) ; c8, 70, m, (2H).
<Desc/Clms Page number 18>
i) A partir du composé C (1, 2g), du composé A (0,8g) et de l'aniline (0,63g), et selon le même procédé, si ce n'est qu'on agite le mélange pendant 2 jours après addition de l'aniline, puis qu'on chromatographie en utilisant le système D et qu'on purifie encore par chromatographie HPLC en utilisant le mélange methanol : chloroforme (2 : 1) + 0, 5% 0,880 ammoniaque, on obtient le
EMI18.1
1-[[4- 2, 5-thiadiazol-3-yl]amino]-3-[3- pipéridinylméthyl) S, S-dioxyde (0, 59g), sous forme d'un solide blanc, PF = 207-209 C.
Trouvé : C 58, 3 ; H 6, 3 ; N 14, 7 ; S 6, 4. théorique : C 58, 6 ; H 6, 2 ; N 14, 8 ; S 6, 8%.
EXEMPLE 3 1-[(4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3- (l- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S-oxyde
On ajoute goutte à goutte une solution du composé C (1,2g) dans le méthanol (25 ml) à une suspension agitée du composé B (0,8g) et on agite la solution à 8 C pendant 1,5 h.
On fait passer bulle à bulle de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 mn et on agite à température ambiante pendant 18 h. On obtient une mousse blanche qu'on chromatographie en utilisant le système C. On fait précipiter la mousse ainsi obtenue dans le chloroforme pour obtenir le composé en rubrique (0,60g) sous forme d'une poudre de cou- leur crème, PF environ 100 C (ramollit).
RMN (CDN) : 2,71, t, (lH) ; 2,85, br. s, (lH) ; 2,94, dm, (lH) ;
EMI18.2
3, 05, dm, (lH) ; 5, 28, m, (lH) ; 5, 74, d, (2H) ; 5, 85-6, 07, ABX, (2H) ; 6, 50, m, (2H) ; 7, 60, m, (4H) ;
8,48-8, 65, m, (6H).
EXEMPLE t
EMI18.3
2, 5-thiadiazol-3-yl] pipéridinylméthyl) S-oxyde
On ajoute goutte à goutte une solution du composé C 1,2g) dans le méthanol (25 ml) à une suspension agitée du
<Desc/Clms Page number 19>
composé B (0,72g) dans le méthanol (20 ml) et on agite la solution à température ambiante pendant 30 mn. On fait passer bulle à bulle de la méthylamine anhydre dans la solution pendant 15 mn et on agite la solution à température ambiante pendant 1, 5 h. On évapore la solution pour obtenir une mousse blanche qu'on chromatographie avec le système C pour donner le produit en rubrique (0, 96g), sous forme d'un solide blanc, PF = 140-143 C (à 124 C ramollit).
Trouvé : C 54,6 ; H 7,0 ; N 17, 7 ; S 8,3.
EMI19.1
théorique : C 54, 9 ; H 6, 9 ; N 17, 8 ; S 8, 2%.
EXEMPLE 5 1-[ 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3- aminométhyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde C18H27N503S0n ajoute goutte à goutte une solution de 1-amino- 3-[3-(1-diméthylaminométhyl)phéoxy]-2-propanol (0,38g) dans le méthanol anhydre (20 ml) à une suspension de 3-amino-4méthoxy-1, 2,5-thiadiazole 1, l-dioxyde (0,28g) dans le méthanol anhydre (20 ml) et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1 h. 0n évapore la solution pour obtenir une mousse jaune qu'on purifie par chromatographie HPLC, en utilisant le mélange éthanol : hexane (3 : 1) + 0,5% 0,880 ammoniaque, pour donner le composé en rubrique (0,32g) sous forme d'un solide blanc, PF = 110-113 C.
RMN (C5D5N) : 2,70-3, 15, m, (4H) ; 5,40, m, (lH) ; 5,82, d, (2H) ;
5,90-6, 10, ABX, (2H) ; 6,64, s, (2H) ; 7,83, s, (6H).
EXEMPLE 6 1- [[4-diéthylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]amino]-3-[3-(1- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde
On ajoute goutte à goutte une solution du composé C (1,2g) dans le méthanol (25 ml) à une suspension agitée de
EMI19.2
4-méthoxy-N, N-diméthyl-1, 2, 5-thiadiazol-3-amine l, l-dioxyde (0, 86g) dans le méthanol (20 ml) à température ambiante.
<Desc/Clms Page number 20>
Après 15 mn, un solide blanc cristallise dans la solution. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 h, puis on filtre pour séparer le composé en rubrique (1,27g) sous
EMI20.1
forme d'un solide blanc, PF = 144-1470C.
RMN (C.D : 2, 65-3, 10, m, (4H) ; 5, 18, m, (lH) ; 5, 74, d, (2H) ; 5, 94, d, (lH) ; 6, 14, d, (lH) ; 6, 56, s, (2H) ; 6, 83, s, (6H) ; 7, 66, m, (4H) ; 8, 40-8, 70, m, (6H).
EXEMPLE 7 1-[ (4-amino-l, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3-[3- (1- pipéridinylméthyl) phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde, acétate (ester)
On chauffe à reflux rel- { (4-amino-l, 2, 5-thiadiazol- 3-yl) amino]-3-[3-(1-pipéridinylméthyl)phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde (1, 5g) dans l'acide acétique glacial (35 ml) pendant 72 h. On élimine le solvant sous vide et l'huile foncée résultante est chromatographiée deux fois en utilisant le système D, pour donner le composé en rubrique (0,17 g) sous forme d'une mousse jaune, PF environ 90 C (ramollit).
EMI20.2
RMN (CD : 2, 74, t, (lH) ; 2, 90-3, 20, m, (3H) ; 4, 30, m, (lui
5,73, m, (2H) ; 5, 93, ABX, (2H) ; 6,60, s, (2H) ;
7,69, m, (4H) ; 8,00, s, (3H) ; 8,40-8, 80, m, (6H).
EXEMPLE 8 a) 1-[ (4-amino-l, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino]-3- [3- [ (hexahydro-1H-azépin-1-yl)méthyl]phénoxy]-2-propanol S, S-dioxyde
On ajoute une solution du composé D (1, 0g) dans le méthanol (25 ml), à une suspension agitée du composé A (0,74g) dans le méthanol (20 ml) et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 mn. On fait passer bulle à bulle de l'ammoniac anhydre dans la solution pendant 10 mn et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h.
0n évapore le mélange pour obtenir une mousse jaune qu'on dissout dans l'éthanol (20 ml) et qu'on traite par HCl 2N (4 ml).
<Desc/Clms Page number 21>
Après 30 mn', on ajoute de l'hexaméthylèneimine (1, 98g) au mélange réactionnel et on continue à agiter pendant 2 h.
0n ajoute du borohydrure de sodium (0,5g), par fractions, au mélange réactionnel, qu'on agite alors à température ambiante pendant la nuit, et qu'on fixe par addition d'eau.
On extrait le produit brut dans l'acétate d'éthyle et on concentre pour obtenir une mousse foncée, qu'on purifie par chromatographie avec le système C et par chromatographie HPLC en utilisant le mélange éthanol/chloroforme (2 : 1) + 0,5% 0,880 ammoniaque, pour obtenir le composé en rubrique (60 mg)
EMI21.1
sous forme d'une mousse blanche, PF 90 C (ramollit).
RMN (C.D : 5, 40, m, (IH) ; 5, 82, d, (2H) ; 5, 92-6, 20, ABX, (2H) ; 6, 42, s, (2H) ; 7, 45, m, (4H) ; 8, 48, m, (8H). b) A partir du composé D (l, Og), du composé A (0, 74g),
N)d'ammoniac et de furfurylamine (2,20g), et selon le même procédé, si ce n'est qu'on chromatographie le produit brut en utilisant le système E, on prépare le 1- [3- [ [ (2- furanylméthyl) amino]méthyl]phénoxy]-3-[[4-[ (2-furanylméthyl) -
EMI21.2
amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl]arnino]-2-propanol (0, 65g), sous forme d'un solide blanc, PF = 150-1530C.
RMN (CD : 2, 42, 2, 66, d, (lH) 2, 75, t, (lH) 2, 93, m, (2H) ; 3, 16, dd, (lH) ; 3, 56-3, 80, 2xd+2xdd, (4H) ;
5,38, s, (2H) ; 5,52, m, (lH) ; 5, 91, d, (2H) ;
6,00-6, 25, ABX, (2H) ; c6,16, 2xs, (4H).
Exemples de compositions pharmaceutiques. e Comprimés
EMI21.3
<tb>
<tb> mg/comprimé
<tb> Ingrédient <SEP> actif. <SEP> 20,0
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> USP. <SEP> 178,5
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> BP. <SEP> 1, <SEP> 5
<tb> Poids <SEP> du <SEP> comprimé. <SEP> 200,0
<tb>
<Desc/Clms Page number 22>
On tamise l'ingrédient actif sur tamis convenable, on mélange avec les excipients et on comprime avec des poin- çons de 7 mm de diamètre.
On prépare des comprimés d'autres forces en modifiant le poids du comprimé et en utilisant un poinçon adéquat.
On peut recouvrir les comprimés d'une pellicule, en utilisant des substances convenables filmogènes, comme l'hydroxy-méthylcellulose, suivant les techniques standard.
On peut aussi enduire les comprimés de sucre. e Solution pour injection intraveineuse.
EMI22.1
<tb>
<tb>
% <SEP> en <SEP> poids <SEP> par <SEP> volume
<tb> Ingrédient <SEP> actif.
<tb>
0,2
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium. <SEP> comme <SEP> requis
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection, <SEP> BP, <SEP> q. <SEP> s. <SEP> pour <SEP> 100,00
<tb>
Le chlorure de sodium peut être ajouté pour régler la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH par l'emploi de substances acides ou alcalines, pour obtenir une stabilité optimale et/ou faciliter la dissolution de-l'ingrédient actif. On peut aussi utiliser des sels tampons convenables.-
On prépare la solution, qu'on clarifie et introduit dans des ampoules de taille appropriée, qu'on scelle par fusion du verre. On stérilise par chauffage à l'autoclave, selon un cycle convenable. On peut aussi stériliser par filtration, puis introduire la solution dans des ampoules stériles, dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution sous atmosphère inerte d'azote ou d'une autre gaz convenable.
Le pouvoir qu'ont les composés de l'invention d'inhiber la sécrétion d'acide gastrique induite par les histamines, est démontré par l'essai de perfusion dans l'estomac du rat, précédemment décrit. Par exemple, les composés des exemples 1, 2 (a), 2 (b), 2 (c), 2 (d), 2 (e), 2 (f), 2 (g), 2 (h), 3,4, 5,7 et 8 (a) ont des valeurs de ED50
<Desc/Clms Page number 23>
comprises-dans l'intervalle de 0,02-0, 2 mg/kg, dans l'essai de perfusion dans. l'estomac du rat.
En général, les composés de l'invention ne présentent aucun effet nuisible aux doses auxquelles ils inhibent efficacement. la sécrétion d'acide gastrique. Par exemple, les composés des exemples 1, 2 (a), 2 (c), 3 et 4, ne produisent aucun effet toxique lorsqu'on les administre par injection intraveineuse aux rats anesthésiés, à une dose égale à au moins cinq fois la valeur de leur ED.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits. Elle est susceptible de nombreuses variantes suivant les applications envisagées, sans qu'on s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention.
<Desc / Clms Page number 1>
subject: New heterocyclic compounds Qualification proposed: PATENT OF INVENTION Priority of a patent application filed in Great Britain on July 8, 1982 under the number 82 19746
<Desc / Clms Page number 2>
The invention relates to novel heterocyclic compounds which are active with respect to histamine receptors, as well as their methods of preparation, and the pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic use.
Certain new heterocyclic compounds have been discovered which are particularly active as H2-antagonists. These compounds, described below, exhibit, for example, an inhibitory power of gastric acid secretion, when this is stimulated via histamine receptors (Ash and Schild, Brit. J. Pharmacol.
Chemother, 1966, 27, 427). This power can be demonstrated by infusion into the stomach of the rat, according to the method described in British Patent GB 1,565,966, modified by the use of sodium pentobarbitone (50 mg / kg) as an anesthetic instead of urethane, as well as in non-sleeping dogs, provided with Heidenhain bags, according to the method described by Black et al., Nature 1972 236,385. In addition, these compounds antagonize the effect of histamine on the frequency of contractions of the right atrium isolated from guinea pigs.
Compounds exhibiting histamine-H- blocking activity can be used in the treatment of conditions where it is beneficial to lower gastric acidity, particularly in gastric and peptic ulcerations, as a prophylactic measure in a surgical process , and in the treatment of allergic and inflammatory conditions, where histamine is a known intermediate. They can be used, for example, alone or in combination with other active ingredients in the treatment of allergic and inflammatory skin conditions.
EMI2.1
The subject of the present invention is compounds
EMI2.2
of general formula (I): ,,, -, - 34 OR) - 'R1R2NAlkQO).
NOT
<Desc / Clms Page number 3>
and their physiologically acceptable salts, solvates and hydrates, where R. represents hydrogen or a C1-14 alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, trifluoroalkyl, heteroaralkyl or alkyl substituted by cycloalkyl, hydroxyl, alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino; R2 represents hydrogen or C1-4 alkyl;
or
R and R2 together with the nitrogen atom to which they are linked form a 5 to 10-membered ring, which may be saturated or contain at least one double bond, may be unsubstituted or be substituted by one or more Cl- groups 3 alkyl, for example methyl, or a hydroxy group, and / or may contain another heteroatom belonging to the oxygen or sulfur group;
Alk represents a straight or branched alkylene chain of 1 to 3 carbon atoms;
Q represents a benzene nucleus which is incorporated into the rest of the molecule by bonds in positions 1-and 3-, or 1-eut 4 -; - Rr represents a hydrogen or an acyl radical; n and m, which may be similar or different, are each equal to 1 or 2;
R3 represents hydrogen or an alkyl radical;
R4 represents hydrogen or an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, pyridyl, aralkyl, heteroaralkyl or hydroxy-substituted alkyl radical, C-. ale-oxy, amino, C1-3 alkylmino or Cl-3 dialkylamino, or else R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are linked form a 5- to 7-membered nucleus, which may contain another heteroatom, such as for example oxygen; and r represents an integer, equal to 1 or 2.
The term "alkyl", as a group or part of a group, means that the group is in a straight or branched chain, and, unless stated otherwise, contains 1 to 6 atoms
<Desc / Clms Page number 4>
of carbon, more particularly 1 to 4 carbon atoms, such as for example a methyl or ethyl group, and the terms "alCenyl" and "alCynyl" mean that the group contains 3 to 6 carbon atoms. The term "cycloalkyl" means that the group contains 3 to 8 carbon atoms. The term "aryl", as part of a group, when applied to the group R, preferably means a phenyl or substituted phenyl group, for example phenyl substituted by one or more CI-3 alkyl or alkoxy groups, or by halogen atoms, for example fluorine.
The term "aryl" as part of a group, when applied to the group R4, preferably means phenyl. The term "acyl" means an aroyl group, for example benzoyl, aralkanoyl, such as phenylacetyl, or C1-6 alkanoyl, for example acetyl. The term "heteroaryl", as part of a group, when applied to the group R., signifies a 5 or 6-membered monocyclic ring, containing from 1 to 3 heteroatoms belonging to the group of oxygen, nitrogen and sulfur, such as, for example, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, furyl or thiazolyl, optionally substituted with Cree-3 alkyl, C1-3 alkoxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl or halogen.
The term "heteroaryl", as part of a group, when applied to the group R4 preferably means pyridyl, furyl or imidazolyl. The alkyl portion of a heteroaralkyl group is a straight or branched chain of Cri-4 alkyl, and the heteroaryl ring is linked to the alkyl portion by a carbon atom.
The preferred compounds of formula (I) are those in which: R represents C1-8 alkyl (ex. Methyl, propyl, butyl or heptyl), CI-4 alkyl substituted by a trifluoromethyl group (ex. 2,2, 2-trifluoroethyl ), C2-4 alkyl
EMI4.1
substituted with a hydroxy or di-C- group.
(e.g. 3-hydroxypropyl or dimethylaminoethyl), C-cycloalkyl (e.g. cyclohexyl), C3-5 alkenyl (e.g. allyl), phenyl C1-3 alkyl (e.g. benzyl), or a heteroraryl-C1-3 alkyl group
<Desc / Clms Page number 5>
wherein the heteroaryl ring contains a heteroatom (e.g. 2-furylmethyl);
R2 represents hydrogen or a methyl group; or
R1R2N represents a 5- to 7-membered ring, optionally containing a double bond, an oxygen atom or an alkyl substituent (for example methyl) such as piperidino, morpholino, 4-methylpiperidino, pyrrolidino,
EMI5.1
hexamethylenimino or tetrahydropyridino);
Alk represents a methylene group;
Q represents a benzene ring incorporated into the rest of the molecule by bonds at positions 1 and 3;
R3 represents a hydrogen atom;
R4 represents hydrogen or C1-6 alkyl, alCenyl, alkynyl, phenyl, phen-C .. alkyl, pyridyl-C1-3 alkyl, furyl-C1-3 alkyl or imidazolyl-C1-3 alkyl, or C2-4 alkyl substituted by hydroxy or C1-3 alkoxy;
R5 represents hydrogen or an alkanoyl group; and the sum n + m = 2 or 3.
Preferably, R1R2N represents a di-C1-4 alkylamino group (for example dimethylamino), furylmethylamino or a 5- to 7-membered ring, such as piperidino or hexamethyleninimo; R3 represents a hydrogen atom;
R4 represents a hydrogen or a C1-4 alkyl group (ex. Methyl or n-propyl), C-alkynyl (ex. 2-propynyl), phenyl, pyridyl-C1-3 alkyl (ex. 3-pyridylmethyl),
EMI5.2
furyl-C alkyl (eg 2-furylmethyl), or substituted by hydroxy or C.-. (e.g. 2-hydroxyethyl or 2-methoxyethyl); and R5 represents a hydrogen or an alkanoyl group (eg acetyl).
A particularly preferred group of compounds is that of the compounds of formula (IA):
EMI5.3
-
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
and their physiologically acceptable salts, solvates and hydrates, where R1R2N is the dimethylamino group, or a 5.6 or 7 membered ring (eg piperidino hexamethylenimino); the sum of n and m is 2 or 3; r represents 1 or 2; RI represents a hydrogen or an acetyl group; and R4 represents a hydrogen or a C1-4 alkyl group (ex. methyl or n-propyl), propynyl, pyridylmethyl (ex. 3-pyridylmethyl), hydroxy-C2-4 alkyl (ex. hydroxyethyl) or C1-3 alkoxy- C2-4 alkyl (eg methoxyethyl).
Particularly preferred compounds are: 1- [(4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino] -3- [3- (1piperidinylmethyl) phenoxy] -2-propanol S, S-dioxide; 1- [(4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino] -3- [3- (1-
EMI6.2
piperidinylmethyl) phenoxy] -2-propanol S-oxide; 1 - [[4- 2, 5-thiadiazol-3-yl] 3- S-oxide; 1 - [[4- 2, 5-thiadiazol-3-yl] 3- S, S-dioxide; 1- [3- amino) S, S-dioxide; (methylamino) -1,1- [(4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino] -4- [3- (l-piperidinylmethyl) phenoxy] -2-butanol S, S-dioxide ;
EMI6.3
1- [3- pyridinylmethyl) 2,5-thiadiazol-3-yl] S, S-dioxide;
1 - [[4 - [(2-methoxyethyl) amino] -1, 2, 5-thiadiazol-3-yl] amino] -3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] -2-propanol S, Sdioxide;
1 - [(4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino] -3- [3- (1-dimethylaminomethyl) phenoxy] -2-propanol S, S-dioxide;
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
1- [2,5-thiadiazol-3-yl) amino] -3- [3- piperidinylmethyl) S-dioxide, acetate (ester); and l- [2,5-thiadiazol-3-yl) amino] -3- [3- [S, S-dioxide; and their physiologically acceptable salts.
The compounds of formula (I) also form part of the invention in the form of physiologically acceptable salts with mineral and organic acids. Among the salts which are particularly suitable for the invention, mention may be made of hydrochlorides, hydrobromides and sulphates, methanesulphonates, acetates, maleates, succinates, citrates, tartrates, fumarates and benzoates. The compounds of formula (I) and their salts can also form hydrates and solvates which contain organic solvents, such as ethanol, said hydrates and solvates also forming part of the present invention. The compounds of formula (I) can be endowed with tautomerism and formula (I) also covers all the tautomers, according to the invention.
It also covers, in the case of possibly existing optical isomers, all optical diastereoisomers and enantiomers and their mixtures. Also part of the invention are the bioprecursors of the compounds of formula (I).
Bioprecursors are compounds whose formula differs from formula (I), but which, after administration to the human or animal body, are converted into compounds of formula (I).
The compounds of the invention may be formulated, preferably in the form of salts, with a view to their administration in any conventional form, and also falling within the scope of the invention are the pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, suitable for use in human or veterinary medicine.
Such compositions can be formulated in a conventional manner, using one or more substances
<Desc / Clms Page number 8>
pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
Such compositions can also contain, if necessary, other active ingredients, such as for example H1 antagonists.
Thus, the compounds of the invention can be formulated for oral, buccal, topical, parenteral or rectal administration, oral administration being preferred.
For oral administration, the pharmaceutical compositions can take the form, for example, of tablets, capsules, powders, solutions, syrups or suspensions, prepared by conventional means with acceptable excipients. For oral administration, the composition may take the form of tablets or lozenges, formulated in a conventional manner.
The compounds of the invention can be formulated for parenteral administration by separate injections or continuous infusion. Formulations for injections can be presented as unit doses, in ampoules, or in multiple dose containers, supplemented with stabilizer. The compositions can be in the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and can contain adjuvants of formulation, such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. According to another embodiment, the active ingredient can be in powder form, for reconstitution with a suitable vehicle, for example sterile water, devoid of pyrogens, before use.
The compounds of the invention can also be formulated in rectal compositions, such as suppositories or enemas with retention effect, containing for example the conventional bases of suppositories such as cocoa butter or other glycerides.
For topical application, the compounds of the invention can be formulated as an ointment,
<Desc / Clms Page number 9>
cream, gel, lotion, powder or spray, in a conventional manner.
For internal administration, a suitable daily dosage of the compounds of the invention consists, for example, in 1 to 4 doses, for a total of 5 mg to 1.5 g per day, preferably from 5 to 500 mg / d , depending on the patient's condition.
In the processes for preparing the compounds of formula (I), described below, it should be noted that in certain reactions, it may be necessary to protect various reactive substituents of the starting materials, in a particular reaction, and then to displace the reactor group. Such protection, followed by its removal, may be particularly appropriate when R and / or R, in the intermediate products used for the preparation of the compounds of formula (I), are hydrogen atoms.
Standard methods of protection and its removal are used. For example, an amino group can be protected by formation of a phthalimide, which is then cleaved by treatment with a hydrazine, for example hydrazine hydrate or a primary amine, such as methylamine.
In the description of the processes for the preparation of the compounds of formula (I) or of the intermediates used in these processes, all the radicals and indices R, to R, Alk, Q, n, m and r meet the definition of the formula (I ), unless stated otherwise.
The compounds of formula (I) in which R5 represents a hydrogen atom are prepared by reacting a diamine of formula (II):
EMI9.1
with a compound of formula (III):
EMI9.2
<Desc / Clms Page number 10>
wherein R6 is the group NR NR or a group convertible thereto, and P is a group which is eliminated, such as alkoxy, for example methoxy or ethoxy, or alkylthio, for example methylthio.
According to one embodiment of this process, the diamine (II) is reacted with a compound of formula (III) in which R6 is the group -NR R. The reaction is carried out in the presence or not of a suitable solvent, such as an alkanol, for example ethanol, at a temperature of 0-100 C, preferably at room temperature.
According to another embodiment, the diamine (II) is reacted with a compound of formula (III) in which R6 is a group convertible into a group -NR3R4, for example a group which is eliminated, such as alkoxy (for example methoxy or ethoxy), phenoxy or alkylthio (for example methylthio), more particularly methoxy, in the presence of a solvent such as methanol or tetrahydrofuran, at a temperature of the order of -80 C to +50 C, preferably- 5 C at + 30oC, followed by the subsequent conversion of the group R6 which is eliminated, into a group -NR3R. This can be carried out by reaction with the appropriate amine R3R4NH, in the absence or presence of a suitable solvent such as ethanol, for example methanol, at a temperature of 0-100 ° C., preferably at room temperature.
The compounds of formula (I) in which R; - is an acyl are prepared, by treatment of a compound of formula (IV):
EMI10.1
wherein R6 is the group-NR-R., or a group convertible thereto, by an acid corresponding to the acyl group R5, or an activated derivative of the acid (for example an anhydride or an acid chloride) , and when R6 is a group
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
convertible into group-NR-R., j 4 b J 4 we convert R-to-NR-R. The reaction is carried out with an acid at a temperature between 50 ° C. and the reflux temperature of the acid.
The reaction with an activated acid derivative takes place at a
EMI11.2
temperature of -10 ° C. optionally in the presence of a solvent (for example pyridine, tetrahydrofuran, acetone or dimethylformamide), and optionally in the presence of a base (for example pyridine, triethylamine or an alkali metal carbonate such as potassium carbonate) .
When R3 and / or R4 is hydrogen or when R4 contains a hydroxy or NH group, it may be advantageous to carry out the acylation reaction on a compound of formula (IV) in which R6 is a group convertible to NR3R4'par methoxy example, followed by the subsequent conversion of the R6 group to NR3R4 as previously described.
The compounds of formula (I) in which Alk is CH- and R is hydrogen are prepared by treating an aldehyde of formula (V):
EMI11.3
with an amine RR NH, in a solvent such as tetrahydrofuran or an alkanol, for example ethanol, followed by a reduction using, for example, a hydride as reducing agent, such as an alkali metal or alkaline earth metal borohydride, for example sodium borohydride or lithium aluminum hydride, or hydrogen and a metal catalyst, such as
EMI11.4
palladium or platinum. The reactions are carried out at a temperature of 0 C to 30 C.
In this process, the group may, in some cases (particularly when R3 both represent hydrogen), be converted to a group of other meaning, within the limits of the definition of NR3R4.
<Desc / Clms Page number 12>
The intermediates of formula (V) are prepared from the compounds of formula (VI):
EMI12.1
in which W represents a protected aldehyde group, for example a cyclic acetal, such as an ethylene acetal, by methods analogous to those described above for the preparation of the compounds of formula (I) from the amines of formula (II).
The diamines of formula (II) and the intermediates of formula (VI) are prepared according to the methods described in European patent application No. 0071434, or similar methods.
The intermediates of formula (III) are either known compounds, or otherwise they are prepared according to methods analogous to those described in European patent application No. 0040696.
When the product of any of the above methods is a free base and an acid addition salt, particularly a physiologically acceptable salt, is required, the salt is formed in a conventional manner. Thus, for example, a generally advantageous method of salt formation is to mix appropriate amounts of the free base and the acid in one or more suitable solvents, for example an alcohol, such as ethanol or an ester such as acetate. 'ethyl. Also within the scope of the invention is the conversion of a salt of the compound of formula (I), into another salt.
The invention will be better understood on reading the following detailed description of several preparations and nonlimiting examples of various embodiments according to the invention.
In these examples and preparations, the following abbreviations are used:
<Desc / Clms Page number 13>
Compound A: 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole l, l-dioxide Compound B: 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxide
EMI13.1
Compound C: 1-amino-3- Compound D: 1-amino-3- Melting points are indicated by the abbreviation PF.
Unless otherwise stated, column chromatography is carried out with the silica sold under the trade name "Merck Kieselgel 60 (7734) ', using one of the following solvent systems: System A: methanol: 0.88 ammonia ( 200: 1) System B: dichloromethane: ethanol: 0.88 ammonia (10: 8: 1) System C: dichloromethane: ethanol: 0.88 ammonia (25: 8: 1) System D: dichloromethane: ethanol: 0.88 ammonia (50: 8: 1) System E: dichloromethane: ethanol: 0.88 ammonia (100: 8: 1)
High performance liquid chromatography (HPLC) is carried out with a column called Du Pont Zorbax-Sil 21.2 mm x 25 cm.
Preparation 1
EMI13.2
2- [3- [3- 1, 3 (2H) -dione
A mixture of 2- (oxyranylmethyl) -lH-iso-indole-1, 3. (2H) -dione (60.96g) and 3- (1,3-dioxolan-2-yl) phenol (49.0g) is prepared. ) in xylene (300 ml) which is heated to 140 ° C., under nitrogen, for 24 h. Sodium hydride (0.5 g) is added and the mixture is heated for another 2 h at 140 C. The mixture is cooled and evaporated, the residue is dissolved in chloroform, washed with 2N sodium hydroxide, dried and evaporated to obtain the product in the heading (61g) in the form of a white solid of PF = 114-1160C.
Preparation 2
EMI13.3
1-amino-3- [3- 3-dioxolan-2-yl) phenoxy] -2-propanol The 2- [3- [3- 3-dioxolan-2-yl) phenoxy] - 2-hydroxypropyl] - lH-isoindole-1, 3 (2H) -dione (45g) in the
<Desc / Clms Page number 14>
(1, tetrahydrofuran (500 ml) and stirred with hydrazine hydrate (25 ml) at room temperature for 72 h. The precipitate is filtered and washed with ethyl ether. The combined filtrates and washing liquors are evaporated to give a white solid (22g) which is continuously extracted with hot ethyl ether After cooling the ethereal solution, the white crystals formed are filtered and dried to give the product in heading (14g) in the form of a white solid of PF = 58-630C.
Preparation 3 3-amino-4-methoxy-1, 2,5-thiadiazole l, l-dioxide
Hexamethyldisilazane (0.41 g) is added dropwise to a solution, with stirring, of compound A (0.51 g) in anhydrous dichloromethane (2.5 ml), at room temperature. The reaction mixture is stirred for 24 h and is chromatographed using methanol / dichloromethane (4%) to give the product in heading (0.19 g) in the form of a white solid, PF = 167-171 C.
Preparation 4 4-methoxy-N, N-dimethyl-1,2,5-thiadiazol-3-amine 1, l-dioxide
A solution of dimethylamine (0.70 g) in anhydrous methanol (25 ml) is added dropwise to a suspension, with stirring, of compound A (2.79 g) in anhydrous methanol (25 ml), at room temperature, to produce a colorless solution. The reaction mixture is stirred for 2 h and filtered to give the title compound (2.10 g) as a white solid, PF = 133-1360C.
EXAMPLE 1 1- [(4-amino-I, 2,5-thiadiazol-3-yl) amino] -3- [3- (lpiperidinylmethyl) phenoxy] -2-propanol S, S-dioxide hydrate
A solution of compound C (1.06 g) in methanol (25 ml) is added dropwise to a suspension, with stirring,
<Desc / Clms Page number 15>
of compound A (0.71 g) in methanol (20 ml) and the mixture is stirred at 0-5 C for 2 h. Anhydrous ammonia is bubbled through the solution for 10 min and the mixture is stirred at room temperature for 17 h. The solution is evaporated to obtain a white foam which is chromatographed using system A to obtain a gum.
0n chromatography this substance using system B, to obtain the title compound (0.38 g) in the form of a pale yellow foam, PF about 1000C (softens).
NMR (CDCI3 + d MeOH): 2.73-3.33, m, (4H); 5.80, m, (1H);
5.95, m, (2H); c6.30, m, (4H); c7.30, m, (4H); c 8.40, m, (6H).
EMI15.1
EXAMPLE 2 a) 1 - [[4-methylamino) [3- S, S-dioxide -1, 2, S-thiadiazol-3-yl] amino] -3-A solution of compound C (1) is added dropwise , 2g) in methanol (25 ml) to a suspension, with stirring, of compound A (0.80 g) in methanol (20 ml) and the mixture is stirred for 30 min at room temperature. Anhydrous methylamine is bubbled through the solution for 15 min and the mixture is stirred at room temperature for 1 h. The solution is evaporated to give a yellow foam which is chromatographed using system C to give the title compound (1.27 g) in the form of a
EMI15.2
white foam, PF = 85-95 C (softens), 146-148 C (flows).
NMR (CD: 2.71, t, (1H); 2.88-3, 14, m, (3H); 5.46, m, (1H); 5.84, d, (2H); 5, 94-6, 20, ABX, (2H); 6.48, s, (2H);
7.08, s, (3H); 7.64, m, (4H); 8.50, m, (4H); 8, 65, m, (2H). b) From compound C (1.2g), compound A (0.8g) and n-propylamine (0.36g), and according to the same process, except that the crude product is chromatographed using
EMI15.3
system D, we obtain 1- [3- 3 - [[4- 2, S, S-dioxide (1, 50g) in the form of a cream-colored solid, PF = 206-2090C.
<Desc / Clms Page number 16>
EMI16.1
Found: C 54.6; H 7, 1; N 15.6; S 7, 2. theoretical: 9; H 7, 1; N 16.0; S 7, 3%. c) From 4-amino-1- [3-phenoxy] -2-butanol (0.62 g), compound A (0.4 g) and ammonia, and according to the same process, if not as the crude product is chromatographed twice using system C, 4 - [(4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino] -1 - [3-1-piperidinylmethyl) phenoxy is obtained ] -2-butanol S, S-dioxide (0.30 g) in the form of a white foam, PF = 88-94 C.
NMR (d -DMS0): 2.70-3, 20, m, (4H); 6.00-6, 15, m, (3H);
6.40-6.65, m, (4H); 7.60-7.75, m, (4H);
8.00-8, 30, m, (2H); 8.40-8.70, m, (6H). d) From 1-amino-4- [3- (1-piperidinylmethyl) - phenoxy] -2-butanol (1.25 g), compound A (0.8 g) and ammonia, and according to the same process , except that it is chromatographed using system C, and that it is further purified by HPLC chromatography using ethanol + 0.5% 0.880 of ammonia, the 1- [{4-amino -1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino] -4- [3- (l- piperidinylmethyl) phenoxy] -2-butanol S, S-dioxide (0.46g)
EMI16.2
as a white solid, PF about 163 C (softens).
NMR (CD 2, 70, t, (1H); 2, 84-3, 14, m, (3H); 5.55, m, (1H); c5, 75, m, (2H); 6.08 -6, 33, ABX, (2H); 6.55, s, (2H); 7.63, m, (4H); c7, 98, m, (2H); 8.48, m, (4H) ;
8.64, m, (2H). e) From compound C (1.2g), compound A (0.8g) and 3-aminomethylpyridine (0.54g), and according to the same process, except that the product is chromatographed crude using system C and recrystallize it in the iso-
EMI16.3
propanol, we obtain 1- [3- 2-propanol S, S-dioxide (1, 24g), in the form of a white solid of PF = 164.5-167.5 C.
Found: C 56.5; H 6.3; N 17.1; S 6.6. Theoretical C23H30N604S: C 56.8; H 6.2; N 17.3; S 6.6%.
<Desc / Clms Page number 17>
f) From compound C (1.2 g), compound A (0.8 g) and 2-methoxyethylamine (0.38 g), and according to the same process except that the crude product is chromatographed using system C and recrystallizing it from ethanol, we
EMI17.1
obtains 1 - [[4- [2,5-thiadiazol-3-yl] S, S-dioxide, in the form of a white solid, PF = Found: C 52.9; H 6.9; N 15.2; S 6, 8. theoretical: C 53, 0; H 6.9; N 15.4;
S 7, 1%. g) From compound C (1.2g), compound A (0.8g) and ethanolamine (0.30g), and according to the same process except that the crude product is chromatographed using system D and recrystallizing it from ethanol, we obtain
EMI17.2
le 1 - [[4- [2,5-thiadiazol-3-yl] 3- S, S-dioxide (1, 04g) in the form of a white solid, PF = 177-180 C.
Found: C 51.6; H 6.7; N 15.7; S 7, 2.
Theoretical 19N29N505S: C 51.9; H 6.7; N 15.9; S 7, 3%. h) From compound C (1.2 g), compound A (0.8 g), and 2-propyn-1-amine (0.37 g), except that the crude product is chromatographed using system C, and further purifying it by HPLC chromatography, using the chloroform: ethanol mixture (3: 2), we obtain 1- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] -3- [[4- (2-propynylamino) -1, 2,5-thiadiazol-3-y] -amino] -2-propanol S, S-dioxide (0.68g), under
EMI17.3
form of a white solid, of PF approximately 90 C (softens), 100-105 C (background).
NMR: 2.74, t, (1H); 2.90-3.18, m, (3H); 5.48, m, (1H); 5.65, d, (2H); 5.86, d, (2H); 5.96-6.23, ABX, (2H); 6.59, s, (2H); 6.80, t, (1H); c 7.65, m, (4H); c8, 50, m, (4H); c8, 70, m, (2H).
<Desc / Clms Page number 18>
i) From compound C (1.2 g), compound A (0.8 g) and aniline (0.63 g), and according to the same process, except that the mixture is stirred for 2 days after adding the aniline, then chromatographed using system D and further purified by HPLC chromatography using the methanol: chloroform mixture (2: 1) + 0.5% 0.880 ammonia, we obtain the
EMI18.1
1 - [[4- 2, 5-thiadiazol-3-yl] amino] -3- [3- piperidinylmethyl) S, S-dioxide (0, 59g), in the form of a white solid, PF = 207-209 vs.
Found: C 58.3; H 6.3; N 14.7; S 6, 4. theoretical: C 58, 6; H 6.2; N 14.8; S 6.8%.
EXAMPLE 3 1 - [(4-amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl) amino] -3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] -2-propanol S-oxide
A solution of compound C (1.2g) in methanol (25ml) is added dropwise to a stirred suspension of compound B (0.8g) and the solution is stirred at 8C for 1.5h.
Anhydrous ammonia is bubbled through the solution for 10 minutes and stirred at room temperature for 18 hours. A white foam is obtained which is chromatographed using system C. The foam thus obtained is precipitated in chloroform to obtain the title compound (0.60 g) in the form of a cream-colored powder, approximately PF 100 C (softens).
NMR (CDN): 2.71, t, (1H); 2.85, br. s, (1H); 2.94, dm, (1H);
EMI18.2
3.05, dm, (1H); 5.28, m, (1H); 5, 74, d, (2H); 5.85-6.07, ABX, (2H); 6.50, m, (2H); 7.60, m, (4H);
8.48-8, 65, m, (6H).
EXAMPLE t
EMI18.3
2, 5-thiadiazol-3-yl] piperidinylmethyl) S-oxide
A solution of compound C 1.2 g) in methanol (25 ml) is added dropwise to a stirred suspension of
<Desc / Clms Page number 19>
compound B (0.72 g) in methanol (20 ml) and the solution is stirred at room temperature for 30 min. Anhydrous methylamine is bubbled through the solution for 15 min and the solution is stirred at room temperature for 1.5 h. The solution is evaporated to obtain a white foam which is chromatographed with system C to give the product in section (0.96 g), in the form of a white solid, PF = 140-143 C (at 124 C softens).
Found: C 54.6; H 7.0; N 17.7; S 8.3.
EMI19.1
theoretical: C 54, 9; H 6.9; N 17.8; S 8, 2%.
EXAMPLE 5 1- [2,5-thiadiazol-3-yl) amino] -3- [3- aminomethyl) phenoxy] -2-propanol S, S-dioxide C18H27N503S0n 1-amino- 3- solution is added dropwise [3- (1-dimethylaminomethyl) pheoxy] -2-propanol (0.38 g) in anhydrous methanol (20 ml) to a suspension of 3-amino-4methoxy-1, 2,5-thiadiazole 1, l-dioxide ( 0.28 g) in anhydrous methanol (20 ml) and the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 h. The solution is evaporated to obtain a yellow foam which is purified by HPLC chromatography, using the ethanol: hexane mixture (3: 1) + 0.5% 0.880 ammonia, to give the title compound (0.32 g) in the form of a white solid, PF = 110-113 C.
NMR (C5D5N): 2.70-3, 15, m, (4H); 5.40, m, (1H); 5.82, d, (2H);
5.90-6, 10, ABX, (2H); 6.64, s, (2H); 7.83, s, (6H).
EXAMPLE 6 1- [[4-diethylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-yl] amino] -3- [3- (1- piperidinylmethyl) phenoxy] -2-propanol S, S-dioxide
A solution of compound C (1.2 g) in methanol (25 ml) is added dropwise to a stirred suspension of
EMI19.2
4-methoxy-N, N-dimethyl-1, 2, 5-thiadiazol-3-amine 1,1-dioxide (0, 86g) in methanol (20 ml) at room temperature.
<Desc / Clms Page number 20>
After 15 min, a white solid crystallizes in the solution. The reaction mixture is stirred for a further 1 h, then filtered to separate the title compound (1.27 g) under
EMI20.1
form of a white solid, PF = 144-1470C.
NMR (CD: 2.65-3.10, m, (4H); 5.18, m, (1H); 5.74, d, (2H); 5.94, d, (1H); 6, 14, d, (1H); 6.56, s, (2H); 6.83, s, (6H); 7.66, m, (4H); 8, 40-8, 70, m, (6H ).
EXAMPLE 7 1- [(4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino] -3- [3- (1- piperidinylmethyl) phenoxy] -2-propanol S, S-dioxide, acetate (ester )
The mixture is heated to reflux ({(4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino] -3- [3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] -2-propanol S, S-dioxide (1 , 5g) in glacial acetic acid (35 ml) for 72 h. The solvent is removed in vacuo and the resulting dark oil is chromatographed twice using System D, to give the title compound (0.17 g) as a yellow foam, PF about 90 C (softens).
EMI20.2
NMR (CD: 2.74, t, (1H); 2.90-3.20, m, (3H); 4.30, m, (him
5.73, m, (2H); 5, 93, ABX, (2H); 6.60, s, (2H);
7.69, m, (4H); 8.00, s, (3H); 8.40-8, 80, m, (6H).
EXAMPLE 8 a) 1- [(4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino] -3- [3- [(hexahydro-1H-azepin-1-yl) methyl] phenoxy] -2 -propanol S, S-dioxide
A solution of compound D (1.0 g) in methanol (25 ml) is added to a stirred suspension of compound A (0.74 g) in methanol (20 ml) and the mixture is stirred at room temperature for 30 min. . Anhydrous ammonia is bubbled through the solution in the solution for 10 min and the mixture is stirred at room temperature for 1 h.
The mixture is evaporated to obtain a yellow foam which is dissolved in ethanol (20 ml) and which is treated with 2N HCl (4 ml).
<Desc / Clms Page number 21>
After 30 minutes, hexamethyleneimine (1.98 g) is added to the reaction mixture and the stirring is continued for 2 h.
Sodium borohydride (0.5 g) is added, in portions, to the reaction mixture, which is then stirred at room temperature overnight, and which is fixed by adding water.
The crude product is extracted into ethyl acetate and concentrated to obtain a dark foam, which is purified by chromatography with system C and by HPLC chromatography using the ethanol / chloroform mixture (2: 1) + 0, 5% 0.880 ammonia, to obtain the title compound (60 mg)
EMI21.1
in the form of a white foam, PF 90 C (softens).
NMR (CD: 5.40, m, (1H); 5.82, d, (2H); 5.92-6.20, ABX, (2H); 6.42, s, (2H); 7, 45, m, (4H); 8.48, m, (8H) b) From compound D (1, Og), from compound A (0.74g),
N) of ammonia and furfurylamine (2.20 g), and according to the same method, except that the crude product is chromatographed using system E, the 1- [3- [[(2 - furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -3 - [[4- [(2-furanylmethyl) -
EMI21.2
amino-1, 2, 5-thiadiazol-3-yl] arnino] -2-propanol (0.65 g), in the form of a white solid, PF = 150-1530C.
NMR (CD: 2, 42, 2, 66, d, (1H) 2, 75, t, (1H) 2, 93, m, (2H); 3.16, dd, (1H); 3.56- 3.80, 2xd + 2xdd, (4H);
5.38, s, (2H); 5.52, m, (1H); 5, 91, d, (2H);
6.00-6, 25, ABX, (2H); c6.16, 2xs, (4H).
Examples of pharmaceutical compositions. e Tablets
EMI21.3
<tb>
<tb> mg / tablet
<tb> Ingredient <SEP> active. <SEP> 20.0
<tb> Cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> USP. <SEP> 178.5
<tb> Stearate <SEP> from <SEP> magnesium <SEP> BP. <SEP> 1, <SEP> 5
<tb> Weight <SEP> from <SEP> compressed. <SEP> 200.0
<tb>
<Desc / Clms Page number 22>
The active ingredient is sieved through a suitable sieve, mixed with the excipients and compressed with punches of 7 mm in diameter.
Tablets of other strengths are made by changing the weight of the tablet and using an appropriate punch.
The tablets can be coated with a film, using suitable film-forming substances, such as hydroxy-methylcellulose, according to standard techniques.
The tablets can also be coated with sugar. e Solution for intravenous injection.
EMI22.1
<tb>
<tb>
% <SEP> in <SEP> weight <SEP> by <SEP> volume
<tb> Ingredient <SEP> active.
<tb>
0.2
<tb> Chloride <SEP> from <SEP> sodium. <SEP> like <SEP> required
<tb> Water <SEP> for <SEP> injection, <SEP> BP, <SEP> q. <SEP> s. <SEP> for <SEP> 100.00
<tb>
Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and the pH can be adjusted by the use of acidic or alkaline substances, to obtain optimal stability and / or facilitate the dissolution of the active ingredient. It is also possible to use suitable buffer salts.
The solution is prepared, which is clarified and introduced into suitable size vials, which are sealed by melting the glass. It is sterilized by heating in an autoclave, according to a suitable cycle. It is also possible to sterilize by filtration, then introduce the solution into sterile ampoules, under aseptic conditions. The solution can be conditioned under an inert atmosphere of nitrogen or another suitable gas.
The power of the compounds of the invention to inhibit the secretion of gastric acid induced by histamines, is demonstrated by the perfusion test in the stomach of the rat, previously described. For example, the compounds of Examples 1, 2 (a), 2 (b), 2 (c), 2 (d), 2 (e), 2 (f), 2 (g), 2 (h), 3 , 4, 5.7 and 8 (a) have ED50 values
<Desc / Clms Page number 23>
included in the range of 0.02-0.2 mg / kg in the infusion test in. the stomach of the rat.
In general, the compounds of the invention have no harmful effect at the doses at which they effectively inhibit. secretion of stomach acid. For example, the compounds of Examples 1, 2 (a), 2 (c), 3 and 4 do not produce any toxic effect when administered by intravenous injection to anesthetized rats, at a dose equal to at least five times the value of their ED.
Of course, the invention is in no way limited to the examples described. It is susceptible of numerous variants according to the envisaged applications, without thereby departing from the spirit of the invention.