Verfahren zur Herstellung von substituierten p-Hydroxyphenylhydrazonen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung substituierter p-Hydroxyphenylhydrazone der Formel I
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in der R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, niedermolekulares Al kyl bzw. Alkoxy, Carboxy, Carbamoyl, niedermoleku lares Carbalkoxy, Carbobenzoxy, Sulfoxy oder Sulf amoyl; Rs Wasserstoff oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen; R4 einer 5- oder 6gliedrigen, einkernigen, ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Heteroatom im Ring, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Nitro-, Cyan-, Hydroxy-, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxy-, Carboxy- und/oder niedermolekulare Carbalkoxygruppen substituiert sein kann, bedeuten.
Das Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man p-Hydroxyphenylhydrazine der Formel II
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bzw. deren Säureadditionssalze mit Carbonylverbindungen der Formel III
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oder deren funktionellen Derivaten in an sich bekannter
Weise umsetzt und gewünschtenfalls die Verfahrenspro dukte, sofern sie basische oder saure Gruppen enthalten, mittels Säuren oder Basen in ihre physiologisch verträg lichen Salze überführt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten p-Hydroxyphe nylhydrazine der Formel II bzw. deren Säureadditionssalze können nach bekannten Methoden aus den entsprechend substituierten p-Hydroxyphenylaminen, beispielsweise durch Diazotieren, Umsetzung zu den Diazosulfonaten,
Reduktion zu den Hydrazosulfonaten und Spaltung zu den Säureadditionssalzen mit wässriger oder alkoholischer
Säure hergestellt werden.
Während die freien Basen unbeständige, leicht zersetz liche Flüssigkeiten oder Festkörper sind, sind die Säure additionssalze gut zu handhabende, beständige, kristalline
Substanzen.
Als zweite Reaktionskomponente kommen für das erfindungsgemässe Verfahren heterocyclische Aldehyde oder Ketone der Formel III in Frage. Als Reste R5 seien genannt: Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl.
Als Beispiele für R4 seien Pyridin, Thiophen, Furan, weiterhin Pyrrol genannt. Als Substituenten in diesen Ringen kommen Nitro-, Cyan-, Hydroxy-, niedermolekulare Alkyl- und Alkoxy-, Carboxy- und/oder niedermolekulare Carbalkoxy-Gruppen in Frage.
Anstelle der heterocyclischen Aldehyde und Ketone können auch funktionelle Derivate derselben eingesetzt werden, beispielsweise die Oxime, Hydrazone, Phenylhydrazone, Semicarbazone, Imine, Azomethine, Aminale, Acetale, Halbacetale, Acetate, Ketale, Thioketale oder Enamine. Enthalten die Carbonylverbindungen eine basische Funktion, so können auch Säureadditionssalze, enthalten sie eine saure Funktion, so können Salze mit Basen zur Anwendung kommen.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der p-Hydroxyphenylhydrazine mit den Carbonylverbindungen führt man vorteilhaft in Wasser und/oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie niedrigen aliphatischen Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise jedoch in Mischungen aus Wasser und Methanol oder Äthanol aus. Die Umsetzung kann bei niedriger oder mässig erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Zweckmässig ist es jedoch, bei Temperaturen von 10-15 zu arbeiten. Es ist vorteilhaft, anstelle der freien p-Hydroxyphenylhydrazine die Säureadditionssalze anzuwenden, z.B. das Hydrochlorid. Die Umsetzung kann dann in Gegenwart von schwach basischen Puffern, wie z.B.
Natriumacetat vorgenommen werden. Vorteilhaft ist es ferner, unter Ausschluss von Sauerstoff unter einem Schutzgas zu arbeiten oder der Lösung des p-Hydroxyphenylhydrazins ein schwaches Reduktionsmittel, wie z.B. Ascorbinsäure, zuzusetzen. Man kann jedoch die erfindungsgemässe Umsetzung auch so ausführen, dass man einp -Hydroxyphenylhydrazin in Anwesenheit einer Carbonylverbindung in der Reaktionslösung direkt aus einer Vorstufe, z.B. einer p-Hydroxy-phenylhydrazo-acyl-Ver- bindung, in Gegenwart von wässrigen oder alkoholischen Säuren erzeugt. In Frage kommt z.B. eine p-Hydroxyphenylhydrazosulfonsäure oder ein Salz derselben.
Die gemäss dem Verfahren gebildeten p-Hydroxyphenylhydrazone kristallisieren meist aus dem Reaktionsgemisch aus und können abfiltriert werden. Andernfalls kann man sie entweder durch schonendes Einengen der Reaktionslösung bei möglichst tiefer Temperatur oder durch vorsichtiges Versetzen mit Wasser kristallin aus dem Reaktionsgemisch abscheiden.
Die Verfahrensprodukte sind schwach gelb bis orangerot gefärbte kristalline Substanzen, die meist keinen definierten Schmelzpunkt haben, sondern einen Zersetzungspunkt zeigen. Je nach Art der Substituenten lösen sie sich in Wasser mehr oder weniger gut. Enthalten sie basische Funktionen, so können sie in Säureadditionssalze, enthalten sie saure Funktionen so können sie in Salze mit Basen übergeführt werden. Als Säuren sind z.B.
geeignet: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, als Basen kommen insbesondere Alkali und Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate und -bicarbonate, tertiäre Amine wie Triäthylamin in Betracht.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten p-Hydroxyphenylhydrazone können als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen Säuren oder Basen als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen eine sehr starke antibakterielle Aktivität, die sich insbesondere gegen gramnegative Keime wie Eschericia coli oder Bakterium proteus richtet und sind in dieser Beziehung bekannten Bakteriostatika in ihrer Wirkung überlegen.
Die folgende Tabelle 1 zeigt die Resultate von Vergleichsprüfungen zwischen drei erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen und zwei bekannten Bakteriostatika: Ves*ndlmg Staph. aureus Hämol. Strept. A E. Coli Proteus mirab.
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<tb>
<SEP> CH=N-NH <SEP> OH <SEP> 31,5 <SEP> 7,8 <SEP> 7,8 <SEP> 3,9
<tb> Q <SEP> CHzN-NHo <SEP> OH <SEP> 15,6 <SEP> 1,6 <SEP> 3,9 <SEP> 3,9
<tb> IIscNINH011 <SEP> 7,8. <SEP> 3,9 <SEP> 1,95 <SEP> 3,9
<tb> 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin 3,1 3,1 62,5 > 5000 1-(5-Nitro-2-furfuryliden-amino)- 15,6 15,6 31,5 250 -hydantom
In der Tabelle sind die minimalen bakteriostatischen Hemmkonzentrationen (MHK) aufgeführt. Die bakteriostatische Wirkung wurde mit Hilfe des Reihenverdünnungstestes bestimmt. Als Nährmedium diente Merck -Standard-Bouillon I. Die Keimeinsaat betrug ca. 105 Keime/ml. Die angegebenen Werte sind an jeweils 3 Reihen mit differenten Verdünnungsfaktoren ermittelt worden. Die Werte der MHK stellen diejenigen Verdünnungen dar, bei denen in der flüssigen Primärkultur noch kein Wachstum auftrat.
Sie sind umgekehrt proportional der bakteriostatischen Aktivität einer Substanz; je kleiner der MHK-Wert ist, um so grösser ist die bakteriostatische Aktivität. Die Werte der Tabelle wurden nach der Methode von J.C. Gould [Brit. med. Bull. 16, 29 (1960)] bestimmt. Die akute Toxizität an Ratten bei peroraler Verabreichung liegt etwa in der Grössenordnung von 5001000 mg/kg.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als antibakterielle Zusätze zu pharmazeutischen, kosmetischen oder technischen Produkten Verwendung finden. Sie können als Oberflächenantiseptika oder zur Desinfektion von Wunden lokal angewendet werden. Sie lassen sich jedoch auch zur Behandlung von Infektionen des Mund- und Rachenraumes verwenden. Bei peroraler Verabreichung werden sie im Harn in unveränderter Form ausgeschieden und verleihen dem Harn eine hohe bakteriostatische Aktivität. Sie eignen sich daher besonders zur Bekämpfung von Harnwegsinfektionen.
Die Verfahrensprodukte können - soweit sie für die medizinische Anwendung in Frage kommen - als solche oder in Form entsprechender Salze, gegebenenfalls unter Beimengung pharmazeutisch üblicher inerter Hilfs- oder Trägerstoffe angewendet werden. Mögliche Anwendungsformen sind z.B. Tabletten, Dragees, Salben, Cremes, Lotions oder Puder. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach üblichen Methoden. Feste Verabreichungsformen enthalten 50-600 Milligramm pro Verabreichungseinheit an Wirkstoff.
Beispiel I Pyridiel-2-aldehyd-p-hydroxyphenylh,vdrazon
Man suspendiert unter Rühren und Stickstoffatmosphären 0,1 Mol (16,05 g) p-Hydroxyphenylhydrazin HCl in 60 ml H20, setzt 40 ml gesättigte Natriumacetatlösung hinzu und rührt, bis die Lösung klar geworden ist. Das Gemisch wird auf 10 - 150 abgekühlt. Dann lässt man 0,1 Mol (10,7 g) Pyridin-2-aldehyd gelöst in 30 ml Methanol, zutropfen, wobei sich das Reaktionsgemisch gelb färbt. Es scheidet sich ein öl ab, das nach kurzer Zeit durchkristallisiert. Zur Vervollständigung der Abscheidung rührt man 1 Stunde unter Eiskühlung nach, saugt dann ab, wäscht den Rückstand gründlich mit Wasser und kristallisiert aus Methanol/Wasser um. Die getrockneten derben, gelbroten Kristalle schmelzen bei 1780 unter Zersetzung.
In analoger Weise erhält man: b) 3 -Methoxythiophen-2-aldehyd-p-hydroxyphenylhydra- zon, Fp. 169-1700 unter Zersetzung (aus Alkohol Was ser);
Der als Ausgangsstoff verwendete 3-Methoxy-thiophen-2-aldehyd wird durch Vilsmeyer-Synthese aus 3 -Methoxy-thiophen gewonnen. Fp. 81-820 (aus Äthanol/ H20).
c) Pyridin-4-aldehyd-p-hydroxyphenylhydrazon, Fp. 236
400 unter Zers. (aus Benzol/Petroläther); d) P.yrrol-2.aldehyd-p-hydroxyphenylhydrazon, Fp. 1400 unter Zers. (aus Benzol/Petroläther); e) Furfurol-p-hydroxyphenylhydrazon, Fp. 1280 unter
Zers. (aus Methanol); f) 5-Nitrofurfurol-p-hydroxyphenylhydrazon, Fp. 1780 unter Zers. (aus Methanol/H50); g) Thiophen-2-aldehyd - p - hydroxyphenylhydrazon, Fp.
1700 unter Zers. (aus Methanol/H20); h) 5-Cyanthiophen-2-aldehyd-p-hydroxyphenylhydrazon,
Fp. 1650 unter Zers. (aus Essigester/Petroläther).
Beispiel 2 Pyridin-3-ldellyd-p-hydroxyphenylhydrazon
In einem Gemisch aus 700 ml H20 und 200 ml gesättigter Natriumacetatlösung dem 5 g Ascorbinsäure zugesetzt wurden, löst man unter Rühren 0,7 Mol p-Hydroxyphenylhydrazin. HCI (166,0 g eines Rohproduktes von 67,7%iger Reinheit), setzt 450 ml Methanol zu und kühlt auf 100 ab. Unter Kühlung und Rühren werden 0,7 Mol (74,9 g) Pyridin-3-aldehyd langsam zutropfen gelassen. Es scheidet sich bald ein gelbrot gefärbtes kristallines Produkt ab. Man lässt bei 100 1 Stunde weiterrühren, kühlt auf 0 und saugt ab. Das Rohprodukt wird gut mit Wasser gewaschen, im Exsikator getrocknet und aus Methanol, dem ca. 2 g Ascorbinsäure zugesetzt wurden, umkristallisiert. Man erhält gelbe Blättchen, die bei 1950 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 3
Pyridin-2-aldehyd -chlor-4' -hydroxy-5 -methyl- phenylhydrazon
Man löst 43 mMol (9,0 g) 3-Chlor-4-hydroxy-5-methyi.
-phenyl-hydrazin HCl (Fp. 2620 unter Zersetzung) in einem auf 100 gekühlten Gemisch von 100 ml Wasser und 150 ml Methanol und tropft langsam unter Rühren 43 mMol (4,6 g) Pyridin-2-aldehyd zu. Die Substanz fällt sofort kristallin aus. Man rührt 10 Minuten bei 100 nach, saugt ab, wäscht den Niederschlag gut mit Wasser und kristallisiert aus Methanol/H20 um. Man erhält gelbe, verfilzte Nadeln vom Schmp. 1820 (unter Zersetzung).
Beispiel 4
Pyridin-2-aldehyd-2 -chlor-4' -hydroxy-phenylhydrazon
In einem Gemisch aus 300 ml Wasser, 250 ml Methanol und 50 ml gesättigter Natriumacetatlösung werden bei 100 unter Rühren 0,1 Mol (20,5 g) 2-Chlor-4-hydroxy -phenylhydrazin HCI vom Schmelzpunkt 1190 (unter Zersetzung) gelöst. Dazu tropft man langsam 0,1 Mol (10,7 g) Pyridin-2-aldehyd und rührt 1 Std. bei 100 nach.
Es scheidet sich ein rotes öl ab, das ausgeäthert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird.
Beim Versetzen der ätherischen Lösung mit Petroläther scheiden sich Kristalle ab, die abgesaugt und erneut aus Äther/Petroläther umkristallisiert werden. Die gelben Kriställchen zeigen einen Schmelzpunkt von 1740 (unter Zersetzung).
In analoger Weise erhält man: b) Pyridin-2-aldehyd-3'- chlor - 4' - hydroxy-phenylhydra zon vom Fp. 1450 unter Zers. (aus Methanol H2G) durch
Umsetzung von Pyridin-2-aldehyd- mit 3-chlor-4-hydroxyphenyl hydrazin HCl (Fp. 112 unter Zers.).
Beispiel 5 Pyridin-2-aldehyd -3' -chlor-4'-hydroxy-5'-methyl- -phenylhydrazon
Man löst 0,05 Mol (12,2 g) 3-Chlor-4-hydroxy-5-me thyl.phenylhydrazosulfonat-Na in 150 ml Wasser, setzt 0,05 Mol (5,4 g) Pyridin-2-aldehyd zu und lässt unter Rühren bei Zimmertemperatur 30 ml konz. Salzsäure zutropfen. Man erwärmt 10 Minuten lang auf 60-700, bis eine tiefrote Lösung entstanden ist. Beim Abkühlen scheiden sich rote Kristalle des salzsauren Hydrazins ab.
Sie werden abgesaugt und in Dimethylformamid gelöst.
Man fügt bis zum Farbumschlag der roten Lösung nach gelb Natriumacetatlösung und anschliessend bis zur beginnenden Kristallisation Wasser hinzu. Dann lässt man abkühlen, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Methanol/Wasser um. Man erhält feine gelbe, verfilzte Nadeln vom Fp. 1820 (unter Zers.).
Process for the preparation of substituted p-hydroxyphenylhydrazones
The invention relates to a process for the preparation of substituted p-hydroxyphenylhydrazones of the formula I.
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in which R1 and R2 are hydrogen, halogen, low molecular weight alkyl or alkoxy, carboxy, carbamoyl, low molecular weight carbalkoxy, carbobenzoxy, sulfoxy or sulfamoyl; Rs is hydrogen or alkyl of 1-3 carbon atoms; R4 is a 5- or 6-membered, mononuclear, unsaturated heterocyclic ring with a heteroatom in the ring, which may be substituted one or more times by nitro, cyano, hydroxy, low molecular weight alkyl or alkoxy, carboxy and / or low molecular weight carbalkoxy groups can mean.
The process for the preparation of the compounds mentioned is characterized in that p-hydroxyphenylhydrazines of the formula II
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or their acid addition salts with carbonyl compounds of the formula III
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or their functional derivatives in per se known
Way and, if desired, the process products, provided they contain basic or acidic groups, converted into their physiologically compatible salts by means of acids or bases.
The p-hydroxyphenylhydrazines of the formula II or their acid addition salts used as starting materials can be converted into the diazosulfonates by known methods from the correspondingly substituted p-hydroxyphenylamines, for example by diazotization
Reduction to the hydrazosulfonates and cleavage to the acid addition salts with aqueous or alcoholic
Acid.
While the free bases are unstable, easily decomposable liquids or solids, the acid addition salts are easy to handle, stable, crystalline
Substances.
Heterocyclic aldehydes or ketones of the formula III are suitable as the second reaction component for the process according to the invention. The following radicals R5 may be mentioned: hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl.
Pyridine, thiophene, furan, and furthermore pyrrole may be mentioned as examples of R4. Possible substituents in these rings are nitro, cyano, hydroxy, low molecular weight alkyl and alkoxy, carboxy and / or low molecular weight carbalkoxy groups.
Instead of the heterocyclic aldehydes and ketones, it is also possible to use functional derivatives thereof, for example the oximes, hydrazones, phenylhydrazones, semicarbazones, imines, azomethines, aminals, acetals, hemiacetals, acetates, ketals, thioketals or enamines. If the carbonyl compounds contain a basic function, acid addition salts can also be used; if they contain an acidic function, salts with bases can be used.
The inventive reaction of the p-hydroxyphenylhydrazines with the carbonyl compounds is advantageously carried out in water and / or water-miscible solvents such as lower aliphatic alcohols, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or pyridine, but preferably in mixtures of water and methanol or ethanol. The reaction can be carried out at a low or moderately elevated temperature. However, it is advisable to work at temperatures of 10-15. It is advantageous to use the acid addition salts instead of the free p-hydroxyphenylhydrazines, e.g. the hydrochloride. The reaction can then be carried out in the presence of weakly basic buffers, e.g.
Sodium acetate can be made. It is also advantageous to work with the exclusion of oxygen under a protective gas or to add a weak reducing agent, such as e.g. Ascorbic acid. However, the reaction according to the invention can also be carried out in such a way that ap -hydroxyphenylhydrazine in the presence of a carbonyl compound in the reaction solution directly from a precursor, e.g. a p-hydroxyphenylhydrazo-acyl compound, generated in the presence of aqueous or alcoholic acids. For example, a p-hydroxyphenyl hydrazosulfonic acid or a salt thereof.
The p-hydroxyphenylhydrazones formed by the process mostly crystallize out of the reaction mixture and can be filtered off. Otherwise, they can be separated out in crystalline form from the reaction mixture either by gently concentrating the reaction solution at the lowest possible temperature or by carefully adding water.
The products of the process are pale yellow to orange-red colored crystalline substances, which mostly do not have a defined melting point, but rather show a decomposition point. Depending on the nature of the substituents, they dissolve more or less well in water. If they contain basic functions, they can be converted into acid addition salts; if they contain acidic functions, they can be converted into salts with bases. The acids are e.g.
suitable: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, amidosulfonic acid, formic acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates and bicarbonates, tertiary amines such as triethylamine are particularly suitable as bases.
The p-hydroxyphenylhydrazones produced by the process according to the invention can be used as medicinal products as such or in the form of their salts with non-toxic acids or bases. They have a very strong antibacterial activity which is directed in particular against gram-negative germs such as Eschericia coli or Bacterium proteus and in this respect they are superior to known bacteriostatic agents in their effect.
The following table 1 shows the results of comparative tests between three substances obtained according to the invention and two known bacteriostatics: Ves * ndlmg Staph. aureus hemol. Strept. A E. coli Proteus mirab.
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<tb>
<SEP> CH = N-NH <SEP> OH <SEP> 31.5 <SEP> 7.8 <SEP> 7.8 <SEP> 3.9
<tb> Q <SEP> CHzN-NHo <SEP> OH <SEP> 15.6 <SEP> 1.6 <SEP> 3.9 <SEP> 3.9
<tb> IIscNINH011 <SEP> 7.8. <SEP> 3.9 <SEP> 1.95 <SEP> 3.9
<tb> 2-ethoxy-6,9-diaminoacridine 3.1 3.1 62.5> 5000 1- (5-nitro-2-furfurylidene-amino) - 15.6 15.6 31.5 250 -hydantom
The table shows the minimum bacteriostatic inhibitory concentrations (MIC). The bacteriostatic effect was determined with the help of the serial dilution test. Merck standard broth I was used as the nutrient medium. The number of germs was about 105 germs / ml. The values given have been determined on 3 rows each with different dilution factors. The MIC values represent those dilutions at which no growth has yet occurred in the liquid primary culture.
They are inversely proportional to the bacteriostatic activity of a substance; the smaller the MIC value, the greater the bacteriostatic activity. The values in the table were determined according to the method of J.C. Gould [Brit. med. Bull. 16, 29 (1960)]. The acute toxicity in rats when administered orally is of the order of magnitude of 5001000 mg / kg.
The compounds prepared according to the invention can be used as antibacterial additives to pharmaceutical, cosmetic or technical products. They can be used locally as surface antiseptics or to disinfect wounds. However, they can also be used to treat infections of the mouth and throat. When administered orally, they are excreted unchanged in the urine and give the urine a high level of bacteriostatic activity. They are therefore particularly suitable for combating urinary tract infections.
The products of the process can - insofar as they are suitable for medical use - be used as such or in the form of corresponding salts, optionally with admixture of customary pharmaceutically inert auxiliaries or carriers. Possible forms of application are e.g. Tablets, dragees, ointments, creams, lotions or powders. The galenic preparations are produced by customary methods. Solid administration forms contain 50-600 milligrams per administration unit of active ingredient.
Example I Pyridiel-2-aldehyde-p-hydroxyphenylh, vdrazone
0.1 mol (16.05 g) of p-hydroxyphenylhydrazine HCl is suspended in 60 ml of H 2 O with stirring and under a nitrogen atmosphere, 40 ml of saturated sodium acetate solution are added and the mixture is stirred until the solution has become clear. The mixture is cooled to 10-150. 0.1 mol (10.7 g) of pyridine-2-aldehyde, dissolved in 30 ml of methanol, are then added dropwise, the reaction mixture turning yellow. An oil separates out, which crystallizes after a short time. To complete the separation, the mixture is stirred for 1 hour while cooling with ice, then suctioned off, the residue is washed thoroughly with water and recrystallized from methanol / water. The dried, coarse, yellow-red crystals melt in 1780 with decomposition.
In an analogous manner the following is obtained: b) 3-methoxythiophene-2-aldehyde-p-hydroxyphenylhydrazone, melting point 169-1700 with decomposition (from alcohol water);
The 3-methoxy-thiophene-2-aldehyde used as the starting material is obtained from 3-methoxy-thiophene by Vilsmeyer synthesis. M.p. 81-820 (from ethanol / H20).
c) pyridine-4-aldehyde-p-hydroxyphenylhydrazone, m.p. 236
400 under dec. (from benzene / petroleum ether); d) P.yrrole-2.aldehyde-p-hydroxyphenylhydrazone, m.p. 1400 under decomp. (from benzene / petroleum ether); e) furfural-p-hydroxyphenylhydrazone, m.p. 1280 under
Decomp. (from methanol); f) 5-Nitrofurfurol-p-hydroxyphenylhydrazone, mp. 1780 under decomp. (from methanol / H50); g) thiophene-2-aldehyde - p - hydroxyphenylhydrazone, m.p.
1700 under dec. (from methanol / H20); h) 5-cyanthiophene-2-aldehyde-p-hydroxyphenylhydrazone,
Fp. 1650 under decomp. (from ethyl acetate / petroleum ether).
Example 2 Pyridine-3-Idellyd-p-hydroxyphenylhydrazone
In a mixture of 700 ml of H2O and 200 ml of saturated sodium acetate solution to which 5 g of ascorbic acid have been added, 0.7 mol of p-hydroxyphenylhydrazine is dissolved with stirring. HCl (166.0 g of a crude product of 67.7% purity), add 450 ml of methanol and cool to 100%. 0.7 mol (74.9 g) of pyridine-3-aldehyde are slowly added dropwise with cooling and stirring. A yellow-red colored crystalline product is soon deposited. The mixture is left to stir at 100 for 1 hour, cooled to 0 and filtered off with suction. The crude product is washed thoroughly with water, dried in a desiccator and recrystallized from methanol to which about 2 g of ascorbic acid have been added. Yellow leaflets are obtained which in 1950 melt with decomposition.
Example 3
Pyridine-2-aldehyde-chloro-4'-hydroxy-5-methyl-phenylhydrazone
43 mmol (9.0 g) 3-chloro-4-hydroxy-5-methyi are dissolved.
-phenylhydrazine HCl (melting point 2620 with decomposition) in a mixture, cooled to 100 ml, of 100 ml of water and 150 ml of methanol, and 43 mmol (4.6 g) of pyridine-2-aldehyde are slowly added dropwise with stirring. The substance immediately precipitates in crystalline form. The mixture is subsequently stirred at 100 for 10 minutes, filtered off with suction, the precipitate is washed well with water and recrystallized from methanol / H20. Yellow, matted needles with a melting point of 1820 are obtained (with decomposition).
Example 4
Pyridine-2-aldehyde-2-chloro-4 '-hydroxy-phenylhydrazone
In a mixture of 300 ml of water, 250 ml of methanol and 50 ml of saturated sodium acetate solution, 0.1 mol (20.5 g) of 2-chloro-4-hydroxyphenylhydrazine HCl with a melting point of 1190 (with decomposition) are dissolved at 100 ml. 0.1 mol (10.7 g) of pyridine-2-aldehyde are slowly added dropwise and the mixture is subsequently stirred at 100 for 1 hour.
A red oil separates out, which is extracted with ether, washed with water and dried over sodium sulfate.
When the ethereal solution is mixed with petroleum ether, crystals separate out, which are sucked off and recrystallized again from ether / petroleum ether. The yellow crystals have a melting point of 1740 (with decomposition).
In an analogous manner, the following is obtained: b) pyridine-2-aldehyde-3'-chloro - 4 '- hydroxyphenylhydra zone of melting point 1450 with decomposition. (from methanol H2G)
Reaction of pyridine-2-aldehyde with 3-chloro-4-hydroxyphenyl hydrazine HCl (melting point 112 under decomposition).
Example 5 Pyridine-2-aldehyde -3'-chloro-4'-hydroxy-5'-methyl-phenylhydrazone
0.05 mol (12.2 g) of 3-chloro-4-hydroxy-5-methyl.phenylhydrazosulfonate Na is dissolved in 150 ml of water, and 0.05 mol (5.4 g) of pyridine-2-aldehyde is added and leaves with stirring at room temperature 30 ml of conc. Add hydrochloric acid dropwise. The mixture is heated to 60-700 for 10 minutes until a deep red solution has formed. On cooling, red crystals of the hydrochloric acid hydrazine separate.
They are suctioned off and dissolved in dimethylformamide.
Sodium acetate solution is added until the red solution changes color to yellow, and then water is added until crystallization begins. It is then allowed to cool, the precipitate is filtered off with suction and recrystallized from methanol / water. Fine yellow, matted needles with a melting point of 1820 (under decomposition) are obtained.