Verfahren zur Herstellung trisubstituierter Thioharnstoffe
Der bekannte 1,3-Bis(p-isoamyloxyphenyl)thioharn- stoff wird als Tuberkulostatikum therapeutisch verwendet, hat aber den Nachteil, dass er sich, insbesondere bei Anwesenheit von Feuchtigkeit, allmählich zersetzt, wobei sich hochtoxische primäre Amine bilden. Die Lagerfähigkeit des Wirkstoffes wie auch von applikationsfertigen Präparaten ist deshalb beschränkt. Ferner lassen sich gewisse Kombinationen mit andern Wirkstoffen, z.B.
mit Isonicotinsäurehydrazid, wegen der Instabilität des 1,3. Bis(p - isoamyloxyphenyl)thioharnstoffs nur sehr schwer herstellen.
Es wurde nun gefunden, dass die unten definierten neuen Alkylcarbonyl- bzw. Alkoxycarbonylderivate des 1 ,3-Bis(p-isoamyloxyphenyl)thioharnstoffs bei erhaltener oder sogar verbesserter Wirksamkeit den erwähnten Nachteil nicht zeigen. Die im Mäuseversuch nachweisbare tuberkulostatische Wirkung der neuen Derivate ist um so überraschender, als sie, im Gegensatz zum 1,3-Bis (p-isoamyloxyphenyl)thioharnstoff, in vitro keine nennenswerte Tuberkulostase erkennen lassen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung trisubstituierter Thioharnstoffe der Formel gearbeitet. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich schon bei Zimmertemperatur.
Trisubstituierte Harnstoffe gemäss Formel I dienen zur Bekämpfung von Infektionserregern bei Mensch und Säugetier. Sie haben insbesondere tuberkulostatische Wirkung, kommen z.B. aber auch als Antilepramittel in Betracht. Als Tuberkulostatika sind der 1-Isobutoxycarbo- nyl- 1 ,3.bis(p-isoamyloxyphenyl)thioharnstoff und der 1 -Acetyl- 1 ,3-bis(p-isoamyloxyphenyl)thioharnstoff besonders geeignet.
Beispiel 1
Eine Lösung von 10 g 1,3-Bis(p-isoamyloxyphenyl)thioharnstoff in 150 ml Benzol und 3,5 ml Triäthylamin wird mit 2 ml Essigsäurechlorid versetzt. Unter Erwärmen tritt Gelbfärbung der benzolischen Lösung ein, und es scheiden sich Kristalle von Triäthylamin-Hydrochlorid ab. Nach einigem Stehen filtriert man und entfernt aus dem Filtrat das Lösungsmittel am Vakuum. Der gelbe Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man er
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worin R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, oder eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet.
Verbindungen der Formel I erhält man, indem man 1,3-Bis(p-isoamyloxyphenyl)thioharnstoff mit einer Halogenverbindung der Formel R-CO-Halogen, wobei R die genannte Bedeutung hat, umsetzt. Zweckmässigerweise wird in einem Lösungsmittel wie Benzol oder Aceton und in Gegenwart eines Protonenakzeptors, z.B. Tri äthylamin, Pyridin oder vorzugsweise Calciumcarbonat, hält 9,5 g (87% der Theorie) l-Acetyl-1,3-bis(p-isoamyloxyphenyl)thioharnstoff vom Schmelzpunkt 85-870C.
Beispiel 2
Man versetzt eine Lösung von 10 g 1,3-Bis(p-isoamyloxyphenyl)thioharnstoff in 100 ml Aceton mit 2,7 g Chlorameisensäureäthylester. Nach Stehenlassen des Reaktionsgemisches über Nacht wird das Aceton auf dem Wasserbad im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird in warmen Isopropanol gelöst. Aus der Lösung scheiden sich beim Erkalten farblose Kristalle aus, welche gesammelt werden. Man erhält 6 g (49% der Theorie) 1 -Athoxy - carbonyl - 1,3- bis(p-isoamyloxyphenyl)thioharnstoff vom Schmelzpunkt 123-1250C.
Bei gleichem Vorgehen wie in den vorstehenden Beispielen erhält man weiterhin z.B. 1-Methoxycarbonyl-1,3 -bis(p-isoamyloxyphenyl)thioharnstoff vom Schmelzpunkt 106-1090C, 1 - Isobutoxycarbonyl - 1,3-bis(p-isoamyloxyphenyl)thioharnstoff vom Schmelzpunkt 106-107 C und 1 - Propionyl - 1,3- bis(p-isoamyloxyphenyl)thioharnstoff vom Schmelzpunkt 85-860C.
Process for the preparation of trisubstituted thioureas
The well-known 1,3-bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea is used therapeutically as a tuberculostatic agent, but has the disadvantage that it gradually decomposes, especially in the presence of moisture, with highly toxic primary amines being formed. The shelf life of the active ingredient and of ready-to-use preparations is therefore limited. Furthermore, certain combinations with other active ingredients, e.g.
with isonicotinic hydrazide, because of the instability of the 1,3. Bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea is very difficult to produce.
It has now been found that the new alkylcarbonyl or alkoxycarbonyl derivatives of 1,3-bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea defined below do not show the disadvantage mentioned while maintaining or even improving their effectiveness. The tuberculostatic effect of the new derivatives, which can be demonstrated in the mouse experiment, is all the more surprising since, in contrast to 1,3-bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea, they do not reveal any significant tuberculostasis in vitro.
The invention relates to a process for the preparation of trisubstituted thioureas of the formula. The reaction usually takes place at room temperature.
Trisubstituted ureas according to formula I are used to combat infectious agents in humans and mammals. In particular, they have a tuberculostatic effect, e.g. but also as an antilepric drug into consideration. The 1-isobutoxycarbonyl-1,3-bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea and the 1-acetyl-1,3-bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea are particularly suitable as tuberculostatics.
example 1
A solution of 10 g of 1,3-bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea in 150 ml of benzene and 3.5 ml of triethylamine is mixed with 2 ml of acetic acid chloride. When heated, the benzene solution turns yellow and crystals of triethylamine hydrochloride separate. After standing for a while, it is filtered and the solvent is removed from the filtrate in vacuo. The yellow residue is recrystallized from methanol. Man he
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wherein R is a straight or branched alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, or a straight or branched alkoxy group with 1 to 5 carbon atoms.
Compounds of the formula I are obtained by reacting 1,3-bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea with a halogen compound of the formula R-CO-halogen, where R has the meaning mentioned. Conveniently, in a solvent such as benzene or acetone and in the presence of a proton acceptor, e.g. Triethylamine, pyridine or preferably calcium carbonate, holds 9.5 g (87% of theory) of 1-acetyl-1,3-bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea with a melting point of 85-870C.
Example 2
A solution of 10 g of 1,3-bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea in 100 ml of acetone is mixed with 2.7 g of ethyl chloroformate. After the reaction mixture is left to stand overnight, the acetone is removed in vacuo on the water bath. The oily residue is dissolved in warm isopropanol. Colorless crystals separate from the solution when it cools and are collected. 6 g (49% of theory) 1-ethoxy-carbonyl-1,3-bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea with a melting point of 123-1250 ° C. are obtained.
Using the same procedure as in the previous examples, e.g. 1-methoxycarbonyl-1,3-bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea, melting point 106-1090C, 1 - isobutoxycarbonyl - 1,3-bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea, melting point 106-107 ° C and 1 - propionyl - 1.3 - bis (p-isoamyloxyphenyl) thiourea of melting point 85-860C.