Verfahren zur Herstellung von Estern der 6-Aminopenicillansäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester der 6-Aminopenicillansäure, die von besonderem Wert für Herstellung von Penicillinen sind.
Nur wenige Ester der 6-Aminopenicillansäure wurden bisher beschrieben, und alle diese besitzen Nachteile, die deren Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Penicillinen durch Azylierung der Aminogruppe und anschliessende Entfernung der Estergruppe schwierig oder unmöglich machen. So ist der Methylester (B.K.Koe, Nature 195 (1962), Seite 1200) nicht für die Verwendung bei der Herstellung von Penicillinen geeignet, da die Estergruppe nur durch Hydrolyse unter Verwendung starker Säuren oder Alkalien entfernt werden kann und diese Bedingungen zu einer schnellen Inaktivierung des Penicillins führen (F.P. Doyle und J.C.H. Nayler in N.J. Harper u. A.B. Simmonds (Herausgeber) < (Advances in Drug Research , Band 1, Academic Press, London New York 1964, Seite 25 f.f.).
Der Benzylester wurde für die Herstellung von Guanidino-acylamino-penicillinen (Belgische Patentschrift Nr. 634 374) verwendet, wobei die Estergruppe durch katalytische Hydrierung über einem Edelmetallkatalysator entfernt wurde. Der Wert dieses Esters als Zwischenprodukt ist jedoch begrenzt, da er nur unter Verwendung von Phenyldiazomethan hergestellt werden kann, welches als extrem gefährlich bekannt ist, besonders wenn es in grossen Mengen verwendet wird.
Ausserdem gestaltet sich die Entfernung von Benzylgruppen aus Penicillinen durch katalytische Hydrierung schwierig, da der Katalysator vergiftet wird (F.P.Doyle, C.R. Foster, J.H.C. Nayler und H. Smith, < (J. Chem. Sol. 1962, Seite 1440), und grosse Mengen des teuren Katalysators verwendet werden müssen, um die Umsetzung vollständig durchführen zu können. Auch können Trialkylsilylester von 6-Aminopenicillansäure für die Synthese von Penicillinen verwendet werden (z.B. K-W.
Glombitza, Liebigs Ann. Chem. 673 (1964), Seite 166J. Obwohl die Trialkylsilylgruppe gut für den Schutz der Carboxylgruppe der Aminopenicillansäure während der Acylierung geeignet ist, wird sie bei Berührung mit Wasser oder anderen hydroxylhaltigen Lösungsmitteln sehr schnell aufgespalten, was dazu führt, dass es undurchführbar ist, das primäre Acylierungsprodukt durch Extraktion zu isolieren und zu reinigen.
Die Herstellung von Penicillinen durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure wurde bisher allgemein durch Umsetzung geeigneter reaktionsfähiger Derivate der der erwünschten Seitenkette entsDrechenden Säure mit einem organischen oder anorganischen Salz von 6-Amino-penicillansäure in wässrigen oder organischen Lösungen oder Suspensionen durchgeführt. Die so erhaltenen Produkte sind oft mit der freien Säure verunreinigt, aus der die Seitenkette stammt und die durch Hydrolyse des reaktionsfähigen Derivates während der Umsetzung oder Aufarbeitung sich bildet, und die Säure kann nicht leicht entfernt werden, da ihre physikochemischen Eigenschaften denen des Penicillins selbst ähnlich sind.
In Fällen, in denen die Seitenkette eine basische Gruppe enthält, kann das Produkt als weitere Verunreinigung unumgesetzte 6 -Amino-penicillansäure enthalten, die aus dem gleichen Grund nicht durch Extraktion entfernt werden kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Ester der 6 -Amino-penicillansäure, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Penicillinen sind, weisen die folgende Formel, auf:
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worin R1, R2 und Rs gleiche oder verschiedene Alkyl-, oder Arylgruppen bedeuten.
Die Verfahrensprodukte können in die Penicilline durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel umgewandelt werden, das in der Lage ist, die erwünschte Seitenkette am Stickstoffatom einzuführen, worauf das Produkt gereinigt, die Esterbindung aufgespalten und irgendwelche anderen vorhandenen Schutzgruppen entfernt werden.
Wenn die Seitenkette des erwünschten Penicillins neutral ist, ist das Acylierungszwischenprodukt des Penicillansäureesters ebenfalls eine neutrale Verbindung, die leicht durch Extraktion von irgendwelchen sauren oder basischen Verunreinigungen befreit werden kann. Saure Gruppen in der Seitenkette können in der gleichen Weise wie die Carboxylgruppe der 6-Amino-penicillansäure geschützt werden, und primäre und sekundäre Aminogruppen können durch geeignete Schutzgruppen maskiert werden, beispielsweise durch jene, die an sich für diesen Zweck bei der Penicillinsynthese bekannt sind, so dass in solchen Fällen auch das Acylierungszwischenprodukt des Esters neutral und demnach leicht zu einigen ist.
Wenn eine tertiäre Aminogruppe in der Seitenkette vorhanden ist, kann ein Überschuss des Acylierungsmittels verwendet werden, um eine vollständige Acylierung des 6-Amino-penicillansäureesters zu gewährleisten, und das Acylierungsprodukt kann dann von dem Überchuss an Acylierungsmittel durch Behandlung mit Wasser bei pH 7 befreit werden.
Nach der Reinigung des Acylierungsproduktes kann die Esterbindung leicht durch einfache Methoden ohne merkliche Zersetzung des Penicillin-Moleküls aufgespalten werden. Diese Spaltung kann durch Behandlung mit bestimmten basischen oder nukleophilen Stoffen in wässriger oder nicht-wässriger Lösung erfolgen.
In nicht-wässrigen Medien kann das Penicillin direkt in kristalliner Form, beispielsweise als Natrium- oder Kaliumsalz, gewonnen werden. Die Estergruppe kann auch durch Behandlung mit Säure unter milden Bedingungen entfernt werden.
Nach der vorliegenden Erfindung gewinnt man Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure oder - im Falle der Umsetzung mit einem Halogenid oder Cyanid - auch von einem Salz derselben, vorzugsweise dem Natrium-, Calcium- oder Triäthylaminsalz, mit einer Verbindung der Formel (II)
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worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und X eine niedermolekulare Alkoxygruppe, eine niedermolekulare Alkylthiogruppe, eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, die Cyangruppe oder die Gruppe
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bedeutet.
In Fällen, in denen X eine niedermolekulare Alkoxygruppe, eine niedermolekulare Alkylthiogruppe oder eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe ist, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthylacetat, Benzol oder Toluol, durchgeführt, und die Temperatur wird vorzugsweise zwischen 60 und 1300C gehalten.
In einigen Fällen ist diejenige Verfahrensweise zu bevorzugen, bei der die Verbindungen der Formel II benützt werden, worin X die Hydroxylgruppe oder die Gruppe
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bedeutet.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, unter Entfernung des entstehenden Wassers bei dessen Entstehung durch Destillation.
Im folgenden werden anhand von Beispielen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert.
Beispiel I
6-Amino-penicillansäure (21,6 g; 0,1 Mol) wurden in trockenem, kochendem Benzol (500 ml) gerührt, um eine Suspension zu bilden. Bis-(tributylzinn)-oxid (26 g; 0,05 Mol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 3 Minuten gekocht. Der grössere Teil des Benzols wurde unter vermindertem Druck (100 mm Hg) abdestilliert. Beim Erstarren und bei Zugabe von etwa 50 ml trockenem Petroläther erhielt man Weisskristalle des Tributylzinnesters von 6-Amino-penicillansäure. Nach dem Filtrieren und Waschen mit rockenem Petroläther erhielt man 45,5 g von Kristallen (90%ige Ausbeute) F. 81 bis 820C.
Analyse für: CO0H38N203SSn Gef.: C 47,71 H 7,56 N 5,52 0 9,45 S 6,16 Ber.: C 47,54 H 7,58 N 5,55 0 9,50 S 6,35
Beispiel 2
In einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff wurde N-Tri-n-butylstannyl-diäthylamin (4 g; 0,011 Mol) tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 6-Amino-penicillansäure (2,2 g; 0,01 Mol) in Äthylacetat (25 ml) zugesetzt, welches langsam destillierte. Die Zugabe war nach 20 Minuten beendet, und es hatte sich eine beinahe klare, dunkle Lösung gebildet. Nach Kühlen und Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, um 4,4 g eines glasartigen Rückstandes zu ergeben. Das IR-Spektrum des Produktes, gelöst in Chloroform, besass eine starke -Lactamabsorptionsbande bei 1760 cm-l und enthielt die gleichen Banden wie das Spektrum eines Produktes, das wie in Beispiel 1 hergestellt worden war.
Beispiel 3
Tri-n-butylstannyl-methoxid (1,6 g; 0,005 Mol) wurde zu einer gerührten Suspension von 6-Amino-penicillansäure (1,1 g; 0,005 Mol) in 25 ml langsam destillierendem Benzol zugesetzt. Das Volumen wurde durch Zusatz von mehr Benzol konstant gehalten. Nach 30 Minuten hatte sich eine beinahe klare Lösung gebildet, die nach dem Abkühlen und Filtrieren im Vakuum konzentriert wurde, um 2,6 g eines öligen Rückstandes zu ergeben, der sich verfestigte. Ein weisses, kristallines Produkt, F. 77 bis 790C, erhielt man aus Benzol-Petroläther. Die Identität dieses Produktes mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen wurde durch IR-Spektroskopie sichergestellt.
Beispiel 4
Tri-n-butyl-(propylthio)-zinn (1,8 g; 0,003 Mol) wurde zu einer gerührten Suspension von 6-Amino-penicillansäure (1,1 g; 0,005 Mol) in Toluol (25 ml) zugesetzt, wobei das Toluol auf etwa 1300C gehalten wurde, so dass das Lösungsmittel langsam destillierte. Durch allmähliche Zugabe von mehr Toluol wurde das Volumen konstant gehalten. Nach einer Stunde wurde die meiste der 6-Amino-penicillansäure durch Filtration gewonnen. Konzentrierung des Filtrates im Vakuum und Behandlung des öligen Rückstandes mit Petroläther ergab einen weissen Niederschlag (0,15 g), F. 84 bis 940C.
Wie das IR-Spektrum zeigte, enthielt das Produkt den Tri-n-butyl-zinnester von 6-Amino-penicillansäure.
Beispiel 5
Triphenylzinn-hydroxid (4,3 g; 0,0117 Mol) und 6 -Aminopenicillansäure (2,53 g; 0,0111 Mol) wurden unter Rühren in 250 ml siedendem, trockenem Benzol suspendiert. Etwa 100 ml Benzol wurden bei Normaldruck abdestilliert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat auf etwa 30 ml eingedampft. Das Produkt wurde aus der Lösung mit etwa 100 ml Petroläther als weisse Kristalle ausgefällt. IR-Absorption bei 1750 cm-1 (P-Lactam), 730 cm-l und 690 cm-l (Phenyl).
Das so erhaltene Produkt (1 g) wurde in 3 ml Dimethylformamid gelöst, dann wurde Kaliumthiophenylat (0,26 g) zugesetzt und das Gemisch liess man 30 Minuten bei 20 bis 250C stehen. Dann gab man 100 ml Aceton zu, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Produkt erwies sich als identisch (IR-Spektrum) mit dem Kaliumsalz von 6-Amino-penicillansäure.
Beispiel 6
6-Amino-penicillansäure (2,16 g; 0,01 Mol) wurde in 300 ml siedendem, trockenem Benzol suspendiert. Tri-n -propylzinnhydroxid (2,65 g; 0,01 Mol) wurde unter Rühren zugesetzt, und 100 ml Benzol wurden abdestilliert.
Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum auf etwa 30 ml eingedampft. Dann gab man 100 ml Petroläther zu. Die Flüssigkeit wurde von dem ausgefällten öl abgegossen. Dann wurde mehr Petroläther zugegeben und dekantiert, wobei sich das Produkt verfestigte. Der feste Rückstand zeigte starke IR-Banden bei 2960 bis 2860 cm-1 (C-H) und bei 1760 cm-1 (,ss-Lactam).
Analyse für.: C12H,,N203 Gef.: S 6,7 Ber.: SSn: 6,9
Beispiel 7
Nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 6 erhielt man 6-Amino-penicillansäure-tri-n-butylzinnester aus 6-Amino-penicillansäure (2,16 g; 0,01 Mol) und Tri -n-butylzinnhydroxid (3,07 g; 0,01 Mol) in 300 ml Benzol.
Das Produkt schmolz bei 81 bis 830C, und das IR-Spektrum ergab, dass es identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt war.
Process for the preparation of esters of 6-aminopenicillanic acid
The invention relates to a process for the production of new esters of 6-aminopenicillanic acid, which are of particular value for the production of penicillins.
Only a few esters of 6-aminopenicillanic acid have been described so far, and all of these have disadvantages which make their use as intermediates in the preparation of penicillins by acylation of the amino group and subsequent removal of the ester group difficult or impossible. The methyl ester (BKKoe, Nature 195 (1962), page 1200) is not suitable for use in the production of penicillins, since the ester group can only be removed by hydrolysis using strong acids or alkalis and these conditions lead to rapid inactivation of penicillin (FP Doyle and JCH Nayler in NJ Harper and AB Simmonds (editors) <(Advances in Drug Research, Volume 1, Academic Press, London New York 1964, page 25 ff).
The benzyl ester was used for the production of guanidino-acylamino-penicillins (Belgian patent specification No. 634,374), the ester group being removed by catalytic hydrogenation over a noble metal catalyst. However, the value of this ester as an intermediate is limited as it can only be made using phenyldiazomethane, which is known to be extremely dangerous, especially when used in large quantities.
In addition, the removal of benzyl groups from penicillins by catalytic hydrogenation is difficult because the catalyst is poisoned (FPDoyle, CR Foster, JHC Nayler and H. Smith, <(J. Chem. Sol. 1962, p. 1440), and large amounts of the expensive catalyst must be used in order to be able to carry out the conversion completely. Trialkylsilyl esters of 6-aminopenicillanic acid can also be used for the synthesis of penicillins (e.g. KW.
Glombitza, Liebigs Ann. Chem. 673 (1964), p. 166J. Although the trialkylsilyl group works well for protecting the carboxyl group of aminopenicillanic acid during acylation, it is broken down very quickly on contact with water or other hydroxyl-containing solvents, which makes it impractical to isolate and purify the primary acylation product by extraction .
The preparation of penicillins by acylation of 6-aminopenicillanic acid has hitherto generally been carried out by reacting suitable reactive derivatives of the acid corresponding to the desired side chain with an organic or inorganic salt of 6-aminopenicillanic acid in aqueous or organic solutions or suspensions. The products thus obtained are often contaminated with the free acid from which the side chain is derived and which is formed by hydrolysis of the reactive derivative during the reaction or work-up, and the acid cannot be easily removed because its physicochemical properties are similar to those of penicillin itself are.
In cases where the side chain contains a basic group, the product may contain unreacted 6-amino-penicillanic acid as a further impurity, which cannot be removed by extraction for the same reason.
The new esters of 6-amino penicillanic acid obtainable according to the invention, which are valuable intermediates for the preparation of penicillins, have the following formula:
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where R1, R2 and Rs are identical or different alkyl or aryl groups.
The products of the process can be converted to the penicillins by reaction with an acylating agent which is capable of introducing the desired side chain on the nitrogen atom, whereupon the product is purified, the ester bond is broken and any other protecting groups present are removed.
If the side chain of the desired penicillin is neutral, the acylation intermediate of the penicillanic acid ester is also a neutral compound which can easily be freed of any acidic or basic impurities by extraction. Acid groups in the side chain can be protected in the same way as the carboxyl group of 6-amino-penicillanic acid, and primary and secondary amino groups can be masked by suitable protective groups, for example by those known per se for this purpose in penicillin synthesis, so that in such cases the acylation intermediate of the ester is also neutral and therefore easy to agree.
If a tertiary amino group is present in the side chain, an excess of the acylating agent can be used to ensure complete acylation of the 6-amino-penicillanic acid ester, and the acylation product can then be freed from the excess acylating agent by treatment with water at pH 7 .
After the acylation product has been purified, the ester linkage can easily be broken down by simple methods without noticeable decomposition of the penicillin molecule. This cleavage can take place by treatment with certain basic or nucleophilic substances in aqueous or non-aqueous solution.
In non-aqueous media, the penicillin can be obtained directly in crystalline form, for example as the sodium or potassium salt. The ester group can also be removed by treatment with acid under mild conditions.
According to the present invention, compounds of the formula I are obtained by reacting 6-aminopenicillanic acid or - in the case of reaction with a halide or cyanide - also of a salt thereof, preferably the sodium, calcium or triethylamine salt, with a compound of the formula ( II)
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wherein R1, R2 and R3 are as defined above and X is a low molecular weight alkoxy group, a low molecular weight alkylthio group, a low molecular weight dialkylamino group, a hydroxyl group, a halogen atom, the cyano group or the group
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means.
In cases where X is a low molecular weight alkoxy group, a low molecular weight alkylthio group or a low molecular weight dialkylamino group, the reaction is preferably carried out in an organic solvent, for example ethyl acetate, benzene or toluene, and the temperature is preferably kept between 60 and 1300C.
In some cases that procedure is to be preferred in which the compounds of the formula II are used in which X is the hydroxyl group or the group
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means.
The reaction is conveniently carried out in an organic solvent, such as benzene, toluene or xylene, with removal of the water formed as it is formed by distillation.
Preferred embodiments of the invention are explained in more detail below with the aid of examples.
Example I.
6-Amino-penicillanic acid (21.6 g; 0.1 mol) was stirred in dry boiling benzene (500 ml) to form a suspension. Bis (tributyltin) oxide (26 g; 0.05 mole) was added and the mixture was boiled for about 3 minutes. Most of the benzene was distilled off under reduced pressure (100 mm Hg). When solidifying and adding about 50 ml of dry petroleum ether, white crystals of the tributyltin ester of 6-aminopenicillanic acid were obtained. After filtering and washing with dry petroleum ether, 45.5 g of crystals (90% yield) with a temperature of 81 to 820 ° C. were obtained.
Analysis for: CO0H38N203SSn Found: C 47.71 H 7.56 N 5.52 0 9.45 S 6.16 Calc .: C 47.54 H 7.58 N 5.55 0 9.50 S 6.35
Example 2
In an atmosphere of dry nitrogen, N-tri-n-butylstannyl-diethylamine (4 g; 0.011 mol) was added dropwise to a stirred suspension of 6-aminopenicillanic acid (2.2 g; 0.01 mol) in ethyl acetate (25 ml ) was added, which slowly distilled. The addition was complete in 20 minutes and an almost clear, dark solution had formed. After cooling and filtering, the solution was concentrated in vacuo to give 4.4 g of a glassy residue. The IR spectrum of the product dissolved in chloroform had a strong starke-lactam absorption band at 1760 cm-1 and contained the same bands as the spectrum of a product prepared as in Example 1.
Example 3
Tri-n-butylstannyl methoxide (1.6 g; 0.005 mol) was added to a stirred suspension of 6-amino-penicillanic acid (1.1 g; 0.005 mol) in 25 ml of slowly distilling benzene. The volume was kept constant by adding more benzene. After 30 minutes a nearly clear solution had formed which, after cooling and filtering, was concentrated in vacuo to give 2.6 g of an oily residue which solidified. A white, crystalline product, mp 77 to 790 ° C., was obtained from benzene petroleum ether. The identity of this product with that obtained according to Example 1 was ensured by IR spectroscopy.
Example 4
Tri-n-butyl (propylthio) tin (1.8 g; 0.003 mol) was added to a stirred suspension of 6-aminopenicillanic acid (1.1 g; 0.005 mol) in toluene (25 ml), the Toluene was kept at about 1300C so that the solvent slowly distilled. The volume was kept constant by gradually adding more toluene. After one hour, most of the 6-aminopenicillanic acid was collected by filtration. Concentration of the filtrate in vacuo and treatment of the oily residue with petroleum ether gave a white precipitate (0.15 g), mp 84 to 940 ° C.
As the IR spectrum showed, the product contained the tri-n-butyltin ester of 6-amino-penicillanic acid.
Example 5
Triphenyltin hydroxide (4.3 g; 0.0117 mol) and 6-aminopenicillanic acid (2.53 g; 0.0111 mol) were suspended in 250 ml of boiling, dry benzene with stirring. About 100 ml of benzene were distilled off at normal pressure. The mixture was filtered and the filtrate evaporated to about 30 ml. The product was precipitated as white crystals from the solution with about 100 ml of petroleum ether. IR absorption at 1750 cm-1 (P-lactam), 730 cm-1 and 690 cm-1 (phenyl).
The product thus obtained (1 g) was dissolved in 3 ml of dimethylformamide, then potassium thiophenylate (0.26 g) was added and the mixture was left to stand at 20 to 250 ° C. for 30 minutes. 100 ml of acetone were then added, and the precipitate was filtered off and washed with acetone. The product turned out to be identical (IR spectrum) with the potassium salt of 6-amino-penicillanic acid.
Example 6
6-Amino-penicillanic acid (2.16 g; 0.01 mol) was suspended in 300 ml of boiling, dry benzene. Tri-n -propyltin hydroxide (2.65 g; 0.01 mol) was added with stirring and 100 ml of benzene was distilled off.
The mixture was filtered and evaporated in vacuo to about 30 ml. Then 100 ml of petroleum ether were added. The liquid was poured off from the precipitated oil. More petroleum ether was then added and decanted, the product solidifying. The solid residue showed strong IR bands at 2960 to 2860 cm-1 (C-H) and at 1760 cm-1 (ß-lactam).
Analysis for .: C12H ,, N203 found: S 6.7 Calc .: SSn: 6.9
Example 7
Following the same procedure as in Example 6, tri-n-butyltin 6-aminopenicillanate was obtained from 6-aminopenicillanic acid (2.16 g; 0.01 mol) and tri-n-butyltin hydroxide (3.07 g; 0.01 mol) in 300 ml of benzene.
The product melted at 81 to 830 ° C. and the IR spectrum showed that it was identical to the product obtained according to Example 1.