NL8302450A - HETEROCYCLIC DERIVATIVES; METHOD FOR PREPARING THEREOF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. - Google Patents

HETEROCYCLIC DERIVATIVES; METHOD FOR PREPARING THEREOF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. Download PDF

Info

Publication number
NL8302450A
NL8302450A NL8302450A NL8302450A NL8302450A NL 8302450 A NL8302450 A NL 8302450A NL 8302450 A NL8302450 A NL 8302450A NL 8302450 A NL8302450 A NL 8302450A NL 8302450 A NL8302450 A NL 8302450A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
amino
alkyl
group
phenoxy
thiadiazol
Prior art date
Application number
NL8302450A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NL8302450A publication Critical patent/NL8302450A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

i VO k9b6i VO k9b6

ί. Iί. I

Heterocyclische derivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; farma-' ceutische preparaten.Heterocyclic derivatives; method for preparing it; pharmaceutical preparations.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe heterocyclische derivaten met werking op histaminereceptoren, alsmede op werkwijzen voor het bereiden daarvan, op farmaceutische preparaten die ze bevatten en op hun toepassing in de therapeutiea.The invention relates to novel heterocyclic derivatives acting on histamine receptors, as well as methods for their preparation, to pharmaceutical compositions containing them and to their use in therapies.

5 Thans zijn bepaalde nieuwe heterocyclische derivaten gevonden die een sterke werkzaamheid als Hg-antagonisten hebben. Deze verbindingen, die onderstaand meer in detail worden beschreven, vertonen b.v. een inhibitie van de secretie van maagzuur wanneer deze via histamine-receptoren wordt gestimuleerd' (Ash en Schild, Brit. J. Pharmacol.Certain new heterocyclic derivatives have been found which have strong activity as Hg antagonists. These compounds, which are described in more detail below, e.g. an inhibition of gastric acid secretion when stimulated via histamine receptors' (Ash and Schild, Brit. J. Pharmacol.

10 Chemother, 1966, 27, b2j); Hun vermogen om dit te doen kan worden aangetoond in de geperfundeerde rattemaagproef onder toepassing van de a in de Britse octrooipublikatie 1 565 966 beschreven methode, gewijzigd door het gebruik van natriumpentobarbiton (50 mg/kg) als anestheticum in plaats van urethan, en in de proef met honden die bij bewustzijn 15 zijn, voorzien van Heidenhain-buidels, gebruikmakend van de methode die beschreven is door Black et al, Nature 1972, 236, 385. Verder antagoniseren de verbindingen de invloed van histamine op de contractie-frequentie van geïsoleerde rechter atria van cavia's.Chemother, 1966, 27, b2j); Their ability to do this can be demonstrated in the perfused rat stomach test using the method described in British Patent Publication 1,565,966, modified using sodium pentobarbitone (50 mg / kg) as an anesthetic in place of urethane, and in the experiment with conscious dogs 15, using Heidenhain pouches, using the method described by Black et al, Nature 1972, 236, 385. Furthermore, the compounds antagonize the influence of histamine on the isolated right contraction frequency. guinea pig atria.

Verbindingen met histamine Hg blokkerende werkzaamheid kunnen 20 worden gebruikt in de behandeling van condities, waarin het gunstig is dat de zuurtegraad in de maag wordt verlaagd, in het bijzonder bij gastrische en peptische zweren, als profylactische maatregel in chirurgische procedures, en in de behandeling van allergische en inflammatoi-re condities waarin histamine een bekende mediator is. De verbindingen 25 kunnen derhalve b.v. alleen of in combinatie met andere actieve ingrediënten in de behandeling van allergische en inflammatoire condities van de huid worden toegepast.Compounds with histamine Hg blocking activity can be used in the treatment of conditions in which the acidity in the stomach is favorably reduced, especially in gastric and peptic ulcers, as a prophylactic measure in surgical procedures, and in the treatment of allergic and inflammatory conditions in which histamine is a known mediator. The compounds 25 can therefore e.g. used alone or in combination with other active ingredients in the treatment of allergic and inflammatory conditions of the skin.

De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, 8302450The present invention provides compounds of the general formula 1 of the formula sheet, as well as physiologically acceptable salts, 8302450

f Vf V

t - 2 -c solvaten en hydraten daarvan, waarin R.J staat voor waterstof, C^ .^-alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alky-nyl, aralkyl, trifluoroalkyl, heteroaralkyl of alkyl, gesubstitueerd door cycloalkyl·*, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino of dialkylamino; 5 ent-2 -c solvates and hydrates thereof, wherein RJ represents hydrogen, C 1-6 alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkylene, aralkyl, trifluoroalkyl, heteroaralkyl or alkyl substituted by cycloalkyl *, hydroxy, alkoxy, amino , alkylamino or dialkylamino; 5 and

Rg staat voor waterstof of een C ^_^-alkylgroep; of R^ en Rg tezamen met het stikstofatoom waarmee ze zijn verbonden, een 5- tot 10-ring vormen, die verzadigd kan zijn of die tenminste êén dubbele binding kan bevatten, ongesubstitueerd kan zijn of gesubstitu-10 eerd kan zijn door een of meerdere 2“a^y1SroePen> b.v. methyl, of een hydroxygroep en/of een ander heteroatoom, gekozen uit zuurstof of zwavel, kunnen bevatten;Rg represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group; or R 1 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5 to 10 ring, which may be saturated or which may contain at least one double bond, be unsubstituted or substituted by one or more 2 “a ^ y1SroePen> eg methyl, or a hydroxy group and / or another heteroatom selected from oxygen or sulfur;

Alk staat voor een rechte of vertakte alkyleenketen met 1-3 koolstofatomen; 15 Q staat voor een benzeenring, die in de rest van het molecuul is opgenomen door middel van bindingen op de 1- en 3- of 1- en ^-posities ;Alk represents a straight or branched chain alkylene chain with 1-3 carbon atoms; Q represents a benzene ring incorporated into the rest of the molecule through bonds at the 1 and 3 or 1 and 1 positions;

Rc_ staat voor waterstof of acyl; n en m, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk 1 of 2 voor-20 stellen;Rc_ represents hydrogen or acyl; n and m, which may be the same or different, each represent 1 or 2;

Rg staat voor waterstof of alkyl; R^ staat voor waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl, pyridyl, aralkyl, heteroaralkyl of alkyl, gesubstitueerd door hydroxy, ^-alkoxy, amino, ^-alkylamino of ^-dialkylamino, 25 of R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, een 5- tot 7-ring vormen die een ander heteroatoom, b.v. zuurstof, kan bevatten; en r een geheel getal voorstelt, dat 1 of 2 is.Rg represents hydrogen or alkyl; R ^ represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, pyridyl, aralkyl, heteroaralkyl or alkyl substituted by hydroxy, ^ -alkoxy, amino, ^ -alkylamino or ^ -dialkylamino, or R ^ and R ^ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-ring forming another heteroatom, e.g. can contain oxygen; and r represents an integer that is 1 or 2.

De term "alkyl" als groep of deel van een groep betekent dat de 30 groep recht of vertakt is, en tenzij anders vermeld omvat hij 1-6 koolstofatomen en in het bijzonder 1 - U koolstof atomen, b.v. methyl of ethyl, en de termen "alkenyl" en "alkynyl" betekenen groepen die 3-6 koolstofatomen bevatten. De term "cycloalkyl" betekent dat de groep 3-8 koolstofatomen heeft. De term "aryl" als deel van een 35 groep bij toepassing op de groep R^ betekent bij voorkéur fenyl of ge- 8302450The term "alkyl" as a group or part of a group means that the group is straight or branched chain, and unless otherwise stated it includes 1-6 carbon atoms and especially 1 - U carbon atoms, e.g. methyl or ethyl, and the terms "alkenyl" and "alkynyl" mean groups containing 3-6 carbon atoms. The term "cycloalkyl" means that the group has 3-8 carbon atoms. The term "aryl" as part of a group when applied to the group R ^ preferably means phenyl or 8302450

'I"I

- 3 - V t substitueerd fenyl, b.v. fenyl, gesubstitueerd door een of meerdere C^^-alkyl- of alkoxygroepen of halogeenatomen, b.v. fluor. De term "aryl" als deel van een groep bij toepassing op de groep R^ betekent bij voorkeur fenyl. De term "acyl" betekent een aroyl-, b.v. benzoyl-5 aralkanoyl- b.v. fenylacetyl-, of g-alkanoylgroep, b.v. acetyl.3 - V t substituted phenyl, e.g. phenyl substituted by one or more C 1-6 alkyl or alkoxy groups or halogen atoms, e.g. fluorine. The term "aryl" as part of a group when applied to the group R ^ preferably means phenyl. The term "acyl" means an aroyl, e.g. benzoyl-5 aralkanoyl- e.g. phenylacetyl, or g-alkanoyl group, e.g. acetyl.

De term "heteroaryl" als deel van een groep bij toepassing op de groep R.j betekent een mono cyclische 5- of é-ring die 1 - 3 heteroatomen, gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, bevat, b.v. thiënyl, pyrrolyl, pyridyl, furyl, of thiazolyl, welke desgewenst gesubstitueerd kan zijn 10 door C.j ^-alkyl, 2“a^E02y» hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, of halogeen. De term "heteroaryl" als deel van een groep bij toepassing op de groep R^ betékent bij voorkeur pyridyl, furyl of imidazolyl. Het alkylgedeelte van een heteroaralkylgroep is een rechte of vertakte C^-alkylketen, en de heteroarylring is door middel 15 van een koolstof at oom met het alkylgedeelte verbonden.The term "heteroaryl" as part of a group when applied to the group R.j means a mono-cyclic 5- or ‑ ring containing 1 - 3 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, e.g. thienyl, pyrrolyl, pyridyl, furyl, or thiazolyl, which may be optionally substituted by C 1-4 alkyl, 2-alpha-E02y-hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, or halogen. The term "heteroaryl" as part of a group when used on the R 1 group preferably means pyridyl, furyl or imidazolyl. The alkyl portion of a heteroaralkyl group is a straight or branched C 1-4 alkyl chain, and the heteroaryl ring is attached to the alkyl portion by a carbon atom.

Geprefereerde verbindingen met formule 1 zijn die verbindingen, waarin 31 staat voor C^g-alkyl (b.v. methyl, propyl, butyl of heptyl), C.j alkyl, gesubstitueerd door een trifluoromethylgroep (b.v.Preferred compounds of formula 1 are those compounds wherein 31 represents C 1-6 alkyl (e.g. methyl, propyl, butyl or heptyl), C 1-6 alkyl substituted by a trifluoromethyl group (e.g.

20 2,2,2-trifluoroëthyl), ^-alkyl, gesubstitueerd door hydroxy, of een di-C^ ^-alkylaminogroep (b.v. 3-hydroxypropyl of dimethyl-aminoëthyl), C,_ ^.-cycloalkyl (b.v. cyclohexyl), C^_^-alkenyl (b.v. allyl), fenyl-C^ ("b.v. benzyl), of een heteroaayl- ^-alkylgroe^ waarin de heteroarylring ëën heteroatoom bevat 25 (b.v. 2-furylmethyl);2,2,2-trifluoroethyl), ^ -alkyl, substituted by hydroxy, or a di-C1-alkyl-amino group (eg 3-hydroxypropyl or dimethyl-aminoethyl), C1-cycloalkyl (eg cyclohexyl), C 1-4 alkenyl (eg allyl), phenyl-C 1-4 ("eg benzyl), or a heteroaryl alkyl group wherein the heteroaryl ring contains one heteroatom (eg 2-furylmethyl);

Rg staat voor waterstof of methyl; of R^R^H staat voor een 5- tot 7-ring die desgewenst een dubbele binding, een zuurstofatoom of een alkyl (b.v. methyl) substituent bevat (b.v. piperidiho, morfolino, k-methylpiperidino, pyrrolidino, 30 hexamethyleenimino of tetrahydropyridino);Rg represents hydrogen or methyl; or R 1, R 1 H represents a 5 to 7 ring optionally containing a double bond, an oxygen atom or an alkyl (e.g. methyl) substituent (e.g. piperidiho, morpholino, k-methylpiperidino, pyrrolidino, hexamethyleneimino or tetrahydropyridino);

Alk staat voor methyleen; Q staat voor een benzeenring die in de rest van het molecule is opgenomen door middel van bindingen op de 1- en 3-posities;Alk stands for methylene; Q represents a benzene ring incorporated into the rest of the molecule through bonds at the 1 and 3 positions;

Rg staat voor waterstof; 35 R^ staat voor waterstof, g-alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl, fenyl- 8302450 - k - C.j alkyl, pyridyl-C^-alkyl, furyl-Calkyl of imidazolyl-C1 ^-alkyl, of j^-alkyl, gesubstitueerd door hydroxy of alkoxy; R,. staat voor waterstof of alkanoyl; en 5 de som van n en m gelijk is aan 2 of 3.Rg represents hydrogen; R 1 represents hydrogen, g-alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenyl, 8302450-k-C 1 -alkyl, pyridyl-C 1 -alkyl, furyl-Calkyl or imidazolyl-C 1 -alkyl, or substituted by hydroxy or alkoxy; R ,. stands for hydrogen or alkanoyl; and 5 the sum of n and m equals 2 or 3.

Nog liever staat R^RgN voor di-C^ ^-alkylamino (b.v. dimethyl-amino), furylmethylamino of een 5- tot 7-ring zoals piperidino of hexa-methyleenimino; staat R^ voor waterstof; 10 staat R^ voor waterstof, C^^-alkyl (b.v. methyl of n-propyl), C^_g-alkynyl (b.v* 2-propynyl), fenyl, pyridyl-C^ ^-alkyl (b.v. 3-pyridyl-methyl), furyl-C^ alkyl (b.v. 2-furylmethyl), of alkyl, gesubstitueerd door hydroxy of Cb»v. 2-hydroxyethyl of 2-methoxy- ethyl) en 15 staat R^ voor waterstof of alkanoyl (b.v. acetyl).More preferably, R 1 RgN represents di-C 1 -alkylamino (e.g. dimethyl-amino), furylmethylamino or a 5 to 7 ring such as piperidino or hexamethyleneimino; R ^ represents hydrogen; 10 R 1 represents hydrogen, C 1-6 alkyl (eg methyl or n-propyl), C 1-8 alkynyl (eg * 2-propynyl), phenyl, pyridyl-C 1-4 alkyl (eg 3-pyridyl-methyl ), furyl-C 1-6 alkyl (eg 2-furylmethyl), or alkyl substituted by hydroxy or Cb-v. 2-hydroxyethyl or 2-methoxyethyl) and 15 represents hydrogen or alkanoyl (e.g. acetyl).

Een bijzonder geprefereerde groep verbindingen zijn die met formule 1A van het formuleblad, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten en hydraten daarvan, waarin R^R^N staat voor dimethyl-amino, of een 5-9 6- of 7-ring (b.v. piperidino of hexamethyleenimino); 20 de som van n en m gelijk is aah 2 of 3; r staat voor 1 of 2; R^ staat voor waterstof of acetyl; en R^ staat voor waterstof, C^ ^-alkyl (b.v. methyl of n-propyl), propynyl, pyridylmethyl (b.v. 3-pyridylmethyl), hydroxy-Cg ^-alkyl (b.v. hydroxyethyl) of ^-alkoxy-C^_^-alkyl (b.v. methoxyethyl).A particularly preferred group of compounds are those of formula 1A of the formula sheet, as well as physiologically acceptable salts, solvates and hydrates thereof, wherein R 1, R 2 N represents dimethyl amino, or a 5-9 6- or 7-ring (eg piperidino or hexamethyleneimino); 20 the sum of n and m is equal to aah 2 or 3; r represents 1 or 2; R ^ represents hydrogen or acetyl; and R ^ represents hydrogen, C 1 -alkyl (eg methyl or n-propyl), propynyl, pyridylmethyl (eg 3-pyridylmethyl), hydroxy-C 8 -alkyl (eg hydroxyethyl) or ^ -alkoxy-C ^ _ ^ alkyl (eg methoxyethyl).

25 Bijzonder geprefereerde verbindingen zijn: 1-Γ (U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-3-Γ 3-( 1-piperidinyl-methyl)fenoxy_7-2-propanol S.S-dioxyde; 1-ƒ* (ii-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-3-/’ 3-(1-piperidinyl-methyl)fenoxy_7-2-propanol S-oxyde; 30 1 -Τ’ Γ (methylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-3-J_ 3-( 1-pir peridinyl) fenoxy__7-2-propanol S-oxyde; 1-7" ƒ" k-(methylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-3-/f 3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde; 1 -£3-( 1 -piperidinylmethyl)fenoxy_7-3-Γ Γk-(propylamino)-1,2,5- 35 thiadiazol-3-yl_7amino-2-propanol S,S-dioxyde; 1 -£ (it-amino-1,2,5-thiadiazol-3-y 1) amino_7-h-Γ 3-(1 -piperidinylmethyl )fenoxy_7-2-butanol S.S-dioxyde; 8302450 - 5 - U£ 3-( 1-piperidinylmethyl) fenoxy-7 -3-7" £ U-/*(3-pyridyliiiethyl) amino_7-1,2 ,5-thiadiazol-3-yl_7amino-2-propanol S,S-dioxyde; \-££ \-J_ (2-methoxy ethyl)amino_7-1,2,5-thiadiazol-3-yl^amino__7- 3-/ 3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde; 5 U£ (U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino_7-3-7> 3-( 1-dimethyl- aminomethyl)fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde; 1-7* (l^-amino-l ,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-3-7*3-(1-piperidi^yl-methyl )fenoxy_7-2-propanol S.S-dioxyde, acetaat(ester); en 1-7" (U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino_7-3-T’ 3-/* (hexahydro-10 1H-azepin-1 -yl)methyl_7fenoxy_7-2-propanol S.S-dioxyde; alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan.Particularly preferred compounds are: 1-Γ (U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3-Γ 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-propanol S-S-dioxide; 1-β * (ii-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3- / 3- (1-piperidinyl-methyl) phenoxy-7-2-propanol S-oxide; 1-Τ Γ (methylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-yl-7-amino-7-3-J-3- (1-peridinyl) phenoxy-7-2-propanol S-oxide; 1-7 "β" k- (methylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-yl-7-amino-7-3- / 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-propanol S, S-dioxide; 1 - 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-3-Γ -k- (propylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-yl-7-amino-2-propanol S, S-dioxide; 1- (1-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-h-Γ 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-butanol S-dioxide; 8302450 - 5 - U 3 - (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-3-7 - U - / (3-pyridyliylethyl) amino-7-1,2,5-thiadiazol-3-yl-amino-2-propanol S, S-Dioxide; -J- (2-methoxyethyl) amino-7-1,2,5-thiadiazol-3-yl-amino-7-3- / 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-propanol S, S-dioxide, 5 U-(U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3-7> 3- (1-dimethyl-aminomethyl) phenoxy-7-2-propanol S, S-dioxide; 1-7 * (1-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3-7 * 3- (1-piperidyl-methyl) phenoxy-7-2-propanol SS-dioxide, acetate ( ester); and 1-7 "(U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino_7-3-T '3 - / * (hexahydro-10 1H-azepin-1-yl) methyl_7phenoxy_7-2 propanol SS dioxide; as well as physiologically acceptable salts thereof.

De uitvinding omvat de verbindingen met formule 1 in de vorm van fysiologisch aanvaardbare zouten met anorganische en organische zuren. Bijzonder bruikbare zouten zijn· de hydrochloriden, hydrobromiden, sul-15 faten, methaansulfonaten, acetaten, maleaten, succinaten, citraten, tartraten, fumaraten en benzoaten. De verbindingen met formule 1 en hun‘zouten kunnen ook hydraten en solvaten vormen die organische oplosmiddelen zoals methanol bevatten, vormen, welke hydraten en solvaten eveneens deel van de uitvinding uitmaken. De verbindingen met formule 1 20 kunnen tautomerie vertonen en de formule omvat alle tautomeren. In de gevallen dat optische isomeren kunnen bestaan, omvat de formule alle diastereolsomeren en optische enantiomeren en mengsels daarvan. De uitvinding omvat ook biovoorlopers van de verbindingen met formule 1. 3iovoorlopers zijn verbindingen met een andere formule dan formule 1, 25 maar die bij toediening aan het menselijk of dierlijk lichaam worden omgezet in een verbinding met formule 1.The invention includes the compounds of formula 1 in the form of physiologically acceptable salts with inorganic and organic acids. Particularly useful salts are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, methanesulfonates, acetates, maleates, succinates, citrates, tartrates, fumarates and benzoates. The compounds of formula 1 and their salts may also form hydrates and solvates containing organic solvents such as methanol, which hydrates and solvates are also part of the invention. The compounds of formula I20 may exhibit tautomerism and the formula includes all tautomers. Where optical isomers can exist, the formula includes all diastereol and optical enantiomers and mixtures thereof. The invention also includes bioprecursors of the compounds of Formula 1. 3i precursors are compounds of a formula other than Formula 1, but which are converted to a compound of Formula 1 when administered to the human or animal body.

De verbindingen volgens de uitvinding, bij voorkeur in de vorm van een zout, kunnen op elke geschikte wijze in een voor toediening geschikte samenstelling worden gebracht en de uitvinding omvat farma-30 ceutische preparaten die tenminste êên verbinding volgens de uitvinding bevatten, welke voor toepassing in de mens- of diergeneeskunde geschikt zijn. Dergelijke preparaten kunnen op conventionele wijze worden samengesteld, gebruikmakend van een of meerdere farmaceutisch aanvaardbare dragers of excipientia. Dergelijke preparaten kunnen ook 35 zonodig andere actieve ingrediënten bevatten, b.v. ïï^-antagonisten.The compounds of the invention, preferably in the form of a salt, may be brought in any suitable composition for administration in any suitable manner, and the invention includes pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, for use in human or veterinary medicine are suitable. Such formulations can be formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. Such preparations may also contain other active ingredients, if necessary, e.g. antagonists.

3302450 Λ ♦ - 6 -3302450 Λ ♦ - 6 -

De verbindingen volgens de -uitvinding kunnen derhalve in een voor orale, buccale, topicale, parenterale of rectale toediening geschikte samenstelling worden gebracht. D'e voorkeur heeft orale toediening.The compounds of the invention can therefore be brought into a composition suitable for oral, buccal, topical, parenteral or rectal administration. Oral administration is preferred.

5 Voor orale toediening kunnen de farmaceutische preparaten de vorm hebben van b.v. tabletten, capsules, poeders, oplossingen, siropen of suspensies, die op conventionele wijze met aanvaardbare excipientia worden bereid. Voor buccale toediening kan het preparaat de vorm van tabletten of lozènges hebben, welke op-.conventionele wijze zijn samen-10 gesteld.For oral administration, the pharmaceutical preparations may be in the form of e.g. tablets, capsules, powders, solutions, syrups or suspensions, which are conventionally prepared with acceptable excipients. For buccal administration, the composition may be in the form of tablets or lozenges formulated in a conventional manner.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voor parenterale toediening door bolusinjectie of continue infusie in geschikte samenstelling worden gebracht. Injectiepreparaten kunnen worden gepresenteerd in de vorm van doseringseenheden in ampullen, of in houders met 15 meerdere doses, met een toegevoegd conserveringsmiddel. De preparaten kunnen vormen hebben zoals suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige vehicula, en kunnen formuleringsmiddelen zoals sus-pendeermiddelen, stabilisatiemiddelen en/of dispergeërmiddelen bevatten. Öok kan de actieve ingredient in poedervorm voor de reconstitutie 20 met een geschikt vehiculum, b.v. steriel pyrogeenvrij water voor het gebruik zijn.The compounds of the invention can be formulated for parenteral administration by bolus injection or continuous infusion. Injection preparations can be presented in dosage units in ampoules, or in multi-dose containers, with an added preservative. The formulations may have forms such as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulating agents such as suspending agents, stabilizing agents and / or dispersing agents. Also, the powdered active ingredient can be reconstituted with a suitable vehicle, e.g. sterile pyrogen-free water before use.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in rectale samenstellingen zoals suppositoria of retentieclisma's worden verwerkt, 9 die b.v. conventionele suppositoriumbasis bevatten zoals cacaoboter 25 of andere glyceriden.The compounds of the invention may also be incorporated into rectal compositions such as suppositories or retention clisms, e.g. conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.

Voor topicale toediening kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden verwerkt in zalven, crèmes, gels, lotions, poeders of sprays op een conventionele wijze.For topical administration, the compounds of the invention can be incorporated into ointments, creams, gels, lotions, powders or sprays in a conventional manner.

Voor inwendige toediening zou een geschikte dagelijkse dosering 30 van de verbindingen volgens de uitvinding liggen op 1 tot U doses tot een totaal van ongeveer 5 mg tot 1,5 g per dag, bij voorkeur 5 tot 500 mg per dag, afhankelijk van de conditie van de patiënt.For internal administration, a suitable daily dose of the compounds of the invention would be from 1 to U doses up to a total of about 5 mg to 1.5 g per day, preferably 5 to 500 mg per day, depending on the condition of the patient.

Het zal duidelijk zijn dat in de onderstaand gegeven werkwijzen voor het bereiden van verbindingen met formule 1, het voor bepaalde re-35 actiestappen nodig kan zijn dat verscheidene reactieve substituenten in 3302450 F" 7 # % - T - de uitgangsmaterialen voor een bepaalde reactie worden beschermd en daarna de beschezmingsgroep wordt verwijderd. Een dergelijke bescherming en latere ontscherming kan in het bijzonder op zijn plaats zijn wanneer en/of Eg'.in tussenpradukten die voor het bereiden van ver-5 bindingen met formule 1 worden toegepast, waterstofatomen zijn. Daartoe kunnen standaardbeschermings- en ontschermingsproeedures worden toegepast. B.v. kan een aminogroep worden beschermd door de vorming van een ftaalimide dat later door behandeling met een hydrazine, b.v. hydrazinehydraat of een primair amine, b.v. methylamine kan worden ge-10 splitst.It will be appreciated that in the methods given below for preparing compounds of formula 1, for certain reaction steps it may be necessary for several reactive substituents in 3302450 F "7 #% - T - to be the starting materials for a given reaction. protected and then the protecting group is removed, such protection and subsequent deprotection may be especially appropriate when and / or Eg 'in between intermediates used to prepare compounds of formula I are hydrogen atoms. standard protection and deprotection procedures can be used, eg, an amino group can be protected by the formation of a phthalimide which can later be cleaved by treatment with a hydrazine, eg hydrazine hydrate or a primary amine, eg methylamine.

In de beschrijving van de werkwijzen die gebruikt kunnen worden voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 of tussenprodukten die in de bereiding daarvan bruikbaar zijn, hebben de symbolen E^ tot E^, Alk, Q, n, m en r de in formule 1 gedefinieerde betekenissen ten-15 zij anders is aangegeven.In the description of the methods that can be used for the preparation of the compounds of formula 1 or intermediates useful in their preparation, the symbols E ^ to E ^, Alk, Q, n, m and r have the formula 1 defined meanings unless otherwise indicated.

Verbindingen met formule 1 waarin E^ waterstof voorstelt, kunnen worden bereid door een diamine met formule 2 te laten reageren met een verbinding met formule 3, waarin Eg de groep -HE^E^ is of een groep is die daarin kan worden omgezet, en L een vertrekkende groep is zoalsCompounds of formula 1 wherein E 1 represents hydrogen can be prepared by reacting a diamine of formula 2 with a compound of formula 3 wherein Eg is the group -HE 2 E 3 or is a group that can be converted therein, and L is a leaving group like

VV

20 alkoxy, b.v. methoxy of ethoxy, of alkylthio, b.v. methylthio.Alkoxy, e.g. methoxy or ethoxy, or alkylthio, e.g. methylthio.

In een uitvoeringsvorm van deze werkwijze kan het diamine met formule 2 in reactie worden gébracht met een verbinding met formule 3, waarin Eg de groep -SE^E^ is. De reactie kan worden uitgevoerd in afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals een alka-25 nol, b.v. methanol, bij een temperatuur van 0 tot 100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur.In an embodiment of this method, the diamine of formula 2 can be reacted with a compound of formula 3, wherein Eg is the group -SE ^ E ^. The reaction can be carried out in the absence or presence of a suitable solvent such as an alcohol, e.g. methanol, at a temperature from 0 to 100 ° C, preferably at room temperature.

Anderzijds kan het diamine met formule 2 in reactie worden gebracht met een verbinding met formule 3 waarin Eg een groep is die kan worden omgezet in de groep -NE^E^, b.v, een vertrekkende groep zo-30 als alkoxy (b.v. methoxy of ethoxy), fenoxy of alkylthio (b.v. methylthio), meer in het bijzonder methoxy, in tegenwoordigheid van een oplosmiddel, b.v. methanol of tetrahydrofuran, bij een temperatuur in het gebied van -8Q tot +50°C, bij voorkeur -5 tot +30°C, gevolgd door een latere omzetting van de vertrekkende groep Eg in de groep -M^E^.Alternatively, the diamine of formula 2 can be reacted with a compound of formula 3 wherein Eg is a group that can be converted to the group -NE ^ E ^, eg, a leaving group such as alkoxy (eg methoxy or ethoxy ), phenoxy or alkylthio (eg methylthio), more particularly methoxy, in the presence of a solvent, eg methanol or tetrahydrofuran, at a temperature in the range of -8 ° C to + 50 ° C, preferably -5 to + 30 ° C, followed by a subsequent conversion of the leaving group Eg to the group -M ^ E ^.

35 Dit kan worden gerealiseerd door reactie met het juiste amine E^E^MH in 8302450 - 8 - afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel zoals een alka-nol, h.v. methanol, hij een temperatuur van 0 tot 100°C, hij voorkeur hij kamertemperatuur.This can be accomplished by reaction with the appropriate amine E 4 E 4 MH in 8302450-8 in the absence or presence of a suitable solvent such as an alcohol, e.g. methanol, it has a temperature of 0 to 100 ° C, it prefers room temperature.

Verbindingen met formule 1 waarin R^ acyl is, kunnen worden be-5 reid door een verbinding met formule 4 waarin Rg de groep -UR^R^ of een daarin omzetbare groep is, te behandelen met een zuur dat correspondeert met de acylgroep R^ of een geactiveerd derivaat daarvan (b.v. een zuur-anhydride of zuur chloride), en in het geval dat Rg een in de groep -RRgR^ omzetbare groep is, de groep Rg in de groep -NR^R^ om te zetten. De re-10 actie met een zuur kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van 50°C tot de refluxtemperatuur van het zuur. De reactie met het geactiveerde derivaat van een zuur kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van -10 tot +100°C, desgewenst in tegenwoordigheid van een oplosmiddel (b.v. pyridine, tetrahydrofuran, aceton of dimethylformamide), en desgewenst 15 in tegenwoordigheid van een base (b.v. pyridine, triëthylamine of een alkalimetaalcarbonaat zoals kaliumcarbonaat). Wanneer R^ en R^ beide of een van beide waterstof voorstellen, of wanneer R^ een hydroxy- of ÏÏH-groep bevat, kan het gepast zijn dat de bovenstaand vermelde acyle-ringsreactie wordt uitgevoerd aan een verbinding met formule k waarin t 20 Rg een in de groep RR^R^ omzetbare groep is, b.v. methoxy, gevolgd door een latere omzetting van de groep Rg in NR^R^ zoals bovenstaand is beschreven.Compounds of formula 1 wherein R 1 is acyl can be prepared by treating a compound of formula 4 wherein R 9 is the group -UR ^ R ^ or a group convertible therein with an acid corresponding to the acyl group R ^ or an activated derivative thereof (eg an acid anhydride or acid chloride), and in the case where Rg is a group convertible in the group -RRgR ^, convert the group Rg to the group -NR ^ R ^. The reaction with an acid can be carried out at a temperature of 50 ° C to the reflux temperature of the acid. The reaction with the activated derivative of an acid can be carried out at a temperature of -10 to + 100 ° C, optionally in the presence of a solvent (eg pyridine, tetrahydrofuran, acetone or dimethylformamide), and optionally in the presence of a base ( eg pyridine, triethylamine or an alkali metal carbonate such as potassium carbonate). When R 2 and R 2 represent either or both hydrogen, or when R 2 contains a hydroxy or IIH group, it may be appropriate that the above acylation reaction be conducted on a compound of formula k wherein t 20 Rg is a group convertible in the group RR ^ R ^, e.g. methoxy, followed by a later conversion of the group Rg to NR ^ R ^ as described above.

Verbindingen met formule 1 waarin Alk staat voor CHg en R^ waterstof is, kunnen worden bereid door een aldehyde met formule 5 te behan-25 delen met een amine R^R^M in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of een alkanol, b.v. ethanol, gevolgd door reductie onder toepassing van b.v. een hydridereductiemiddel zoals een alkalimetaal- of aardalkali-metaalborohydride, b.v. natriumborohydride of lithiumaluminiumhydride, of waterstof en een metaalkatalysator zoals palladium of patina. De re-30 acties kunnen worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0 tot 30°C. In deze werkwijze kan de groep NR^R^ in bepaalde gevallen (vooral wanneer R^ en R^ beide waterstof voorstellen) worden omgezet in een andere betekenis binnen de definitie voor UR^h ·Compounds of formula 1 wherein Alk represents CH 2 and R 2 is hydrogen can be prepared by treating an aldehyde of formula 5 with an amine R 2 R 2 M in a solvent such as tetrahydrofuran or an alkanol, e.g. ethanol, followed by reduction using, e.g. a hydride reducer such as an alkali metal or alkaline earth metal borohydride, e.g. sodium borohydride or lithium aluminum hydride, or hydrogen and a metal catalyst such as palladium or patina. The reactions can be carried out at a temperature of 0 to 30 ° C. In this method, the group NR ^ R ^ can in certain cases (especially when R ^ and R ^ both represent hydrogen) be converted into another meaning within the definition for UR ^ h

De tussenprodukten met formule 5 kunnen worden bereid uit ver-35 bindingen met formule 6, waarin Z een beschermde aldehydegroep voor- 8302450The intermediates of formula 5 can be prepared from compounds of formula 6, wherein Z represents a protected aldehyde group. 8302450

, V, V

- 9 - stelt b.v. een cyclisch, acetaal zoals een ethyleenacetaal, volgens methoden analoog aan die welke hier beschreven zijn voor het bereiden van. verbindingen met formule 1 uit het amine met formule 2.- 9 - suggests e.g. a cyclic acetal such as an ethylene acetal, according to methods analogous to those described herein for preparing. compounds of formula 1 from the amine of formula 2.

Diaminen met formule 2 en tussenprodukten met formule 6 kunnen 5 worden bereid volgens de methoden die beschreven zijn in de Europese octrooipublikatie 0071, of daarmee analoge methoden.Diamines of Formula 2 and intermediates of Formula 6 can be prepared according to the methods described in European Patent Publication 0071, or analogous methods therewith.

Tussenprodukten met formule 3 zijn bekende verbindingen of kunnen worden bereid volgens methoden die analoog' zijn aan die welke in de Europese octrooipublikatie 00^06$>6 zijn beschreven.Intermediates of formula III are known compounds or may be prepared according to methods analogous to those described in European patent publication 006 06-6.

10 Wanneer het produkt van een van de bovengenoemde werkwijzen een vrije base is en een zuuradditiezout, in het bijzonder een fysiologisch aanvaardbaar zout gewenst is, kan het zout op conventionele wijze worden gevormd. B.v. is een in het algemeen geschikte methode voor het vormen van de zouten het mengen- van gepaste hoeveelheden van de vrije 15 base en het zuur in een gepast oplosmiddel of gepaste oplosmiddelen, b.v. een alcohol zoals ethanol of een ester zoals ethylacetaat. De uit-* vinding omvat ook omzetting van het ene zout van de verbinding met formule 1 in een ander zout.When the product of any of the above processes is a free base and an acid addition salt, especially a physiologically acceptable salt, is desired, the salt can be formed in a conventional manner. E.g. a generally suitable method of forming the salts is to mix appropriate amounts of the free base and the acid in an appropriate solvent or solvents, e.g. an alcohol such as ethanol or an ester such as ethyl acetate. The invention also includes conversion of one salt of the compound of formula 1 into another salt.

De uitvinding wordt aan de hand van de volgende bereidingsvoor-20 beelden en voorbeelden toegelicht zonder daardoor beperkt te worden.The invention is illustrated by the following preparation examples and examples without being limited thereby.

In de volgende voorbeelden en bereidingsvoorbeelden zijn de temperaturen in °C aangegeven en worden de volgende afkortingen gebruikt: Verbinding A: 3,U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1,1-dioxyde Verbinding B: 3, U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazool 1 -oxyde 25 Verbinding C: l-amino-3-Λ3-(l-piperidinylmethyl)fenoxy_7-2-propanol Verbinding D: 1-amino-3-/* 3-(1,3-dioxolan-2-yl)fenoxy_7-2-propanol In n.m.r.-spectra worden 'C-waarden gebruikt.In the following examples and preparation examples, temperatures are given in ° C and the following abbreviations are used: Compound A: 3, U-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide Compound B: 3, U-dimethoxy- 1,2,5-thiadiazole 1 -oxide 25 Compound C: 1-amino-3-Λ3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-propanol Compound D: 1-amino-3 - / * 3- (1,3- dioxolan-2-yl) phenoxy-7-2-propanol In nmr spectra, C values are used.

Tenzij anders is vermeld werd kolomchromatografie uitgevoerd op Merck kiezelgel 60 (773*0 silica, gebruikmakend van een van de volgen-30 de oplosmiddelsysternen:Unless otherwise stated, column chromatography was performed on Merck Silica Gel 60 (773 * 0 silica) using one of the following solvent systems:

Systeem A: methanol : 0,88 ammonia (200 : 1)System A: methanol: 0.88 ammonia (200: 1)

Systeem B: dichloormethaan : ethanol : 0,88 ammonia (10 : 8 : 1)System B: dichloromethane: ethanol: 0.88 ammonia (10: 8: 1)

Systeem C: dichloormethaan : ethanol : 0,88 ammonia (25 : 8 : 1)System C: dichloromethane: ethanol: 0.88 ammonia (25: 8: 1)

Systeem D: dichloormethaan : ethanol : 0,88 ammonia (50 : 8 : 1) 35 Systeem Ξ: dichloormethaan : ethanol : 0,88 ammonia (100 : 8 : 1) 8302450 * - 10 -System D: dichloromethane: ethanol: 0.88 ammonia (50: 8: 1) 35 System Ξ: dichloromethane: ethanol: 0.88 ammonia (100: 8: 1) 8302450 * - 10 -

Preparative High Performance Liquid Chromatography (HPLC) werd uitgevoerd met gebruikmaking van een DuPont Zorbax-Sil 21,1 mm x 25 cm kolom. Bereidingsvoorbeeld 1 2- /* 3-j/f 3-( 1,3-dioxolan-2-yl)fenoxy_7-2-hydroxypropyl_7-1H-isoindool- 5 1,3(2H)-dion.Preparative High Performance Liquid Chromatography (HPLC) was performed using a DuPont Zorbax-Sil 21.1 mm x 25 cm column. Preparation Example 1 2- / * 3-y / f 3- (1,3-dioxolan-2-yl) phenoxy-7-2-hydroxypropyl-7-1H-isoindole-1,3 (2H) -dione.

Een mengsel van 60,96 g 2-(oxiranylmethyl)-1H-isoindool-1,3(2H)-dion en ^9,0 g 3-(l,3-dioxolan-2-yl)fenol in 300 cm"5 xyleen werd gedurende 2k uren onder stikktof op 1^0°C verwarmd. Men voegde 0,5 g natri-umhydride toe en verwarmde het mengsel gedurende nog eens 2 uren op 10 1^0°C. Het mengsel werd af gekoeld en verdampt en het residu werd opge lost in chloroform, gewassen met 2 H natriumhydroxyde, gedroogd en verdampt, waarbij de titelverbinding in een hoeveelhid van 61 g als een witte vaste stof werd verkregen met een smeltpunt van 11^ - 116°C. Bereidingsvoorbeeld 2 15 1-amino-3-/~3-(1,3-dioxolan-2-yl)fenoxy_7-2-propanol.A mixture of 60.96 g of 2- (oxiranylmethyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione and ^ 9.0 g of 3- (1,3-dioxolan-2-yl) phenol in 300 cm @ 5 xylene was heated at 100 ° C for 2 hours under nitrogen, 0.5 g of sodium hydride was added and the mixture was heated at 10 ° 1 ° C for an additional 2 hours. The mixture was cooled and evaporated and the residue was dissolved in chloroform, washed with 2 H sodium hydroxide, dried and evaporated to give the title compound in an amount of 61 g as a white solid with a melting point of 11-116 ° C. amino-3- / 3- (1,3-dioxolan-2-yl) phenoxy-7-2-propanol.

k5 g van 2-/* 3-f 3-(1,3-dioxolan-2-yl)fenoxy_7-2-hydroxypropyl_7-k5 g of 2 - / * 3-f 3- (1,3-dioxolan-2-yl) phenoxy_7-2-hydroxypropyl_7-

OO

1H-isoïndool-1,3(2H)-dion werd opgelost in 500 cm"5 tetrahydrofuran en . . 3 gedurende 72 uren bij kamertemperatuur geroerd met 25 cm hydrazme-hydraat. Het neerslag werd door filtratie verwijderd en gewassen met 20 diëthylether. D e, filtraten en* wasvloeistoffen werden gecombineerd en verdampt, waarbij 22 g van een witte vaste stof werd verkregen die continu geëxbraheerd werd met hete diëthylether. Bij afkoeling van de etheroplossing vormden zich witte kristallen die afgefiltreerd werden en gedroogd werden, waarbij 1U g van de titelverbinding werd verkregen 25 als een witte vaste stof met een smeltpunt van 58 - 63°C. Bereidingsvoorbeeld 3 3- amino-^t—methoxy-1,2,5-thiadiazool-1,1-dioxyde.1H-isoindole-1,3 (2H) -dione was dissolved in 500 ml tetrahydrofuran and 3 stirred with 25 cm hydrazme hydrate at room temperature for 72 hours. The precipitate was removed by filtration and washed with diethyl ether. The filtrates and washings were combined and evaporated to give 22 g of a white solid which was continuously extracted with hot diethyl ether. When the ether solution cooled, white crystals formed which were filtered and dried, yielding 1U g of the title compound was obtained as a white solid with a melting point of 58-63 ° C. Preparation Example 3 3-Amino-t-methoxy-1,2,5-thiadiazole-1,1-dioxide.

Men voegde druppelsgewijze 0,U1 g hexamethyldisilazaan bij kamertemperatuur toe aan een geroerde oplossing van 0,51 g van verbin-30.11 g of hexamethyldisilazane was added dropwise at room temperature to a stirred solution of 0.51 g of compound 3

30 ding A m 2,5 cm droge dichloromethaan. Men roerde het reactiemengsel gedurende 2k uren en behandelde chromatografisch, gebruikmakend van k% methanol/dichloromethaan, waarbij 0,19 g van de titéverbinding als een witte vaste stof met een smeltpunt van l6j - 171°C werd verkregen. Bereidingsvoorbeeld U30 ding A m 2.5 cm dry dichloromethane. The reaction mixture was stirred for 2 hours and treated chromatographically using k% methanol / dichloromethane to obtain 0.19 g of the title compound as a white solid, mp 166-171 ° C. Preparation example U

35 U-methoxy-N,ïï-dimethyl-1,2,5-thiadiazol-3-amino 1,1-dioxyde.35 U-methoxy-N, 1-dimethyl-1,2,5-thiadiazole-3-amino 1,1-dioxide.

8302450 - 11 -8302450 - 11 -

Men voegde druppelsgewijs bij kamertemperatuur een oplossing • · - 3 van 0,70 g dimethylamine xn 25 cm droge methanol toe aan een geroerde suspensie van 2,79 g van verbinding A in 25 cm droge methanol teneinde een kleurloze oplossing te vormen. Het reaetiemengsel werd gedurende 5 2 uren geroerd en gefiltreerd, waarbij de titelverbinding in een hoe veelheid van 2,10 g als een witte vaste stof met een smeltpunt van 133 - 136°C werd verkregen.A solution of 0.70 g of dimethylamine x 25 cm of dry methanol was added dropwise at room temperature to a stirred suspension of 2.79 g of compound A in 25 cm of dry methanol to form a colorless solution. The reaction mixture was stirred for 2 hours and filtered to give the title compound in an amount of 2.10 g as a white solid, mp 133-136 ° C.

Voorbeeld IExample I

1-ƒ* (V-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-3-ƒ*3-( 1-piperidinylmethyl)-10 fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxydehydraat.1-* * (V-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3-* * 3- (1-piperidinylmethyl) -10 phenoxy-7-2-propanol S, S-dioxide hydrate.

Een oplossing van 1,06 g van verbinding C in 25 onr methanol werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie van 0,71 g van verbinding A in 20 cm methanol en het mengsel werd gedurende 2 uren bij 0 - 5°C geroerd. Men borrelde gedurende 10 minuten watervrije arnmo-15 niak in de oplossing en roerde het mengsel gedurende 17 uren bij kamertemperatuur. De oplossing werd verdampt waarbij een wit schuim werd verkregen dat met systeem A chromatografisch werd behandeld waarbij een gom werd verkregen. Dit materiaal werd chromatografisch behandeld onder toepassing van systeem B waarbij 0,38 g van de titelverbinding als een 20 lichtgeel schuim werd verkregen met een smeltpunt van ongeveer 100°C (zachtworden).A solution of 1.06 g of compound C in 25 ml of methanol was added dropwise to a stirred suspension of 0.71 g of compound A in 20 cm of methanol and the mixture was stirred at 0-5 ° C for 2 hours. Anhydrous ammonia-15 was bubbled into the solution for 10 minutes and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The solution was evaporated to give a white foam which was chromatographed with System A to obtain a gum. This material was chromatographed using System B to yield 0.38 g of the title compound as a pale yellow foam having a melting point of about 100 ° C (soften).

lï.m.r. (CDC13 + dU MeOH) 2,73 - 3,33, m (te); 5,80, m (1H); 5,95, m (2H); cö,30, m (te); c7,30, m (te); c8,k0, m (6ïï).lim.m.r. (CDCl 3 + dU MeOH) 2.73-3.33, m (te); 5.80, m (1H); 5.95, m (2H); c.30.30 (te); c7.30, m (te); c8, k0, m (6i).

Voorbeeld IIExample II

25 a) 1 -/* Γfr-(methylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-3wf 3-( 1-pipe-ridinylmethyl)fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde.A) -1- / Γfr- (methylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino-7-3wf 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-propanol S, S-dioxide.

e Oe O

Een oplossing van 1,2 g van verbinding C xn 25 cm methanol werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie van 0,80 g van . . 3A solution of 1.2 g of compound C x 25 ml of methanol was added dropwise to a stirred suspension of 0.80 g of. . 3

verbinding A in 20 cm methanol en het mengsel werd gedurende 30 minu-30 ten bij kamertemperatuur geroerd. Men borrelde gedurende 15 minuten watervrije methylamine in de oplossing en roerde het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur. De oplossing werd verdampt waarbij een geel schuim werd verkregen dat met systeem C chromatografisch werd behandeld waarbij 1,27 g van de titelverbinding als een wit schuim werd ver-35 kregen met een smeltpunt van 85 - 95°C (zachtworden), 1h6 - lk8°Ccompound A in 20 cm methanol and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Anhydrous methylamine was bubbled into the solution for 15 minutes and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was evaporated to give a yellow foam which was chromatographed with System C to obtain 1.27 g of the title compound as a white foam, mp 85 - 95 ° C (soften), 1h6 - 1k8 ° C

8302450 -12- (vloeien).8302450 -12- (flow).

iV.m.r. (C^H) 2,71, t, (1H); 2,88 - 3,14, m, (3H); 5,46, m, (1H); 5,84, d, (2H); 5,94 - 6,20, ABX, (2H); 6,48, s, (2H); 7,08, s, (3H); l, 6k, m, (to); 8,50, m, (to); 8,65, m, (2H).iV.m.r. (C 1 H) 2.71, t, (1H); 2.88-3.14, m, (3H); 5.46, m, (1H); 5.84, d, (2H); 5.94-6.20, ABX, (2H); 6.48, s, (2H); 7.08, s, (3H); 1.6k, m, (to); 8.50, m (to); 8.65, m, (2H).

5 b) Volgens deze procedure werd op soortgelijke wijze uit 1,2 g van de verbinding C, 0,8 g van de verbinding A en 0,36 g n-propylamine, met dien verstande dat het ruwe produkt met systeem D chromatografisch werd behandeld, de verbinding 1 -£ 3-(l-piperidinylmethyl)fenoxy_7-3-£ 7*4-(propylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-2-propanol S,S-di-10 oxyde (1,50 g) bereid als een crèmekleurige vaste stof met een smeltpunt van 206 - 209°C.B) According to this procedure, 1.2 g of the compound C, 0.8 g of the compound A and 0.36 g of n-propylamine were similarly treated, except that the crude product was chromatographed with system D , the compound 1 - 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-3- 7 * 4- (propylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-yl-7-amino-2-propanol S, S-di-10 oxide ( 1.50 g) prepared as a cream colored solid with a melting point of 206 - 209 ° C.

Gevonden : C 5b,6, H 7,1, N 15,6, S 7,2$; C^H^ÏÏ^S berekend: C 54,9, H 7,1, N 16,0, S 7,3$.Found: C 5b, 6.1 H 7.1, N 15.6, S 7.2 $; C 1 H 21 S calculated: C 54.9, H 7.1, N 16.0, S 7.3.

c) Volgens deze procedure werd op soortgelijke wijze uit 0,62 g 4-amino- 15 1-_£*3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy_7-2-butanol, 0 ,4 g van de verbinding A en ammoniak, met dien verstande dat het ruwe produkt tweemaal onder toepassing van systeem C chromatografisch werd behandeld, 0,30'g van b-£ (4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-1 -£ 3( 1-piperidinylmethyl)-fenoxy_7-2-butanol S,S-dioxyde bereid als een wit schuim met een smelt-20 punt van 88 - 94°C.c) According to this procedure, 0.62 g of 4-amino-1-1-β-3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-butanol, 0.4 g of the compound A and ammonia were similarly prepared, provided that the crude product was chromatographed twice using system C, 0.30g of b- (4-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-1 - 3 (1- piperidinylmethyl) -phenoxy-7-2-butanol S, S-dioxide prepared as a white foam with a melting point of 88 DEG-94 DEG.

N-.m.r. (d6-DMS0) 2,70 - 3,20, m, (te); 6,00 - 6,15, m, (3H); 6,Uo -6,65, m, (te); 7,60 - 7,T5, m, (te); 8,00 - 8,30, m, (2H); 8,Uo - 8,70, m, (6h).N-.m.r. (d6-DMS0) 2.70-3.20, m, (te); 6.00-6.15, m, (3H); 6.Uo -6.65, m, (te); 7.60-7, T5, m, (te); 8.00-8.30, m, (2H); 8, U0 - 8.70, m, (6h).

d) Volgens deze procedure werd op soortgelijke wijze uit 1,25 g 1-ami- 25 no-4-7"3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy_7-2-butanol, 0,8 g van de verbin ding A en ammoniak, met dien verstande, dat het ruwe produkt met systeem C chromatografisch werd behandeld en verder door HPLC werd gezuiverd onder toepassing van ethanol plus 0,5$ 0,880 ammonia, 0,b6 g van \-£ (teamino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-te/‘ 3-( 1-piperidinylme-30 thyl)fenoxy_7-2-butanol S,S-dioxyde bereid als een witte vaste stof met een smeltpunt van ongeveer 1Ó3°C (zachtworden)..d) According to this procedure, from 1.25 g of 1-amino-4-7 "3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-butanol, 0.8 g of the compound A and ammonia were similarly prepared, with the proviso that the crude product was chromatographed with System C and further purified by HPLC using ethanol plus 0.5 $ 0.880 ammonia, 0.6 g of \ (teamino-1,2,5-thiadiazole) -3-yl) amino-7-t-3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-butanol S, S-dioxide prepared as a white solid, m.p. about 3 ° C (soften).

ILm.r. (<yyr) 2,70, t, (1H); 2,84 - 3,14, m, (3H); 5,55, m, (1H); c5,75, m, (2H); 6,08 - 6,33, ABX, (2H); 6,55, s, (2H); 7,63, m, (te); c7,98, m, (2ïï); 8,48, m, (te); 8,64, m, (2H).ILm.r. (<yyr) 2.70, t, (1H); 2.84-3.14, m, (3H); 5.55, m, (1H); c5.75, m, (2H); 6.08-6.33, ABX, (2H); 6.55, s, (2H); 7.63, m, (te); c7.98, m, (2i); 8.48, m, (te); 8.64, m, (2H).

35 e) Volgens deze procedure werd op soortgelijke wijze uit 1,2 g van de 8302450 - 13 - verbinding C, 0,8 g van de verbinding A en 0,5^ g 3-aminomethylpyridine, met dien verstande dat bet ruwe produkt met systeem C cbromatografisch werd behandeld en uit isopropanol werd herkristalliseerd, 1,2k g van λ-£ 3-( 1 -piperidinylmethyl) f enoxy_7-3-/’ £ b-£ (3-pyridinylmethyl) -ami-5 no_7-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-2-propanol S ,S-dioayde bereid als een witte vaste stof met een smeltpunt van 16b,5 - 167,5°C.E) According to this procedure, 1.2 g of the 8302450-13 compound C, 0.8 g of the compound A and 0.5 g of 3-aminomethylpyridine were similarly prepared, with the proviso that the crude product was system C was chromatographed and recrystallized from isopropanol, 1.2k g of λ-3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-3- / bb- (3-pyridinylmethyl) -ami-5-no-7-1, 2,5-thiadiazol-3-yl_7amino-7-2-propanol S, S-dioayde prepared as a white solid, mp 16b, 5-167.5 ° C.

Gevonden : C 56,5, H 6,3, 1Γ 17,1, S 6,6$; WW terekend: c 56,8, H 6,2, N 17,3, S 6,6$.Found: C 56.5, H 6.3, 1Γ 17.1, S 6.6 $; WW calculated: c 56.8, H 6.2, N 17.3, S 6.6 $.

f) Volgens deze procedure werd op soortgelijke wijze uit 1,2 g van de 10 verbinding C, 0,8 g van de verbinding A en 0,38 g van 2-methoxyethyl- amine, met dien verstande dat bet ruwe produkt met systeem C ehromato-grafiscb werd behandeld en uit ethanol werd gekristalliseerd, 1,2¼ g van \~££h-/~(2-methoxyethyl)amino_7-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-3-£3-(1-piperidinylmethyl) fenoxy-_7“2--propanol S,S-dioxyde bereid als 15 een witte vaste stof met een smeltpunt van 1U6 - 150°C.f) According to this procedure, 1.2 g of the compound C, 0.8 g of the compound A and 0.38 g of 2-methoxyethylamine were similarly prepared, with the proviso that the crude product with system C ehromato-graphisc was treated and crystallized from ethanol, 1.2¼ g of ~ h- / ~ (2-methoxyethyl) amino_7-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-3- £ 3- (1 piperidinylmethyl) phenoxy-7-propanol S, S-dioxide prepared as a white solid, m.p. 1 6 - 150 ° C.

Gevonden : C 52,9, H 6,9, N 15,2, S 6,8$; C2QH31N505S berekend: C 53,0, Ξ 6,9, 3T 15,¼. S 7,tjf.Found: C 52.9, H 6.9, N 15.2, S 6.8 $; C2QH31N505S calculated: C 53.0, ,9 6.9, 3T 15, ¼. S 7, tjf.

g) Volgens deze procedure werd op soortgelijke wijze uit 1,2 g van de verbinding C, 0,8 g van de verbinding A en 0,30 g ethanolamine, met 20 dien verstande, dat het ruwe produkt onder toepassing van systeem D cbromatografisch werd behandeld en uit isopropanol herkristalliseerd werd, 1,0¼ g van 1-££k-£ (2-hydroxyethyl)amino_7-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-2-Γ3-(T-piperidinylmethyl)fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde bereid als een witte vaste stof met een smeltpunt van 177 - 180°C. - 25 Gevonden : C 51,6, H 6,7, N 15,7, S 7,2$; berekend: 0 51,9, H 6,7, ΙΓ 15,9, S 7,3$.g) According to this procedure, from 1.2 g of the compound C, 0.8 g of the compound A and 0.30 g of ethanolamine were similarly obtained, with the proviso that the crude product was chromatographed using system D. was treated and recrystallized from isopropanol, 1.0¼ g of 1- ££ k- (2-hydroxyethyl) amino-7-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino-7-2-Γ3- (T-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2 propanol S, S dioxide prepared as a white solid, m.p. 177-180 ° C. Found: C 51.6, H 6.7, N 15.7, S 7.2 $; calculated: 0 51.9, H 6.7, ΙΓ 15.9, S 7.3 $.

h) Volgens deze procedure werd op soortgelijke wijze uit 1,2 g van de verbinding C, 0,8 g van de verbinding A en 0,37 g van 2-propyn-1-amine, met dien verstande dat het ruwe produkt met systeem C cbromatografisch 30 werd behandeld en verder gezuiverd werd door HPLC onder toepassing van chloroform : ethanol (3 : 2), 0,68 g van 1-7” 3-(1-piperidinylmethyl)fe-noxy_7-3-V* 7^- (2-propynylamino )-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-2-pro-panol S,S-dioxyde bereid als een witte vaste stof met een smeltpunt van ongeveer 90°C (zachtworden), 100 - 105°C (smelten)* 35 IT.m.r. (C^N) 2,7k, t, (1H); 2,90 - 3,18, m, (3H); 5^8, a, (1H); 5,65, 8302450 - 1U - d, (2H); 5,86, d, (2H); 5,96 - 6,23, ABX, (2H); 6,59, s, (2H); 6,80, t,. (1H); c7,65, m, (te); c8,50, m, (te); c8,70, m, (2H).h) According to this procedure, 1.2 g of the compound C, 0.8 g of the compound A and 0.37 g of 2-propyn-1-amine were similarly prepared, provided that the crude product with system C was chromatographed and further purified by HPLC using chloroform: ethanol (3: 2), 0.68 g of 1-7 ”3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-3-V * 7 ^ - (2-propynylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-2-pro-panol S, S-dioxide prepared as a white solid with a melting point of about 90 ° C (soften), 100-105 ° C (melting) * 35 IT.mr (C 1 N) 2.7 k, t, (1H); 2.90-3.18, m, (3H); 5 ^ 8, a, (1H); 5.65, 8302450-1U-d, (2H); 5.86, d, (2H); 5.96-6.23, ABX, (2H); 6.59, s, (2H); 6.80, t ,. (1H); c 7.65, m, (te); c8.50, m (te); c 8.70, m, (2H).

i) Volgens deze procedure werd op soortgelijke wijze uit 1,2 g van de verbinding C, 0,8 g van de verbinding A en 0,63 g aniline, met dien 5 verstande dat het mengsel gedurende 2 dagen na toevoeging van aniline werd geroerd, en met systeem D chromatografisch werd behandeld en verder werd gezuiverd door HPLC onder toepassing van ethanol : chloroform (2:1) plus 0,5# 0,880 ammonia, 0,59 g van 1-/” /“te(fenylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7-adino_7-3-/* 3-( 1 -piperi dinylmethyl) fenoxy_7-2-propa-10 nol S,S-dioxyde bereid als een witte vaste stof met een smeltpunt van 207 - 209°C»i) According to this procedure, 1.2 g of the compound C, 0.8 g of the compound A and 0.63 g of aniline were similarly stirred, with the proviso that the mixture was stirred for 2 days after addition of aniline , and chromatographed on with system D and further purified by HPLC using ethanol: chloroform (2: 1) plus 0.5 # 0.880 ammonia, 0.59 g of 1- / "/" te (phenylamino) -1 2,5-thiadiazol-3-yl-7-adino-7-3 - / - 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-propa-10 nol S, S-dioxide prepared as a white solid, m.p. 207 - 209 ° C »

Gevonden : C 58,3, H 6,3, N 1^,7, S 6,te; berekend: C 58,6, H 6,2, U Tl+,8, S 6,8#.Found: C 58.3, H 6.3, N 1 ^ 7, S 6, te; calculated: C 58.6, H 6.2, U Tl +, 8, S 6.8 #.

Voorbeeld IIIExample III

15 1 ~L .(teamino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-3-/” 3- (1 -piperi dinylmethyl )- fenoxy__7-2-propanol S-oxyde.15 L - (teamino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3- / 3- (1-piperidinylmethyl) -phenoxy-7-2-propanol S-oxide.

. . . . 3. . . . 3

Een oplossing van 1,2 g van verbinding C m 25 cm methanol werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde suspensie van 0,8 g van . . . 3 verbinding B m 20 cm methanol, en de oplossing werd gedurende 1,5 20 uur bij 8°C geroerd. Men borrelde gedurende 10 minuten watervrije ammoniak in de oplossing en roerde het mengsel gedurende 18 uren bij kamer- temperatuur. De oplossing werd verdampt waarbij een wit schuim werd verkregen dat met systeem C chromatografisch werd behandeld. Het resulterende schuim werd uit chloroform neergeslagen waarbij 0,60 g van de 25 titelverbinding werd verkregen als een licht crèmekleurig poeder met een smeltpunt van ongeveer 100°C (zachtworden).A solution of 1.2 g of compound C m 25 cm methanol was added dropwise to a stirred suspension of 0.8 g of. . . 3 compound B m 20 cm methanol, and the solution was stirred at 8 ° C for 1.5 hours. Anhydrous ammonia was bubbled into the solution for 10 minutes and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solution was evaporated to give a white foam which was chromatographed with System C. The resulting foam was precipitated from chloroform to give 0.60 g of the title compound as a light cream-colored powder with a melting point of about 100 ° C (softening).

N.m.r. (C^JT) 2,71, t, (1H); 2,85, br.s (1H); 2,9te dm, (1H); 3,05* dm, (1H); 5,28, m, (1H); 5,7te d, (2H); 5,85 - 6,07, ABX, (2H); 6,50, m, (2H); 7,60, m, (te); 8,½ - 8,65, m, (6h).N.m.r. (C 1 JT) 2.71, t, (1H); 2.85 br.s (1H); 2.9te dm, (1H); 3.05 * dm, (1H); 5.28, m, (1H); 5.7 d, (2H); 5.85-6.07, ABX, (2H); 6.50, m, (2H); 7.60, m, (te); 8, ½ - 8.65, m, (6h).

30 Voorbeeld IVExample IV

λ-£ /"te(methylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-3-7" 3-( 1-piperidi-nylmethyl)fenoxy_7-2-propanol S-oxyde.λ- [t (methylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-yl-7-amino-7-3-7 "3- (1-piperidynylmethyl) phenoxy-7-2-propanol S-oxide.

33

Een oplossing van 1,2 g van verbinding C m 25 cm methanol werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie van 0,72 g van . . . 3 35 verbinding B m 20 cm methanol en de oplossing werd gedurende 30 minu- 8302450 - 15 - ten bij kamertemperatuur geroerd. Men borrelde gedurende 15 minuten watervrije methylamine in de oplossing en roerde het mengsel gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur. De oplossing werd verdampt waarbij een wit schuim werd verkregen dat met systeem C chromatografisch werd be-5 handeld waarbij 0,96 g van de titelverbinding als een witte vaste stof met een smeltpunt van ite - 1^3°C (zachtworden bij 12^°C) werd verkregen.A solution of 1.2 g of compound C m 25 cm methanol was added dropwise to a 0.72 g stirred suspension. . . Compound B m 20 cm 3 of methanol and the solution was stirred at room temperature for 30 minutes. Anhydrous methylamine was bubbled into the solution for 15 minutes and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The solution was evaporated to give a white foam, which was chromatographed with System C to yield 0.96 g of the title compound as a white solid, m.p. -1-3 ° C (soften at 12 ^ ° C). C) was obtained.

Gevonden : C 5^*6, ïï 7*0, H 17,7» S 8,3*; C18H27IT503S berekend: C 5te9, H 6,9, N 17,8, S 8,2*.Found: C 5 * 6, 7 * 0, H 17.7, S 8.3 *; C18H27IT503S calculated: C 5te9, H 6.9, N 17.8, S 8.2 *.

10 Voorbeeld V10 Example V

l-£ (lt-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino_7-3-/~ 3-( 1 -dimethylaminome-thyl)fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde.1- (1-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3- / 3- (1-dimethylaminomethyl) phenoxy-7-2-propanol S, S-dioxide.

Een oplossing van 0,38 g 1-amino-3-Γ 3-(l-dimethylaminomethyl)- q fenoxy_7-2-propanol in 20 cm- droge methanol werd druppelsgewijs toege-15 voegd aan een geroerde suspensie van 0,28 g 3-amino-^-methoxy-l,2,5- q thiadiazool 1,1-dioxyde in 20 cm droge methanol en roerde het reactïe-mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur* De oplossing werd verdampt waarbij een geel schuim werd verkregen dat door HPLC onder toepassing van ethanol : hexaan (3 : 1) plus 0,5* 0,880 ammonia werd gezui- t 20 verd, waarbij 0,32 g van de t it elverbinding werd verkregen als een witte vaste stof met een smeltpunt van 110 - 113°C.A solution of 0.38 g of 1-amino-3-Γ 3- (1-dimethylaminomethyl) -phenoxy-7-2-propanol in 20 ml of dry methanol was added dropwise to a stirred suspension of 0.28 g of 3 -amino-1-methoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide in 20 cm dry methanol and stirred the reaction mixture for 1 hour at room temperature * The solution was evaporated to give a yellow foam which was obtained by HPLC using ethanol: hexane (3: 1) plus 0.5 * 0.880 ammonia was purified to give 0.32 g of the title compound as a white solid, mp 110-113 ° C.

ÏT.m.r. (cyyr) 2,70 - 3,15, m, (te); 5,te, m, (1H); 5,82, d, (2H); 5,90 - 6,10, ABX, (2H); 6,6k, s, (2H); 7,83, s, (6h).ÏT.m.r. (cyyr) 2.70-3.15, m, (te); 5, te, (1H); 5.82, d, (2H); 5.90-6.10, ABX, (2H); 6.6k, s, (2H); 7.83, s, (6h).

Voorbeeld VIExample VI

25 1-Γ rk-{ dimethylamino )-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-3-f 3-(1 -piperi- dinylmethyl)fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde.1-krk- {dimethylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-yl-7-amino-7-3-f 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-propanol S, S-dioxide.

.Een oplossing van 1,2 g van verbinding C in 25 cm methanol werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie van 0,86 g k-me- 3 thoxy-H,H-dimethyl-1,2,5-thiadiazdL-3-amine 1,1-dioxyde m 20 cm metha-30 nol bij kamertemperatuur. Ha .15 minuten kristalliseerde een witte vaste stof uit de oplossing uit. Het reactiemengsel werd gedurende nog eens 1 uur geroerd en daarna gefiltreerd waarbij 1,27 g van de titelverbin-ding werd verwijderd als een witte vaste stof met een smeltpunt van ite - ik7°C.A solution of 1.2 g of compound C in 25 cm3 of methanol was added dropwise to a stirred suspension of 0.86 g of k-methoxy-H, H-dimethyl-1,2,5-thiadiazdL-3- amine 1,1-dioxide with 20 cm of methanol-30 at room temperature. After 15 minutes, a white solid crystallized from the solution. The reaction mixture was stirred for an additional 1 hour and then filtered to remove 1.27 g of the title compound as a white solid, m.p. -1 ° C.

35 H.m.r. (C^H) 2,65 - 3,10, m, (te); 5,18, m, (1H); 5,7te d, (2H); 5,9^, 8302450 - 16 - d, (1H)j 6,1U, a, (1H); 6,56, s, (2H)ï 6,83, s, (6h); 7,66, m, (Uh) ; 8,^0 - 8,70, m, (6h).35 H.m.r. (C 1 H) 2.65-3.10, m, (te); 5.18, m, (1H); 5.7 d, (2H); 5.9 ^, 8302450-16-d, (1H) j 6.1U, a, (1H); 6.56, s, (2H) 6 6.83, s, (6h); 7.66, m, (Uh); 8.0, 8.70, m, (6h).

Voorbeeld VIIExample VII

1-/ (amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-3-/* 3-( 1-piperidinylmethyl)-5 fenoxy_/-2-propanol SjS-dioxyde, acetaat(ester).1- / (amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3- / 3- (1-piperidinylmethyl) -5-phenoxy-2-propanol SjS-dioxide, acetate (ester).

1,5 g van 1-/" (U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-3-/*3-(1-piperidinylmethyl}fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde in 35 cm^ ijsazijn werd gedurende J2 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en de verkregen donkere olie 10 werd tweemaal chromatografisch behandeld met systeem D waarbij 0,17 g van de titelverbinding werd verkregen als een geel schuim met een smeltpunt van ongeveer 90°C (zachtworden).1.5 g of 1- / "(U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3 - / * 3- (1-piperidinylmethyl} phenoxy-7-2-propanol S, S-dioxide in 35 cm @ -1 glacial acetic acid was refluxed for 2 hours The solvent was removed under reduced pressure and the resulting dark oil was chromatographed twice with system D to obtain 0.17 g of the title compound as a yellow foam, m.p. about 90 ° C (soften).

H.m.r. (cyyr) 2,7*4, t, (1H); 2,90 - 3,20, m, (3H); U,30, m, (1H); 5,73, m, (2H); 5,93, ABX, (2H); 6,60,-s, (2H); 7,69, m, (Uh); 8,00, s, (3H); 15 8,14-0 - 8,80, m, (6h).H.m.r. (cyyr) 2.7 * 4, t, (1H); 2.90-3.20, m, (3H); U, 30, m, (1H); 5.73, m, (2H); 5.93, ABX, (2H); 6.60 s (2H); 7.69, m, (Uh); 8.00, s, (3H); 8.14-0-8.80, m, (6h).

Voorbeeld VIIIExample VIII

a) 1-/~(^-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-3-/"3-/ (hexahydro- 1H-azepin-1-yl)methyl_7fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde.a) 1- / ~ (- - amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3 - / "3- / (hexahydro-1H-azepin-1-yl) methyl-7phenoxy-7-2-propanol S, S-dioxide.

. ”” ... 3. "" ... 3

Een oplossing van 1,0 g van verbinding D· m 25 cm methanol i 20 werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde suspensie van 0,7^ g . 3 van verbinding A m 20 cm methanol en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Men borrelde gedurende 10 minuten watervrije ammoniak in de oplossing en roerde het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur. De oplossing werd verdampt waarbij een geel o oA solution of 1.0 g of compound Dm 25 cm2 of methanol was added dropwise to a stirred suspension of 0.7 µg. 3 of compound A m 20 cm methanol and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Anhydrous ammonia was bubbled into the solution for 10 minutes and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was evaporated to give a yellow o o

25 schuim werd verkregen dat in 20 cnr ethanol werd opgelost en met b cmJFoam was obtained, which was dissolved in 20 ml ethanol and b cmJ

2 U zoutzuur werd behandeld. Ha 30 minuten werd 1,98 g hexamethyleen- imine aan het reactiemengsel toegevoegd en werd het roeren gedurende 2 uren voortgezet. Men voegde in porties 0,5 g natriumborohydride toe aan de reactie die daarna gedurende een nacht bij kamertemperatuur werd 30 geroerd en door de toevoeging van water werd afgeschrikt. Het ruwe pro- dukt werd geëxtraheerd in een ethylacetaat en geconcentreerd, waarbij2 U hydrochloric acid was treated. After 30 minutes, 1.98 g of hexamethylenimine was added to the reaction mixture and stirring was continued for 2 hours. 0.5 g of sodium borohydride was added in portions to the reaction which was then stirred at room temperature overnight and quenched by the addition of water. The crude product was extracted into ethyl acetate and concentrated to give

een donker schuim werd verkregen dat door chromatografie met systeem Ca dark foam was obtained which was obtained by chromatography with system C

en door HPLC met ethanol : chloroform (2 : 1) plus 0,5$ 0,880 ammonia werd gezuiverd waarbij 60 mg van de tit elverbinding werd verkregen als 35 een wit schuim met een smeltpunt van 90°C (zachtworden).and purified by HPLC with ethanol: chloroform (2: 1) plus 0.5 $ 0.880 ammonia to give 60 mg of the title compound as a white foam, mp 90 ° C (soften).

8302450 Λ - π - ïï.m.r. (C^ÏT) 5,40, m, (1H); 5,82, d, (2H); 5,92 - 6,20, ABX, (2H); 6,42, 3, (2ïï); 7,45, m, (4h); 8,48, m, C8h) .8302450 Λ - π - ïï.m.r. (C1-4) 5.40, m, (1H); 5.82, d, (2H); 5.92-6.20, ABX, (2H); 6.42, 3, (2ï); 7.45, m, (4h); 8.48, m, C8h).

b) Volgens deze procedure werd op soortgelijke wijze uit 1,0 g van de verbinding D, 0,74 g van de verbinding A, ammoniak en 2,20 g 5 furfurylamine, met dien verstande dat bet ruwe produkt met systeem Eb) According to this procedure, from 1.0 g of the compound D, 0.74 g of the compound A, ammonia and 2.20 g of furfurylamine were similarly prepared, with the proviso that the crude product with system E

chromatografisch werd behandeld, 0,65 g van 1-/*3-ΓΓ (2-furanylmethyl)-amino_7me tbyl_7 fenoxy_7- 3-/" £ 4-/” (2-furanylmethyl) amino_7~ 1,2,5-thia-diazol-3-yl_7amino__7-2-propanol S ,S-dioxyde bereid als een witte vaste stof met een smeltpunt van 150 - 153°C.chromatographed, 0.65 g of 1- (3-ΓΓ (2-furanylmethyl) -amino-methyl-phenyl-7-phenoxy-3- / 4-(2-furanyl-methyl) amino-1,2,5-thia- diazol-3-yl-7-amino-2-propanol S, S-dioxide prepared as a white solid, mp 150-153 ° C.

10 ïi.m.r. (C^D^N) 2,42, d, (1H); 2,66, d, (1H); 2,75, t, (1H); 2,93, m, (2H); 3,16, dd, (1ïï); 3,56 - 3,80, 2xd+2xdd, (4h); 5,38, s, (2H); 5,52, m, (1H); 5,91, d, (2H); 6,00 - 6,25, ABX, (2H); c6,l6, 2xs, (4h). Voorbeelden van farmaceutische preparaten Tabletten 15 mg/tablet actieve ingrediënt 20,0 ’ microkristallijne cellulose USP 178,5 magnesiumstearaat BP 1,5 compressiegewicht 200,0 \ 20 De actieve ingrediënt wordt gezeefd door een geschikte zeef, ge mengd met de excipiëntia en gecomprimeerd onder toepassing van stempels met een diameter van 6 mm.10 ïi.m.r. (C 1 D 1 N) 2.42, d, (1H); 2.66, d, (1H); 2.75, t, (1H); 2.93, m, (2H); 3.16, dd, (1i); 3.56-3.80, 2xd + 2xdd, (4h); 5.38, s, (2H); 5.52, m, (1H); 5.91, d, (2H); 6.00-6.25, ABX, (2H); c6, 16, 2xs, (4h). Examples of pharmaceutical preparations Tablets 15 mg / tablet active ingredient 20.0 'microcrystalline cellulose USP 178.5 magnesium stearate BP 1.5 compression weight 200.0 \ 20 The active ingredient is sieved through a suitable sieve, mixed with the excipients and compressed under use of stamps with a diameter of 6 mm.

Tabletten met andere sterkten kunnen worden bereid door het compressiegewicht te veranderen en gepaste stempels te gebruiken.Tablets of other strengths can be prepared by changing the compression weight and using appropriate stamps.

25 De tabletten kunnen met een film worden bekleed met behulp van geschikte filmvormende materialen zoals hydroxypropylmethylcellulose, onder toepassing van standaardtechnieken. Ook kunnen de tabletten met suiker worden bekleed.The tablets can be film-coated using suitable film-forming materials such as hydroxypropylmethylcellulose, using standard techniques. The tablets can also be coated with sugar.

Injectie voor intraveneuze toediening 30 % v/v actieve ingrediënt 0,2 natriumchloride BP naar behoefte water voor injectie BP tot 100,00Injection for intravenous administration 30% v / v active ingredient 0.2 sodium chloride BP as needed water for injection BP up to 100.00

Hatriumchloride kan worden toegevoegd om de sterkte van de oplos-35 sing in te stellen en de pH kan met behulp van zuur of base worden in-Hatrium chloride can be added to adjust the strength of the solution and the pH can be adjusted using acid or base

830245G830245G

- 18 - gesteld op de vaarde voor optimale stabiliteit en/of om oplossen van de actieve ingrediënt te vergemakkelijken. Ook kunnen geschikte buffer-zouten vorden gebruikt.- 18 - designed for optimal stability and / or to facilitate dissolution of the active ingredient. Suitable buffer salts can also be used.

De oplossing vordt bereid, geklaard en gevuld in ampullen van 5 geschikte afmetingen, die door dichtsmelten van het glas vorden afgesloten. Het injectiepreparaat vordt gesteriliseerd door verhitting in een autoclaaf onder toepassing van een van de aanvaardbare cycli. Ook kan de oplossing vorden gesteriliseerd door filtratie en onder asepti-sche omstandigheden in steriele ampullen vorden gevuld. De oplossing 10 kan vorden verpakt onder een inerte atmosfeer van stikstof of een ander geschikt gas.The solution is prepared, clarified and filled into ampoules of suitable size which are closed by melting the glass. The injection preparation is sterilized by autoclaving using one of the acceptable cycles. The solution can also be sterilized by filtration and filled into sterile ampoules under aseptic conditions. The solution 10 can be packaged under an inert atmosphere of nitrogen or other suitable gas.

> 8302450> 8302450

Claims (6)

1. Verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten en hydraten daarvan, waarin B.J staat voor waterstof, ^j^-alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alky- 5 nyl, aralkyl, trifluoroalkyl, heteroaralkyl of alkyl, gesubstitueerd door cycloalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino of dialkylamino; en Rg staat voor waterstof of een iryl gp-ngp; of en R2 tezamen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, 10 een 5- tot 10-ring vormen die verzadigd kan zijn of tenminste één dubbele binding kan bevatten, --ongesubstitueerd kan zijn of gesubstitueerd kan zijn door een of meerdere 2_a^5ylSroepen of een hydroxygroep en/of een ander heteroatoom, gekozen uit zuurstof of zwavel, kan bevatten;1. Compounds of the general formula I of the formula sheet, as well as physiologically acceptable salts, solvates and hydrates thereof, wherein BJ stands for hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkyl, aralkyl, trifluoroalkyl, heteroaralkyl or alkyl substituted by cycloalkyl, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino or dialkylamino; and Rg represents hydrogen or an iryl gp-ngp; or and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 10-ring which may be saturated or may contain at least one double bond, - may be unsubstituted or be substituted by one or more 2-5 alkyl groups or a hydroxy group and / or another heteroatom selected from oxygen or sulfur; 15 Alk staat voor een rechte of vertakte alkyleenketen met 1-3 koolst of atomen; Q staat voor een benzeenring die in de rest van het molecuul is opgenomen door middel van bindingen op de 1- en 3- of 1- en h-posities; R^ staat voor waterstof of acyl; 20. en m, die gelijk of verschillend zijn, elk 1 of 2 zijn; staat voor waterstof of alkyl; R^ staat voor waterstof, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl, pyridyl, aralkyl, heteroaralkyl of alkyl, gesubstitueerd door hydroxy, ^-alkoxy, amino, °f C^^-dialkylamino, 25 of R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, een 5- tot 7-ring vormen die een ander heteroatoom kan bevatten; en r een geheel getal voorstelt dat 1 of 2 is.Alk represents a straight or branched alkylene chain with 1-3 carbon or atoms; Q represents a benzene ring incorporated into the rest of the molecule through bonds at the 1 and 3 or 1 and h positions; R ^ represents hydrogen or acyl; 20. and m, which are the same or different, are each 1 or 2; represents hydrogen or alkyl; R ^ represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, pyridyl, aralkyl, heteroaralkyl or alkyl, substituted by hydroxy, ^ -alkoxy, amino, ° f C ^^ - dialkylamino, 25 or R ^ and R ^ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-ring which may contain another heteroatom; and r represents an integer that is 1 or 2. 2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R1 staat voor g-alkyl, ^-alkyl gesubstitueerd door een 30 trifluormethylgroep, C2 ^-alkyl gesubstitueerd door hydroxy of een di— C^_^-aikylaminogroep, ^-cycloalkyl, C^^-alkenyl, fenyl-C^^-811^1» of een heteroaryl-C^ ^-alkylgroep waarin de heteroarylring een hetero- 8302450 «r ^ - 20 - atoom bevat; Rg staat voor waterstof of methyl; of R^RgN staat voor een 5- tot 7-ring, die desgewenst een dubbele binding, een zuurstofatoom of een alkylsubstituent bevat;2. Compounds according to claim 1, wherein R 1 represents g-alkyl, 1 -alkyl substituted by a trifluoromethyl group, C 2 -alkyl substituted by hydroxy or a di-C 1 -6-aikylamino group, 1-cycloalkyl, C 1 -6- alkenyl, phenyl-C 1-811 ^ 1 »or a heteroaryl-C 1-4 alkyl group in which the heteroaryl ring contains a hetero-8302450 atom; Rg represents hydrogen or methyl; or R 1 RgN represents a 5- to 7-ring, optionally containing a double bond, an oxygen atom or an alkyl substituent; 5 Alk staat voor methyleen; Q staat voor een benzeenring, die in de rest van het molecuul is opgenomen door middel van bindingen op de 1- en 3-posities; R^ staat voor waterstof; R^ staat voor waterstof, g-alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl, 10 fenyl-C1 j^-alkyl, pyridyl-C^_^-alkyl, furyl-C ^ ^-alkyl of imidazolyl-C ^^-alkyl, of Cg ^-alkyl, gesubstitueerd door hydroxy of C^^-alkoxy; R^ staat voor waterstof of alkanoyl; en de som van n en m gelijk is aan 2 of 3»5 Alk stands for methylene; Q represents a benzene ring incorporated into the rest of the molecule through bonds at the 1 and 3 positions; R ^ represents hydrogen; R ^ stands for hydrogen, g-alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl, phenyl-C 1-6 alkyl, pyridyl-C 1-6 alkyl, furyl-C 1-6 alkyl, or imidazolyl-C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted by hydroxy or C 1-6 alkoxy; R ^ represents hydrogen or alkanoyl; and the sum of n and m equals 2 or 3 » 3. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin 15 R^RgN staat voor di-C^ ^-alkylamino, furylmethylamino of een 5- tot 7-ring; R^ waterstof voorstelt; R^ staat voor waterstof, C^-alkyl, C^_g-alkynyl, fenyl, pyri-dyl-C^ j furyl-C^ > °f Cg ^-alkyl gesubstitueerd door 20 hydroxy of ^-a-^oxy; en R^ staat voor waterstof of alkanoyl. k. Verbindingen met formule 1A van het formuleblad, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten, solvaten en hydraten daarvan, waarin R^RglT staat voor dimethylamino, of een 5-, 6- of 7-ring; de som 25 van n en m gelijk is aan 2 of 3; r staat voor 1 of 2; R^ staat voor waterstof of acetyl; en R^ staat voor waterstof, ^-alkyl, propynyl, pyridylmethyl, hydroxy-Cg_j|-alkyl of C^-alkoxy-Cg^-alkyl.Compounds according to claim 1, wherein 15 R 1 Rg N represents di-C 1 -alkylamino, furylmethylamino or a 5 to 7 ring; R 1 represents hydrogen; R 1 represents hydrogen, C 1 -alkyl, C 1 -G alkynyl, phenyl, pyridyl-C 1-furyl-C 1 -C 20 alkyl substituted by 20 hydroxy or 1-acyl; and R ^ represents hydrogen or alkanoyl. k. Compounds of formula 1A of the formula sheet, as well as physiologically acceptable salts, solvates and hydrates thereof, wherein R 1, R 11 T represents dimethylamino, or a 5-, 6- or 7-ring; the sum of n and m equals 2 or 3; r represents 1 or 2; R ^ represents hydrogen or acetyl; and R 1 represents hydrogen, alkyl, propynyl, pyridylmethyl, hydroxy-C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl. 5. Verbindingen volgens conclusie 1, t.w.: U£ (U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-3-/" 3-( 1-piperidinyl-30 methyl)fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde; 1-Γ (Ii—amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-3-_/"3-( 1-piperidinyl-methyl)fenoxy_7-2-propanol S-oxyde; λ-Γ(methylamino)-l ,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino_7-3-/* 3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy_7-2-propanol· S-oxyde; en *35 1-/'_£*^-(methylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-yl7amino_7-3-/" 3-( 1- piperidinylmethyl)fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde; 8302450 - 21 - ,** — ψ *2 alsmede fysiologisch, aanvaardbare zouten daarvan.Compounds according to claim 1, viz: U 1 (U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3- / "3- (1-piperidinyl-30-methyl) phenoxy-7-2-propanol S 1-Γ (11-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3-3- (1-piperidinyl-methyl) phenoxy-7-2-propanol S-oxide; λ-Γ (methylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-yl_7amino-7-3 - / * 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-propanol · S-oxide; and * 35 - (-) - - (methylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-ylamino-7-3- / "3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-propanol S, S-dioxide; 8302450 - 21 -, ** - ψ * 2 and physiologically acceptable salts thereof. 6. Verbindingen volgens conclusie 1, t.w.: 1-£3-(1-piperidinylmethyl)fenoxy_7-3-/“ £ U-(propylamino)-1,2,5-thiadiazol-3-ylj7amino_7-2-propanol S, S-dioxyde; 5 \-£ (U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-h-£ 3-( 1-piperidinyl methyl) fenoxy_7-2-butanol S,S-dioxyde; \-£3-( 1-piperidinylmethyl)f enoxy_7-3-/"£ h-J_ (3-pyridinylme-thyl)amino_7-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7ajniao_7“2-propanol S ,S-dioxyde; U££ k~£ (2-methoxyethyl)amino_7-1,2,5-thiadiazol-3-yl_7a®ino_7-10 3-£3-( 1-piperidinylmethyl)fenoxy_7-2-propanol S ,S-dioxyde; \-£ (U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino_7- 3-7" 3-( 1-dimethyl-aminomethyl) fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde; en 1-/"(U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-3-jf 3-(1-piperidinylmethyl )fenoxyJ7-2-propanol S,S-dioxyde, acetaat(ester); 15 alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan. 7. “\-£amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)amino_7-3-H/*3-£ (hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyl_7fenoxy_7-2-propanol S,S-dioxyde, alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan.Compounds according to claim 1, viz. 1- 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-3- / U- (propylamino) -1,2,5-thiadiazol-3-yl] amino-7-2-propanol S, S -dioxide; 5 - ((amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-h-3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-butanol S, S-dioxide; - 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-3 - / h-J (3-pyridinylmethyl) amino-7-1,2,5-thiadiazol-3-yl-7-ynia-7-propanol S, S-dioxide U ££ k ~ (2-methoxyethyl) amino-7-1,2,5-thiadiazol-3-yl-7a-amino-7-10 3- 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy-7-2-propanol S, S-dioxide; - (U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3-7 "3- (1-dimethyl-aminomethyl) phenoxy-7-2-propanol S, S-dioxide; and 1- / "(U-amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino-7-3-yf 3- (1-piperidinylmethyl) phenoxy] -2-propanol S, S-dioxide, acetate (ester); 15 as well as physiologically acceptable salts thereof 7. "- - amino-1,2,5-thiadiazol-3-yl) amino_7-3-H / * 3- (hexahydro-1H-azepin-1-yl) methyl_7phenoxy_7- 2-propanol S, S-dioxide, and physiologically acceptable salts thereof. 8. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1 zoals 20 gedefinieerd in conclusie 1, waarbij men a) voor de bereiding van verbindingen waarin R^ waterstof voorstelt, eeh diamine met formule 2 laat reageren met een verbinding met formule 3, waarin Rg de groep -NR^R^ of een daarin omzetbare groep voorstelt en L een vertrekkende groep is; 25 b) voor de bereiding van verbindingen waarin R^ acyl is, een verbinding met formule h waarin R^ de groep -UR^R^ of een daarin omzetbare groep is, laat reageren met een zuur dat correspondeert met de acylgroep R^ of een geactiveerd hydraat daarvan, en wanneer Rg een in de groep -ÏJR^R^ omzetbare groep is, de groep Rg wordt omgezet in 30 de groep -JJR^R^; of c) voor de bereiding van verbindingen waarin Alk CHg voorstelt en R^ waterstof voorstelt, een aldehyde met formule 5 behandelt met een amine R^R^RH in een oplosmiddel, gevolgd door reductie; en desgewenst de gevormde verbinding met formule 1 omzet in een fysio-35 logisch aanvaardbaar zout. 8302450 - 22 - ,νProcess for the preparation of compounds of formula 1 as defined in claim 1, wherein a) for the preparation of compounds in which R 1 represents hydrogen, a diamine of formula 2 is reacted with a compound of formula 3, wherein R 9 group -NR ^ R ^ or represents a group convertible therein and L is a leaving group; B) for the preparation of compounds wherein R ^ is acyl, react a compound of formula h wherein R ^ is the group -UR ^ R ^ or a group convertible therein with an acid corresponding to the acyl group R ^ or a activated hydrate thereof, and when Rg is a group convertible in the group -JJR ^ R ^, the group Rg is converted to the group -JJR ^ R ^; or c) for the preparation of compounds wherein Alk represents CHg and R 1 represents hydrogen, an aldehyde of formula 5 is treated with an amine R 1 R 2 RH in a solvent, followed by reduction; and, optionally, converting the formed compound of formula 1 into a physiologically acceptable salt. 8302450 - 22 -, ν 9. Farmaceutisch preparaat, omvattende tenminste één verbinding met formule 1 zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1-7» samen met tenminste één farmaceutisch aanvaardbare drager of excipiëns en desgewenst een of meerdere andere ingrediënten bevattend. a v 8302450 ψ' -'t 1Α nhr4 i^N U*n\ I ?R5 5(0) RlR2NCH2"^/~ °(CR2)nCE(CE2)mm~1<^K/ NR R -5 m RjRjNAlkQO(CH2)nCH(CHj)XS (O) r 2 3 ?R5 r6 L L R1R2NAlkQO(CH2)nCH(CH2)mNH2 ^^ N N NS x * (0)rPharmaceutical composition comprising at least one compound of formula 1 as defined in any one of claims 1-7 together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient and optionally containing one or more other ingredients. av 8302450 ψ '-'t 1Α nhr4 i ^ NU * n \ I? R5 5 (0) RlR2NCH2 "^ / ~ ° (CR2) nCE (CE2) mm ~ 1 <^ K / NR R -5 m RjRjNAlkQO (CH2 ) nCH (CHj) XS (O) r 2 3? R5 r6 LL R1R2NAlkQO (CH2) nCH (CH2) mNH2 ^^ NN NS x * (0) r 4 R6 OH ƒ=-» R^NAlkQO (CH2) nCH (CH2) mNHS (O) r4 R6 OH ƒ = - »R ^ NAlkQO (CH2) nCH (CH2) mNHS (O) r 5 NH3r4 ?rs _H OHC-QO (CH2) nCH (CH2)mNH <°) r5 NH3r4? Rs _H OHC-QO (CH2) nCH (CH2) mNH <°) r 6 Or5 ZQO(CH.2)nCH(CH2)mNH2 830 2 4 5 0 Glaxo Group Limited6 Or5 ZQO (CH.2) nCH (CH2) mNH2 830 2 4 5 0 Glaxo Group Limited
NL8302450A 1982-07-08 1983-07-08 HETEROCYCLIC DERIVATIVES; METHOD FOR PREPARING THEREOF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. NL8302450A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8219746 1982-07-08
GB8219746 1982-07-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8302450A true NL8302450A (en) 1984-02-01

Family

ID=10531541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8302450A NL8302450A (en) 1982-07-08 1983-07-08 HETEROCYCLIC DERIVATIVES; METHOD FOR PREPARING THEREOF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS.

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS5927880A (en)
AU (1) AU1666583A (en)
BE (1) BE897247A (en)
DE (1) DE3324771A1 (en)
DK (1) DK317283A (en)
FR (1) FR2532937A1 (en)
GB (1) GB2124622A (en)
IT (1) IT8348653A0 (en)
NL (1) NL8302450A (en)
SE (1) SE8303913L (en)
ZA (1) ZA835009B (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567191A (en) * 1983-06-07 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Amino-phenyl-thiadiazoledioxides as gastric secretion inhibitors
DE3326545A1 (en) * 1983-07-22 1985-01-31 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg PROPAN-2-OL DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE3408327A1 (en) * 1984-03-07 1985-09-12 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg DIAMOND DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE60326080D1 (en) 2002-10-09 2009-03-19 Schering Corp Thiadiazoldioxide und thiadiazoloxide als cxc- und cc-chemokinrezeptor liganden
TW200528450A (en) 2003-12-19 2005-09-01 Schering Corp Thiadiazoles as cxc-and cc-chemokine receptor ligands
US7671212B2 (en) 2003-12-22 2010-03-02 Schering Corporation Isothiazole dioxides as CXC- and CC-chemokine receptor ligands
US7718678B2 (en) 2005-06-29 2010-05-18 Schering Corporation Di-substituted oxadiazoles as CXC-chemokine receptor ligands
EP1907399B1 (en) 2005-06-29 2010-10-27 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0040696B1 (en) * 1980-04-30 1986-08-27 Merck & Co. Inc. Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors
US4411899A (en) * 1981-12-21 1983-10-25 Merck & Co., Inc. Substituted derivatives of amino alkane diols as gastric secretion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SE8303913D0 (en) 1983-07-08
GB2124622A (en) 1984-02-22
FR2532937A1 (en) 1984-03-16
SE8303913L (en) 1984-01-09
IT8348653A0 (en) 1983-07-08
AU1666583A (en) 1984-01-12
BE897247A (en) 1984-01-09
ZA835009B (en) 1985-02-27
DK317283D0 (en) 1983-07-08
DK317283A (en) 1984-01-09
GB8318525D0 (en) 1983-08-10
DE3324771A1 (en) 1984-01-12
JPS5927880A (en) 1984-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5478934A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US4904666A (en) Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine compounds, compositions and method of use
DK155367B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 2-NITROIMIDAZOLD DERIVATIVES
FI93114C (en) Process for the preparation of (aza) naphthalene sulphate derivatives useful as a drug
KR0183028B1 (en) Benzimidazole derivatives, their preparation and their application as medicaments
KR930004648B1 (en) 1,4-dihydropyidine derivatives
NL8302450A (en) HETEROCYCLIC DERIVATIVES; METHOD FOR PREPARING THEREOF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS.
JPS5817454B2 (en) Alkylated hydroxylamine and its production method
HU212302B (en) Process for producing imidazole guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5330986A (en) Indole-7-carboxamide derivatives
CA2214744C (en) 3-(bis-substituted phenylmethylene)oxindole derivatives
KR840001774B1 (en) Process for preparing heterocyclic derivatives
HU195509B (en) Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
AU650569B2 (en) Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US5166205A (en) Derivatives of 1-diphenylmethyl piperazine and their use as antihistamines
EP0257306B1 (en) Diselenobis benzoic acid amides of primary heterocyclic amines, process for producing the same and pharmaceutical compounds comprising the same
JPH0375542B2 (en)
AU655986B2 (en) Benzothiadiazine derivative
AU610629B2 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
NZ208056A (en) Pyrimidine-thioalkyl-pyridines and pharmaceutical compositions
US4585781A (en) Heterocyclic derivatives
US6002005A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
JPH07188218A (en) Cerebral activator bmy-21502 hemihydrate
US4482547A (en) Substituted-1,3,4-benzotriazepines

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed