Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzolphosphonamiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzolphosphonamiden der Formel
EMI1.1
oder
EMI1.2
oder
EMI1.3
worin Rt und R2 Wasserstoff oder Halogen, Rffl Wasserstoff oder Fluor,
R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder substitu iertes Phenyl,
R'4 Niederalkylen, Phenylen oder substituiertes Phenylen bedeuten.
Diese Verbindungen sind als Mittel zur Bekämpfung von Bakterien nützlich.
Die erhaltenen Nitrobenzolphosphonamide können verwendet werden um durch Reduktion die entsprechenden Phosphanilamide zu gewinnen.
Letztere Verbindungen sind zur Bekämpfung einer Grosszahl von Bakterien, insbesondere von Salmonella schottmuelleri nützlich.
Nach einer besonderen Ausführungsart des erfin dungsgemässen Verfahrens wird das, z. B. durch Um setzung der 4-Nitrobenzolphosphonsäure mit Phos phorpentachlorid oder -bromit erhaltene entsprechende
Dihalogenid derp-Nitrobenzolphosphonsäure mitAthyl- amin, Propylamin oder Butylamin, Anilin oder einem substituierten Derivat davon, z. B. Nitranilin, Meth oxyanilin oder Chloranilin, oder einem Sulfamoylani lin, insbesondere einem Heterocyclosulfamoylanilin, z. B. Sulfadiazin, Sulfanoxazol, Sulfathiazin oder Sulfa merazin, umgesetzt. Zweckmässig verwendet man dabei ein organisches Lösungsmittel, z. B. Brombenzol,
Chloroform oder Pyridin. Im allgemeinen verwendet man bei der Umsetzung einen Überschuss von minde stens 2 Mol des Amins, d. h. mindestens 4 Mol Amin pro Mol Dihalogenid.
Dieser Überschuss ist aber nicht erforderlich, wenn als Lösungsmittel Pyridin oder o-Phenyldiamin verwendet wird. Als Temperaturbe reich für die Umsetzung kommt ein solcher von 0 C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in Frage. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Chloroform, umkristallisiert.
Das auf diese Weise erzeugte Phosphondiamid kann in die entsprechende Phosphonamidsäure oder ein Metallsalz davon übergeführt werden. Dabei wird das Phosphondiamid, z. B. p-Nitrobenzolphosphondia nilid, in ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, zweckmässig einen Äther, z. B. Dioxan, aufgenommen und z.B. 1 bis 3 Stunden mit einen Äquivalent einer wässrigen Lösung z. B. eines Alkalimetallhydroxyds, wie z. B. Natriumhydroxyd, erhitzt.
Es ist wünschenswert, während der Umsetzung in Abständen von ca. 15 Minuten geringe Mengen von Wasser beizufügen, bis die beigefügte Wassermenge ungefähr gleich gross ist wie die ursprünglich verwendete Menge an Lösungsmittel. Die Lösungsmittel werden hierauf unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand mit Wasser extrahiert, aus dem das Natriumsalz der entsprechenden Phosphonamidsäure, z. B.
Natrium-N-phenyl-P-(4'-nitrobenzol)-phosphonamidát, isoliert werden kann.
Au diese Weise kann man z. B. folgende Verbindungen herstellen: Natrium-N-[4-(pyrimidinylsulfamoyl) phenyl]-P-(4'-nitrobenzol)-phosphonamidat, Natrium-N- [4-(methylpyrimidinylsulfamoyl)- phenyl] -P-(4'-nitrobenzol)-phosphonamidat, Natrium-N-[4-(dimethylpyrimidinylsulfamoyl) phenylj-P-(4'-nitrobenzol)-phosphonamidat, Natrium-N- [4-(thiazolylsulfamoyl) phenyl]-P-(4'-nitrobenzol)-phosphonamidat, Natrium-N-[4-chinoxalinylsulfamoyl)phenyl]-P-(4'-nitrobenzol)-phosphonamidat, NatriurnWN-[4-dimethylisoxazolsulfamoyl3- phenyl]-P-(4'-nitrobenzol)-phosphonamidat, sowie deren Alkalimetallsalze.
Das entsprechende Aminobenzol-Derivat kann dann durch Reduktion wie nachstehend beschrieben erhalten werden.
Z. B. wird das Dihalogenid der Nitrobenzolphosphonsäure mit einem Niederalkylendiamin, z. B. Athylendiamin, Propylendiamin oder Butylendiamin, umgesetzt. Dabei wird eine Lösung des Dihaiogenids in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B.
einem Xther, z. B. Dioxan, tropfenweise in eine genau äquimolare Menge des Diamins in einem ähnlichen Lösungsmittel gegeben. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur durchgeführt und ist z. B. nach 1 bis 3 Stunden zu Ende. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 0 bis 5 C abgekühlt filtriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand mit einer schwach wässrigen Base, wobei wässriges Natriumbicarbonat besonders geeignet ist, gewaschen. Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert, mit Wasser gewaschen und aus einem Niederalkanol, zweckmässig Methanol, umkristallisiert, wobei man die entsprechende N-Aminoalkyl-P-(4-nitrobenzol)-phosphonamidsäure in Form ihres inneren Salzes erhält.
Nach einer anderen Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens wird o-Phenylendiamin oder ein im Kern substituiertes Derivat davon in einem der Reaktion gegenüber inerten organischen Lösungsmittel mit einem mässig hohen Siedepunkt mit einem Dihalogenid der Nitrobenzolphosphorsäure umgesetzt. Die Wahl des Lösungsmittels ist nicht wesentlich, doch ist es wünschenswert, ein Lösungsmittel zu verwenden, dessen Rückflusstemperatur hoch genug ist, um die im Verlauf der Umsetzung gebildeten Aminhydrohalogenide zu dissoziieren, aber tief genug ist, um die erzeugten Amide nicht zu zersetzen. Es wird weiter vorgezogen, ein Lösungsmittel zu verwenden, in welchem die Amide kalt wesentlich weniger löslich sind als heiss, wodurch die Isolierung des Reaktionsprodukts vereinfacht wird.
Es ist ebenfalls wünschenswert, ein Lösungsmittel zu verwenden, in welchem Halogenwasserstoffsäuren nacht sehr löslich sind. Diese Eigenschaften werden am besten durch Brombenzol erfüllt.
Nach einer Abwandlung dieser Ausführungsform kann der Diazaphospholring, z.B. durch Alkanolyse, zweckmässig Methanolyse, zur Bildung des entspreW chenden Alkyl-N-(2-aminophenyl)-P- (4-nitrobenzol)-phosphonamidats gespalten werden. Ähnlich kann durch Verwendung eines andern Alkanols, z. B. Äthanol, Propanol oder Butanol, das entsprechende Äthyl-, Propyl- oder Butyl Derivat anstelle des Methylderivats erzeugt werden.
Bei diesem Verfahren wird das Diazaphosphol in einen grossen Überschuss an Alkanol, zweckmässig Niederalkanol, z. B. Methanol! oder Äthanol, aufgenommen und 1 bis 3 Stunden beim Rückfluss erhitzt.
Durch Eindampfen der Lösung erhält man das gewünschte Alkylderivat in Form eines kristallinen Niederschlags. Dieses Alkylderivat lässt sich durch Umsetzung mit einer metallischen Base leicht in das Metallsalz, zweckmässig das Alkalimetallsalz der entsprechenden Phosphonamidsäure umwandeln. Es wird vorgezogen, die Alkalimetallsalze durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkalihydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, zur Bildung des Natriumsalzes oder Kaliumsalzes zu erzeugen.
Bei der bevorzugten Methode wird das Alkylphosphonamidat in einem mit Wasser vermischbaren organischen Lösungsmittel, wobei ein Ather, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, geeignet ist, gelöst und in Gegenwart einer äquivalenten Menge eines wässrigen Alkalis beim Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird dann isoliert. Dabei wird z. B. das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft, mit Wasser verrührt, dann filtriert und reines Produkt durch Zusatz eines Niederalkanols, zweckmässig Äthanol, aus dem Filtrat gefällt. Wenn man die freie Säure zu erzeugen wünscht, wird die wässrige Lösung des Metallsalzes mit einem geringen Überschuss, z.
B. von 5 bis 15 0/o, einer wässrigen Mineralsäure, zweckmässig n-Salzsäure, behandelt, wobei die freie Säure gefällt und je nach der Korngrösse der gefällte Phosphonamidsäure durch Ausschleudern oder Filtrieren isoliert wird.
Es können nicht nur die Alkalimetallsalze hergestellt werden, sondern entsprechende Derivate von andern metallischen Basen.
Die erhaltenen Nitrobenzolderivate können, z. B.
nach den nachstehend angegebenen Reduktionsverfahren, zu den entsprechenden Aminophenylphosphonamide oder Aminophenylphosphonamidate reduziert werden.
Beim bevorzugten Verfahren erfolgt diese Reduktion durch Hydrierung, und zwar zweckmässig in Gegenwart eines Katalysators. Solche sind vorzugsweise Palladium, Platinoxyd, oder Raney-Nickel, wobei die Edelmetallkatalysatoren entweder für sich oder an einem geeigneten Träger adsorbiert verwendet werden und die Hydrierung unter leicht sauren Bedingungen, z. B. bei pH 4-6, durchgeführt wird, während bei Verrwendung von Raney-Nickel leicht basische Bedingungen, d. h. pH 7-9, angewendet werden. Das Nitrobenzolphosphonamid wird in ein geeignetes Lösungsmittel, z.
B. ein Niederalkanol, vorzugsweise Methanol oder Methanol, oder in einen mit Wasser vermischbaren Äther z. B; Dioxan, aufgenommen, der Katalysator beigefügt und die Hydrierung bei einer Temperatur von 15-35 C und einem Druck von 1,4 bis 4,2 kg/cm2 ausgeführt. Das Hydrierungsgemisch wird dann filtriert und das Produkt durch Verdunstung des Filtrats isoliert.
Beispiel 1
In 100 ml einer mit Methylamin gesättigten Chloroformlösung bei 0 C werden 2,8 g Dichlorid der p-Nitrobenzolphosphonsäure langsam gegeben, um eine klare Lösung zu erzielen, die unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft wird. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und der nicht gelöste Rückstand aus Chloroform umkristallisiert, wobei N,N'-Dimethyl-P-(4'-nitrobenzol)-phosphondiamid, F= 159-161 C, erzielt wird.
Verwendet man das Dibromid der P-Nitrobenzolphosphonsäure anstelle des Dichlorids, so wird dasselbe Produkt erzielt.
Verwendet man Äthylamin, Butylamin oder Propylamin anstelle von Methylamin, so erhält man das entsprechende N,N'-Diäthyl-P-(4-nitrobenzol)-phosphondiamid, bzw.
N,N'-Dibutyl-P-(4'-nitrobenzol)-phosphondiamid oder N,N'-Dipropyl-P-(4'-nitrobenzol)-phosphonamid.
Reduktion des Endstoffes
A. 548 mg N,N'-Dimethyl-P (4'-nitrobenzol)-phosphonamid werden in 25 ml Methanol in Gegenwart von 200 mg Raney-Nickel bei einem Druck von 2,8 kg/cm2 hydriert. Nach der Hydrierung wird das Reaktionsgemisch filtriert, eingedampft und mit Ather verrieben, wobei man einen festen Rückstand erhält, aus dem durch Umkristallisieren aus Athanol gereinigtes N,N'-Dimethyl-P-(4'-aminobenzol)-phosphonamid, F = 152-154 C; erhalten wird.
Verwendet man das entsprechende N,N'-Diäthyl-, N,N'-Dipropyl- oder N,N'-Dibutyl-P-(4'-nitrobenzol)-phosphonamid anstelle von N,N'-Dimethyl-P-(4'-nitrobenzol)-phosphonamid, so erhält man das entsprechende N,N'-Dialkyl-P-(4'-aminobenzol)-phosphonamid.
B. 700mgl,3-Dihydro-2-(4'-nitrobenzol)- 2-H-1,3,2-benzodiazaphosphol werden in Gegenwart von 300 mg eines aus 5 O/o Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators in 25 ml Dioxan suspendiert und bei einer Temperatur von 25 C und einem Druck von 2,8 kg/cm2 hydriert. Nach der Hydrierung wird das Reaktionsgemisch mit weite ren 250 ml Dioxan verdünnt, 3 Stunden gerührt und dann filtiert und das Produkt durch Eindampfen aus der Lösung isoliert, wobei 1,3-Dihydro-2-(4'-aminobenzol) 2-H-1 ,3,2-benzodiazaphosphol, F = 263 C (Zers.), erhalten wird.
Überführen des Endstoffes in einen Ester
5 g 1 ,3-Dihydro2-(4'-mtrobenzol)- 2H-1,3,2-benzodiazaphosphol werden in 200 ml Methanol au genommen und 5 Stun den beim Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermin dertem Druck entfernt, wobei man kristallines Methyl-N-(2-aminophenyl)-P-(4'- nitrobenzol)-phosphanamidat erhält.
Verwendet rngnt Äthanol, Prnpanqls oder Butanol anstelle des Methanols, so wird das entsprechende ;thyl-N-(2-aminophenyl)-P-(4'- nitrobenzol)-phosphonamidat, bzw.
Propyl-N-(2-aminophenyl)-P-(4'-nitro- benzoli)-phosphonamidat oder Butyl-N-(2-aminophenyl)-P-(4' nitrobenzol)-phosphonamidat erhalten.
Reduktion des erhaltenen Esters
996 mg Methyl-N-(2-aminophenyl)-P (4'-nitrobenzol)-phosphonamidat werden in 25 ml Methanol in Gegenwart von 400 mg Raney-Nickel suspendiert und bei einem Druck von 2,8 kg/cm2 hydriert. Nach der Hydrierung wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man Methyl-N-(2-aminophenyl)-P (4'-aminobenzol)-phosphnamidat, F = 152-153 C, erhält.
Verwendet man Athyl-N-(2-aminophenyl)-P (4'-nitrobenzol)-phosphonamidat, Butyl-N-(2-aminophenyl)-P- (4'- nitrobenzol)-phosphonamidat oder Propyl-N-(2-aminophenyl)-P-(4'nitrobenzol)-phosphonamidat anstelle von Methyl-N-(2-aminophenyl)-P-(4'nitrobenzol)-phosphonamidat, so wird das entsprechende Alkyl-N-(2-aminophenyl)-P-(4'aminobenzol)-phosphonamidat erhalten.
Herstellung eines Estersalzes des Endstoffes
1,6 g Methyl-N-(2-asninophenyl)-P (4'-nitrobenzol)-phosphonamidat in 20 ml Dioxan werden 10 Minuten mit 5 ml 2-n wässrigem Natriumhydroxyd erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand mit Wasser gerührt und filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 2 ml konzentriert, und 10 mi Äthanol werden beigefügt, wobei Natrium-N-(2-aminophenyl)-P-(4'- nitrobenzol)-phosphonamidathydrat in Form von gelben Nadeln erhalten wird; F = 80" C unter Verlust von Wasser bei weiterem Erhitzen und dann Zersetzung bei etwa 2500 C.
Reduktion des Estersalzes
2,7 g Natrium-N-(2-aminophenyl)-P (4'-nitrobenzol)-phosphonamidat werden in 50 ml 800/oiges wässriges Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel bei 2,8 kg/cm2 hydriert. Nach der Hydrierung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne verdampft und in Wasser aufgenommen; Äthanol wird beigefügt, um das erhaltene Natrium-N-(2-aminophenyl)-P-(4'- aminobenzol)-phosphonamidat zu fällen.
240 mg dieses Natriumsalzes werden in 2 ml Wasser gelöst und auf 5 C abgekühlt; 0,8 ml n-Salzsäure wird beigefügt, um N-(2-Aminophenyl)-P-(4' amiobenzol)-phosphonamidsäu.re zu fällen; F = 118-123 C (wird wieder fest und zersetzt sich bei 215-220 C).
Beispiel 2
0,5 g (8,4 Millimol) Äthylendiamin werden in 15 ml Dioxan tropfenweise in 1 g (4,2 Millimol) Dichlorid der 4-Nitrobenzolphosphonsäure in 10 ml Dioxan gegeben. Die Beigabe erfolgt unter kräftigem Rühren innerhalb 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch wird dann 12 Stunden bei 50 C gehalten und filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei ein hellgelbes Pulver erzielt wird.
Dieses Pulver wird mit wässrigem Natriumcarbonat gewaschen, mit Aceton extrahiert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei N-(2-Aminoäthyl)-P-(4'nitrobenzol)-phosphonamidsäure in Form ihres inneren Salzes erhalten wird; F = 257-2590 C (Zers.).
Verwendet man 1,2-Diaminopropan oder 1,2-Diaminobutan anstelle von Äthylendiamin, so erhält man das entsprechende innere Salz von N-(2-Aminopropyl)-P-(4' nitrobenzoi)-phosphonamidsäure bzw.
N-(2'-Aminobutyl)-P-(4' Nitrobenzol)-phosphonamidsäure.
Reduktion des erhaltenen Produktes
200 mg N-(2-Aminoäthyl)-P-(4'nitrobenzol)-phosphonamidsäure werden in 25 mol Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel bei 2,8 kg/cm2 hydriert. Nach der Hydrierung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei N-(2-Aminoäthyl)-P-(4'aminobenzol)-phosphonamidsäure erzielt wird.
Verwendet man N-Aminopropyl-(4'-nitrobenzol)phosphonamidsäure oder N-Aminobutyl-P-(4'nitrobenzol)-phosphonamidsäure anstelle von N-Aminoäthyl-P-(4'-nitrobenzol)-phosphonamidsäure so erhält man die entsprechende N-Amino-alkyl-P-(4'-amino- benzol)-phosphonamidsäure.
Herstellung des Natriumphosphonamidats
3,4 g 4-Nitrobenzolphosphondianilid werden 2 Stunden in 15 ml 4 ml 2,5-n wässriges Natriumhydroxyd enthaltendem Dioxan erhitzt, wobei alle 15 Minuten 5 ml Wasser beigefügt werden, bis insgesamt 20 ml Wasser zugesetzt sind. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser gerührt und durch Filtrieren nicht umgesetztes Ausgangsmaterial entfernt. Das Filtrat wird mit Holzkohle erhitzt, filtriert, auf ca. 10ml konzentriert und in einem Eisbad abgekühlt, wobei Natrium-n-phenyl-P-(4'nitrobenzol)-phosphonamidat als kristalliner Niederschlag erzielt wird.
Reduktion des erhaltenen Natriumsalzes
1,9 g Natrium-N-phenyl-P-(4'nitrobenzol)-phosphonamidat werden in 30 ml Wasser aufgenommen und bei einem Druck von 2,8 kg/cm2 in Gegenwart von 1 g Raney Nickel während 31/2 Stunden hydriert. Das Hydrierungsgemisch wird filtriert und das Filtrat zu einem Sirup eingedampft, der bei Zugabe von Dioxan kristallisiert; man erhält Natrium-n-phenyl-P-(4'-aminobenzol)phosphonamidat-hemydrat, F = 185 C (Sinterung), Zers. bei 250 C.
Verwendet man Platin oder Palladium auf Holzkohle anstelle von Raney-Nickel als Katalysator, so erhält man dasselbe Produkt.
Beispiel 3
10 g Sulfadiazin und 5 g 4-Nitrobenzolphosphonyldichlorid werden in 30 ml Pyridin aufgenommen und 15 Minuten auf 100" C erhitzt. Die heisse Lösung wird in 200 ml Wasser gegossen und der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und mit heissem 900/oigem wässrigem Aceton zerrieben, wobei N,N'-bis-[4-(2-Pyrimidinylsulfamoyl)- phenyl]-P-(4'-nitrobenzol)-phosphonamid, F = 260-275 C (Zers.), erhalten wird.
2,9 g des bis-Phenylphosphonamids werden in 18 ml wässrigem n-Natriumhydroxyd aufgenommen und 1t/2 Stunden auf 80" C erhitzt. 100 ml Wasser und dann 11 ml n Essigsäure werden beigefügt. Nach 2 Stunden wird der Sulfadiazin-Niederschlag durch Filtrieren entfernt, weitere 2 ml Essigsäure beigefügt und die Lösung 3 Stunden auf 0 C abgekühlt. Der auf diese Weise erzeugte Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei Natrium-N-[4-(2-pyrimidinylsulfamoyl) phenyl]-P-(4'-nitrobenzol) -phosphonamidat erhalten wird.
467 mg dieses Natriumsalzes werden in 20 ml Wasser gelöst. 1 ml n Natriumhydroxyd und dann 0,2 g Raney-Nickel werden beigefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei einem Druck von 2,8 kg/cm2 hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, bis eine Kristallisation eintritt. Athanol wird beigefügt, wobei Dinatrium-N-[4-(2-pyrimidinylsulfamoyl)phenyl] -P-(4'-aminobenzol)-phosphonamidat erhalten wird.
Dieses Natriumsalz wird in kaltem Wasser gelöst und mit Essigsäure behandelt, wobei man N-[4-(2-Pyrimidinylsulfamoyl)-phenyl] -P (4'-aminobenzol)-phosphonamidsäure in Form eines Niederschlags erhält.
Verwendet man Sulfamerazin, Sulfamethazin, Sul fathiazol, Sulfachinoxalin oder Sulfisoxazol anstelle von Sulfadiazin, so erhält man N-[4-(Methyl-2-pyrimidinylsulfamoyl)-phenyl] -P (4'-aminobenzol)-phosphonamidsäure bzw.
N-[4-(Dimethyl-2-pyrimidinylsulfamoyl) phenyl]-P-(4'-aminobenzl)-phosphonamidsäure, N-[4'-(2-Thiazolylsulfamoyl)-phenyl]- P-(4'-aminobenzol)-phosphonamidsäure, N-[4-(2-Chinoxalinylsulfamoyl)-phenyll]-P- (4'-aminobenzol)-phosphonamidsäure oder N-[4-Dimethylisoxazolylsulfamoyl)- phenyl]-P-(4'-aminobenzol)-phosphonamidsäure.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 4,4 g 2-Fluor-4-nitrobenzolphosphonsäure und 4 g Phosphorpentachlorid wird auf dem Dampfbad erhitzt, bis die Umsetzung zu Ende ist. Das auf diese Weise gebildete Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wird das 2-Fluor-4-nitrobenzolphosphonyldichlorid bei einer Temperatur von etwa 1800 C und bei ca. 1 mm Druck überdestilliert.
In 100 mi einer Lösung von 12,8 g (0,05 Mol) des Produktes in 10 ml Brombenzol wird bei 150 C innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 5,4 g O-Phenylendiamin in 200 ml Brombenzol tropfenweise unter kräftigem Rühren gegeben. Es bildet sich sofort ein weisser Niederschlag. Das Gemisch wird 30 Minuten beim Rückfluss erhitzt. Es entwickelt sich Chlorwasserstoff, und der Feststoff löst sich im beim Rückfluss siedenden Brombenzol. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und 1,3-Dihydro-2-(2'-fluor-4'-nitrobenzol)2-H-1,3,2-benzodiazaphosphol-2-oxyd als kristalliner Niederschlag erhalten, der abgenutscht, mit Brombenzol und dann mit Petroläther gewaschen und schliesslich getrocknet wird.
Verwendet man das Dichlorid der entsprechenden 2, 6-Difiuor-4-nitro-phosphorigensäure, so erhält man das entsprechende 1 ,3-Dihydro-2-(21,6'-difluor-4'-nitrobenzol)- 2-H-1,3,2-benzodiazaphosphol-2-oxyd.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzolphosphonamiden der Formel oder
EMI5.1
oder
EMI5.2
worin Rr und R2 Wasserstoff oder Halogen,
R3 Wasserstoff oder Fluor,
R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl,
R'4 Niederalkylen, Phenylen oder substituiertes Phenylen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Dihalogenid der p-Nitrobenzolphosphonsäure der Formel
EMI5.3
worin X ein Halogen bedeutet mit einem Monoamin der Formel NH2R4 bzw. einem Diamin der Formel H2N.R'4.NH2 umgesetzt wird.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Rt oder R2 Halogen oder R3 Fluor ist und
EMI5.4
2-H-1,3,2-Benzodiazaphosphol darstellt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rt und R2 je Wasserstoff und R3 Fluor ist.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Pyrimidinylsulfamoyl-phenyl, Dimethyloxazolylsulfamoyl-phenyi, Thiazolylsulfamoyi-phenyl, Methylpyrimidinylsulfamoyl-phenyl oder ein Alkalimetallsalz davon ist.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Nitrobenzolphosphonamide durch Umsetzen mit einer Alkalimetallbase der Formel M.OH in ein Alkalimetall-phosphon-anu- dat der Formel oder
EMI5.5
übergeführt werden.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of nitrobenzene phosphonamides
The present invention relates to a process for the preparation of nitrobenzene phosphonamides of the formula
EMI1.1
or
EMI1.2
or
EMI1.3
where Rt and R2 are hydrogen or halogen, Rffl is hydrogen or fluorine,
R4 hydrogen, lower alkyl, phenyl or substituted phenyl,
R'4 is lower alkylene, phenylene or substituted phenylene.
These compounds are useful as agents for combating bacteria.
The nitrobenzene phosphonamides obtained can be used to obtain the corresponding phosphanilamides by reduction.
The latter compounds are useful for controlling a large number of bacteria, in particular Salmonella schottmuelleri.
According to a special embodiment of the method in accordance with the invention, the z. B. by implementing the 4-nitrobenzenesophosphonic acid with phosphorus pentachloride or bromite obtained corresponding
Dihalide of p-nitrobenzenesophosphonic acid with ethylamine, propylamine or butylamine, aniline or a substituted derivative thereof, e.g. B. nitroaniline, meth oxyaniline or chloroaniline, or a sulfamoylani lin, especially a heterocyclosulfamoylaniline, z. B. sulfadiazine, sulfanoxazole, sulfathiazine or sulfa merazine implemented. It is expedient to use an organic solvent, e.g. B. bromobenzene,
Chloroform or pyridine. In general, an excess of at least 2 moles of the amine is used in the reaction; H. at least 4 moles of amine per mole of dihalide.
However, this excess is not necessary if pyridine or o-phenylenediamine is used as the solvent. A suitable temperature range for the reaction is from 0 C to the reflux temperature of the solvent. After the reaction, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is washed with water and removed from a suitable solvent, e.g. B. chloroform, recrystallized.
The phosphondiamide produced in this way can be converted into the corresponding phosphonamic acid or a metal salt thereof. The phosphondiamide, for. B. p-Nitrobenzolphosphondia nilid, in a water-miscible organic solvent, conveniently an ether, z. E.g. dioxane, and e.g. 1 to 3 hours with one equivalent of an aqueous solution e.g. B. an alkali metal hydroxide, such as. B. sodium hydroxide heated.
It is desirable during the reaction to add small amounts of water at intervals of about 15 minutes until the amount of water added is approximately the same as the amount of solvent originally used. The solvents are then removed under reduced pressure and the residue is extracted with water, from which the sodium salt of the corresponding phosphonamic acid, e.g. B.
Sodium N-phenyl-P- (4'-nitrobenzene) -phosphonamidát, can be isolated.
In this way one can e.g. B. produce the following compounds: sodium N- [4- (pyrimidinylsulfamoyl) phenyl] -P- (4'-nitrobenzene) phosphonamidate, sodium N- [4- (methylpyrimidinylsulfamoyl) phenyl] -P- (4'- nitrobenzene) phosphonamidate, sodium N- [4- (dimethylpyrimidinylsulfamoyl) phenylj-P- (4'-nitrobenzene) phosphonamidate, sodium N- [4- (thiazolylsulfamoyl) phenyl] -P- (4'-nitrobenzene) - phosphonamidate, sodium N- [4-quinoxalinylsulfamoyl) phenyl] -P- (4'-nitrobenzene) -phosphonamidate, sodium WN- [4-dimethylisoxazolesulfamoyl3-phenyl] -P- (4'-nitrobenzene) -phosphonamidate, and their alkali metal salts.
The corresponding aminobenzene derivative can then be obtained by reduction as described below.
For example, the dihalide of nitrobenzene phosphonic acid is treated with a lower alkylene diamine, e.g. B. ethylenediamine, propylenediamine or butylenediamine implemented. A solution of the dihalide in a suitable organic solvent, e.g. B.
an Xther, e.g. B. dioxane, added dropwise to exactly an equimolar amount of the diamine in a similar solvent. The reaction is carried out at room temperature and is e.g. B. ends after 1 to 3 hours. The reaction mixture is then cooled to about 0 to 5 ° C. and filtered, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is washed with a weakly aqueous base, aqueous sodium bicarbonate being particularly suitable. The residue is extracted with acetone, washed with water and recrystallized from a lower alkanol, conveniently methanol, giving the corresponding N-aminoalkyl-P- (4-nitrobenzene) phosphonamic acid in the form of its inner salt.
According to another embodiment of the process according to the invention, o-phenylenediamine or a derivative thereof which is substituted in the nucleus is reacted with a dihalide of nitrobenzenesophosphoric acid in an organic solvent which is inert to the reaction and which has a moderately high boiling point. The choice of solvent is not essential, but it is desirable to use a solvent whose reflux temperature is high enough to dissociate the amine hydrohalides formed in the course of the reaction, but low enough not to degrade the amides generated. It is further preferred to use a solvent in which the amides are substantially less soluble when cold than when they are hot, thereby simplifying the isolation of the reaction product.
It is also desirable to use a solvent in which hydrohalic acids are very soluble at night. These properties are best met by bromobenzene.
According to a modification of this embodiment, the diazaphosphole ring, e.g. by alkanolysis, preferably methanolysis, to form the corresponding alkyl N- (2-aminophenyl) -P- (4-nitrobenzene) -phosphonamidate. Similarly, by using a different alkanol, e.g. B. ethanol, propanol or butanol, the corresponding ethyl, propyl or butyl derivative can be generated instead of the methyl derivative.
In this process, the diazaphosphole is converted into a large excess of alkanol, advantageously lower alkanol, e.g. B. methanol! or ethanol, taken up and refluxed for 1 to 3 hours.
Evaporation of the solution gives the desired alkyl derivative in the form of a crystalline precipitate. This alkyl derivative can easily be converted into the metal salt, expediently the alkali metal salt of the corresponding phosphonamic acid, by reaction with a metallic base. It is preferred to react the alkali metal salts with the appropriate alkali hydroxide, e.g. B. sodium hydroxide or potassium hydroxide, to produce the sodium salt or potassium salt.
In the preferred method, the alkyl phosphonamidate is dissolved in a water-miscible organic solvent using an ether, e.g. B. dioxane or tetrahydrofuran, is suitable, dissolved and refluxed in the presence of an equivalent amount of an aqueous alkali. The product is then isolated. It is z. B. the reaction mixture evaporated to dryness, stirred with water, then filtered and pure product by adding a lower alkanol, expediently ethanol, precipitated from the filtrate. If one wishes to generate the free acid, the aqueous solution of the metal salt is added with a slight excess, e.g.
B. from 5 to 15 0 / o, an aqueous mineral acid, expediently n-hydrochloric acid, treated, the free acid being precipitated and, depending on the particle size of the precipitated phosphonamic acid, isolated by centrifugation or filtration.
Not only can the alkali metal salts be prepared, but also corresponding derivatives of other metallic bases.
The nitrobenzene derivatives obtained can, for. B.
according to the reduction process given below, are reduced to the corresponding aminophenylphosphonamides or aminophenylphosphonamidates.
In the preferred process, this reduction is carried out by hydrogenation, expediently in the presence of a catalyst. Such are preferably palladium, platinum oxide, or Raney nickel, the noble metal catalysts being used either on their own or adsorbed on a suitable support and the hydrogenation under slightly acidic conditions, e.g. B. at pH 4-6 is carried out, while when using Raney nickel slightly basic conditions, i. H. pH 7-9, can be used. The nitrobenzene phosphonamide is dissolved in a suitable solvent, e.g.
B. a lower alkanol, preferably methanol or methanol, or in a water-miscible ether z. B; Dioxane, added, the catalyst added and the hydrogenation carried out at a temperature of 15-35 C and a pressure of 1.4 to 4.2 kg / cm2. The hydrogenation mixture is then filtered and the product isolated by evaporation of the filtrate.
example 1
2.8 g of dichloride of p-nitrobenzene phosphonic acid are slowly added to 100 ml of a chloroform solution saturated with methylamine at 0 ° C. in order to obtain a clear solution which is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is washed with water and the undissolved residue is recrystallized from chloroform, N, N'-dimethyl-P- (4'-nitrobenzene) -phosphondiamide, melting point 159-161 ° C., being obtained.
If the dibromide of P-nitrobenzene phosphonic acid is used instead of the dichloride, the same product is obtained.
If ethylamine, butylamine or propylamine is used instead of methylamine, the corresponding N, N'-diethyl-P- (4-nitrobenzene) -phosphondiamide or
N, N'-dibutyl-P- (4'-nitrobenzene) -phosphonodiamide or N, N'-dipropyl-P- (4'-nitrobenzene) -phosphonamide.
Reduction of the end product
A. 548 mg of N, N'-dimethyl-P (4'-nitrobenzene) -phosphonamide are hydrogenated in 25 ml of methanol in the presence of 200 mg of Raney nickel at a pressure of 2.8 kg / cm2. After the hydrogenation, the reaction mixture is filtered, evaporated and triturated with ether, a solid residue being obtained from which N, N'-dimethyl-P- (4'-aminobenzene) -phosphonamide, F = 152-, purified by recrystallization from ethanol 154 C; is obtained.
If the corresponding N, N'-diethyl-, N, N'-dipropyl- or N, N'-dibutyl-P- (4'-nitrobenzene) -phosphonamide is used instead of N, N'-dimethyl-P- (4 '-nitrobenzene) -phosphonamide, the corresponding N, N'-dialkyl-P- (4'-aminobenzene) -phosphonamide is obtained.
B. 700mgl, 3-dihydro-2- (4'-nitrobenzene) -2-H-1,3,2-benzodiazaphosphole are suspended in 25 ml of dioxane in the presence of 300 mg of a catalyst consisting of 5 O / o palladium on charcoal and hydrogenated at a temperature of 25 C and a pressure of 2.8 kg / cm2. After hydrogenation, the reaction mixture is diluted with another 250 ml of dioxane, stirred for 3 hours and then filtered and the product is isolated from the solution by evaporation, 1,3-dihydro-2- (4'-aminobenzene) 2-H-1 , 3,2-benzodiazaphosphole, m.p. 263 C (dec.).
Conversion of the end product into an ester
5 g of 1,3-dihydro2- (4'-mtrobenzene) -2H-1,3,2-benzodiazaphosphole are taken up in 200 ml of methanol and refluxed for 5 hours. The reaction mixture is cooled and the solvent is removed under reduced pressure, crystalline methyl N- (2-aminophenyl) -P- (4'-nitrobenzene) -phosphanamidate being obtained.
If ethanol, prinpanel or butanol is used instead of methanol, the corresponding ethyl N- (2-aminophenyl) -P- (4'-nitrobenzene) -phosphonamidate or
Propyl N- (2-aminophenyl) -P- (4'-nitrobenzene) -phosphonamidate or butyl-N- (2-aminophenyl) -P- (4'-nitrobenzene) -phosphonamidate.
Reduction of the ester obtained
996 mg of methyl N- (2-aminophenyl) P (4'-nitrobenzene) phosphonamidate are suspended in 25 ml of methanol in the presence of 400 mg of Raney nickel and hydrogenated at a pressure of 2.8 kg / cm2. After the hydrogenation, the reaction mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from methanol, giving methyl N- (2-aminophenyl) -P (4'-aminobenzene) -phosphoramidate, melting point 152-153 ° C.
If you use ethyl-N- (2-aminophenyl) -P (4'-nitrobenzene) -phosphonamidate, butyl-N- (2-aminophenyl) -P- (4'-nitrobenzene) -phosphonamidate or propyl-N- (2- aminophenyl) -P- (4'nitrobenzene) -phosphonamidate instead of methyl-N- (2-aminophenyl) -P- (4'nitrobenzene) -phosphonamidate, the corresponding alkyl-N- (2-aminophenyl) -P- (4'aminobenzene) -phosphonamidate obtained.
Production of an ester salt of the end product
1.6 g of methyl N- (2-asninophenyl) -P (4'-nitrobenzene) -phosphonamidate in 20 ml of dioxane are heated with 5 ml of 2N aqueous sodium hydroxide for 10 minutes. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is stirred with water and filtered. The filtrate is concentrated to about 2 ml and 10 ml of ethanol are added to give sodium N- (2-aminophenyl) -P- (4'-nitrobenzene) phosphonamidate hydrate in the form of yellow needles; F = 80 "C with loss of water on further heating and then decomposition at about 2500 C.
Reduction of the ester salt
2.7 g of sodium N- (2-aminophenyl) -P (4'-nitrobenzene) -phosphonamidate are taken up in 50 ml of 800% aqueous methanol and hydrogenated in the presence of 2 g of Raney nickel at 2.8 kg / cm2 . After the hydrogenation, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness and taken up in water; Ethanol is added to precipitate the resulting sodium N- (2-aminophenyl) -P- (4'-aminobenzene) phosphonamidate.
240 mg of this sodium salt are dissolved in 2 ml of water and cooled to 5 C; 0.8 ml of n-hydrochloric acid is added in order to precipitate N- (2-aminophenyl) -P- (4 'amiobenzene) -phosphonamic acid; F = 118-123 C (becomes solid again and decomposes at 215-220 C).
Example 2
0.5 g (8.4 millimoles) of ethylenediamine in 15 ml of dioxane are added dropwise to 1 g (4.2 millimoles) of dichloride of 4-nitrobenzene phosphonic acid in 10 ml of dioxane. The addition takes place within 1 hour with vigorous stirring. The reaction mixture is then kept at 50 ° C. for 12 hours and filtered, and the filtrate is evaporated, a pale yellow powder being obtained.
This powder is washed with aqueous sodium carbonate, extracted with acetone, washed with water and recrystallized from methanol, N- (2-aminoethyl) -P- (4'nitrobenzene) -phosphonamic acid being obtained in the form of its inner salt; F = 257-2590 C (dec.).
If 1,2-diaminopropane or 1,2-diaminobutane is used instead of ethylenediamine, the corresponding inner salt of N- (2-aminopropyl) -P- (4 'nitrobenzoi) -phosphonamic acid or
N- (2'-aminobutyl) -P- (4 'nitrobenzene) -phosphonamic acid.
Reduction of the product obtained
200 mg of N- (2-aminoethyl) -P- (4'nitrobenzene) phosphonamic acid are dissolved in 25 mol of methanol and hydrogenated in the presence of 0.5 g of Raney nickel at 2.8 kg / cm2. After the hydrogenation, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated, whereby N- (2-aminoethyl) -P- (4'aminobenzene) -phosphonamic acid is obtained.
If N-aminopropyl- (4'-nitrobenzene) phosphonamic acid or N-aminobutyl-P- (4'nitrobenzene) -phosphonamic acid is used instead of N-aminoethyl-P- (4'-nitrobenzene) -phosphonamic acid, the corresponding N- Amino-alkyl-P- (4'-aminobenzene) -phosphonamic acid.
Preparation of the sodium phosphonamidate
3.4 g of 4-nitrobenzene phosphondianilide are heated for 2 hours in 15 ml of 4 ml of dioxane containing 4 ml of 2.5 N aqueous sodium hydroxide, 5 ml of water being added every 15 minutes until a total of 20 ml of water have been added. The solvents are removed under reduced pressure and the residue is stirred with water and unreacted starting material is removed by filtration. The filtrate is heated with charcoal, filtered, concentrated to approx. 10 ml and cooled in an ice bath, sodium n-phenyl-P- (4'nitrobenzene) phosphonamidate being obtained as a crystalline precipitate.
Reduction of the sodium salt obtained
1.9 g of sodium N-phenyl-P- (4'nitrobenzene) phosphonamidate are taken up in 30 ml of water and hydrogenated at a pressure of 2.8 kg / cm 2 in the presence of 1 g of Raney nickel for 31/2 hours. The hydrogenation mixture is filtered and the filtrate is evaporated to a syrup which crystallizes on addition of dioxane; sodium n-phenyl-P- (4'-aminobenzene) phosphonamidate hemydrate, F = 185 C (sintering), dec. at 250 C.
If you use platinum or palladium on charcoal instead of Raney nickel as a catalyst, you get the same product.
Example 3
10 g of sulfadiazine and 5 g of 4-nitrobenzene phosphonyl dichloride are taken up in 30 ml of pyridine and heated to 100 ° C. for 15 minutes. The hot solution is poured into 200 ml of water and the precipitate is filtered, washed with water and triturated with hot 900% aqueous acetone to give N, N'-bis [4- (2-pyrimidinylsulfamoyl) phenyl] -P- (4'-nitrobenzene) phosphonamide, m.p. 260-275 C (dec.).
2.9 g of the bis-phenylphosphonamide are taken up in 18 ml of aqueous n-sodium hydroxide and heated for 1/2 hour to 80 ° C. 100 ml of water and then 11 ml of n-acetic acid are added. After 2 hours, the sulfadiazine precipitate is filtered off removed, added a further 2 ml of acetic acid and the solution was cooled for 3 hours to 0 C. The precipitate produced in this way is filtered off and dried in the air, sodium N- [4- (2-pyrimidinylsulfamoyl) phenyl] -P- ( 4'-nitrobenzene) phosphonamidate is obtained.
467 mg of this sodium salt are dissolved in 20 ml of water. 1 ml of sodium hydroxide and then 0.2 g of Raney nickel are added. The mixture is hydrogenated for 2 hours at a pressure of 2.8 kg / cm2. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated under reduced pressure until crystallization occurs. Ethanol is added to give disodium N- [4- (2-pyrimidinylsulfamoyl) phenyl] -P- (4'-aminobenzene) phosphonamidate.
This sodium salt is dissolved in cold water and treated with acetic acid to give N- [4- (2-pyrimidinylsulfamoyl) phenyl] -P (4'-aminobenzene) phosphonamic acid in the form of a precipitate.
If sulphamerazine, sulphamethazine, sulphathiazole, sulfachinoxaline or sulphisoxazole are used instead of sulfadiazine, N- [4- (methyl-2-pyrimidinylsulfamoyl) phenyl] -P (4'-aminobenzene) phosphonamic acid or
N- [4- (Dimethyl-2-pyrimidinylsulfamoyl) phenyl] -P- (4'-aminobenzl) -phosphonamic acid, N- [4 '- (2-thiazolylsulfamoyl) -phenyl] - P- (4'-aminobenzene) - phosphonamic acid, N- [4- (2-quinoxalinylsulfamoyl) -phenyl] -P- (4'-aminobenzene) -phosphonamic acid or N- [4-dimethylisoxazolylsulfamoyl) -phenyl] -P- (4'-aminobenzene) -phosphonamic acid.
Example 4
A mixture of 4.4 g of 2-fluoro-4-nitrobenzenesophosphonic acid and 4 g of phosphorus pentachloride is heated on the steam bath until the reaction is complete. The phosphorus oxychloride formed in this way is distilled off under reduced pressure. The 2-fluoro-4-nitrobenzene phosphonyl dichloride is then distilled over at a temperature of about 1800 ° C. and a pressure of about 1 mm.
A solution of 5.4 g of O-phenylenediamine in 200 ml of bromobenzene is added dropwise with vigorous stirring to 100 ml of a solution of 12.8 g (0.05 mol) of the product in 10 ml of bromobenzene at 150 ° C. in the course of 15 minutes. A white precipitate forms immediately. The mixture is refluxed for 30 minutes. Hydrogen chloride is evolved and the solid dissolves in the refluxing bromobenzene. The reaction mixture is cooled and 1,3-dihydro-2- (2'-fluoro-4'-nitrobenzene) 2-H-1,3,2-benzodiazaphosphole-2-oxide is obtained as a crystalline precipitate, which is filtered off with suction, with bromobenzene and then washed with petroleum ether and finally dried.
If the dichloride of the corresponding 2,6-difluoro-4-nitro-phosphorous acid is used, the corresponding 1,3-dihydro-2- (21,6'-difluoro-4'-nitrobenzene) -2-H-1 is obtained , 3,2-benzodiazaphosphole-2-oxide.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of nitrobenzene phosphonamides of the formula or
EMI5.1
or
EMI5.2
where Rr and R2 are hydrogen or halogen,
R3 hydrogen or fluorine,
R4 hydrogen, lower alkyl, phenyl or substituted phenyl,
R'4 mean lower alkylene, phenylene or substituted phenylene, characterized in that a dihalide of p-nitrobenzene phosphonic acid of the formula
EMI5.3
wherein X is a halogen is reacted with a monoamine of the formula NH2R4 or a diamine of the formula H2N.R'4.NH2.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that Rt or R2 is halogen or R3 is fluorine and
EMI5.4
Represents 2-H-1,3,2-benzodiazaphosphole.
2. The method according to claim 1, characterized in that Rt and R2 are each hydrogen and R3 is fluorine.
3. The method according to claim I, characterized in that R4 is pyrimidinylsulfamoyl-phenyl, dimethyloxazolylsulfamoyl-phenyl, thiazolylsulfamoyiphenyl, methylpyrimidinylsulfamoyl-phenyl or an alkali metal salt thereof.
4. The method according to claim I, characterized in that the nitrobenzene phosphonamides obtained by reacting with an alkali metal base of the formula M.OH into an alkali metal phosphonate of the formula or
EMI5.5
be transferred.
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