DE1935308C - 4 Alkyl mitomycin B derivatives and a process for their preparation - Google Patents
4 Alkyl mitomycin B derivatives and a process for their preparationInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind 4 - Alkyl - mitomycin B-Derivate der allgemeinen FoYmelThe invention relates to 4-alkyl mitomycin B derivatives of the general formula
CH3OCH 3 O
CH2-O-CO-NH,CH 2 -O-CO-NH,
CH3 Il N-RCH 3 II NO
in tier R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man Mitomycin B in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalihydrid umsetzt und das Reaktionsgemisch dann mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen zur Reaktion bringt.in tier R an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms is, as well as a process for the preparation of these new compounds, which is characterized is. that mitomycin B is reacted in an inert solvent with an alkali hydride and the reaction mixture then with an alkyl halide or dialkyl sulfate having 1 to 5 carbon atoms in the Brings alkyl groups to reaction.
Mitomycin B existiert vermutlich in zwei tautomcren Formen der FormelnMitomycin B presumably exists in two tautomeric forms of the formulas
CH3OCH 3 O
CHCH
CH3OCH 3 O
CH,-O—CO —NH,CH, -O — CO —NH,
OHOH
N-CH3 N-CH 3
IIII
CH2-O-CO-NH2 CH 2 -O-CO-NH 2
IIIIII
CH3 Il . NH OCH 3 Il. NH O
N-CH3 N-CH 3
von denen in dem erfindungsgemäßen Verfahren diejenige der Formel III alkyliert wird.of which that of the formula III is alkylated in the process according to the invention.
Die Durchführung des Verfahrens der lirfindun:. erfolgt zweckmäßig wie im folgenden beschrieben:Implementation of the procedure of lirfindun :. takes place appropriately as described below:
Mitomycin B wird in einem inerten Lösungsmittel. das zweckmäßig ein Gemisch wenigstens eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol oder eines Äthers, wie Diathyläther. Tetrahydrofuran oder Dioxan. mit wenigstens einem polaren, nicht Proionen abspaltenden Lösungsmittel, wie Dimetlni formamid odei Dimethylsulfoxyd, ist, gelöst und mit einem Alkalihydrid, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydrid, umgesetzt. Das Alkalihydrid wird vorzugsweise in größerer als der stöchiometrisch erforderlichen Menge verwendet. Die Farbe des Reaktionsgemisches geht von Purpur zu'Dunkelblau über. Das Reaktionsgemisch wird dann beispielsweise mit Methyljodid oder Äthyljodid versetzt und gerührt. Dabei geht die Farbe des Reaktionsgemisches allmählich in Rötlichpurpur über. Bei einer Dünnschicht-Chromatogidphie auf Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und Chloroform im Verhältnis 1:1 als 'Äungsmittel sammelt sich das gewünschte, rötlichpuprpurfarbene Produkt allmählich oberhalb von Mitomycin B, während der Ausgangsstoff schließlich fast verschwindet.Mitomycin B is made in an inert solvent. expediently a mixture of at least one aromatic Hydrocarbons, such as benzene or toluene, or an ether, such as dietary ether. Tetrahydrofuran or dioxane. with at least one polar, no Proion-releasing solvents, such as Dimetlni formamide or dimethyl sulfoxide, is dissolved and with an alkali hydride, such as sodium, potassium or lithium hydride, implemented. The alkali hydride is preferably greater than that stoichiometrically required Amount used. The color of the reaction mixture changes from purple to dark blue. The The reaction mixture is then mixed with, for example, methyl iodide or ethyl iodide and stirred. Included the color of the reaction mixture gradually turns reddish purple. With a thin-layer chromatography on silica gel using a mixture of acetone and chloroform in proportion 1: 1 as the etching agent, the desired, reddish purple-colored product gradually collects above mitomycin B, while the starting material eventually almost disappears.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen O0C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgefuhrt werden und wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt.The reaction can be carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used and is expediently carried out at room temperature.
Die Reaktionszeit hängt von dem verwendeten Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von 10 Stunden beendet.The reaction time depends on the solvent used and the reaction temperature. In general the reaction is complete within 10 hours.
Nach Beendigung der Umsetzung wird überschüssiges Alkalihydrid durch Zugabe von wasserhaltigem Äthylacetat zersetzt. Nach Abfiltrieren von unlöslichem Material wird das Produkt durch Kieselsäuregel-Chromatographie isoliert.After the reaction has ended, excess alkali metal hydride is removed by adding hydrous Ethyl acetate decomposes. After filtering off the insoluble material, the product is chromatographed on silica gel isolated.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der ailgemeinen Formel I haben eine starke wachstumsinhibierende Wirkung auf Bakterien und sind außerdem wichtige Zwischenverbindungen für die Synthese weiterer wertvoller Verbindungen. Die zur Inhibierung des Wachstums von Bakterien erforderlichen Mindestkonzentrationen an Methylmitomycin B und den bekannten Verbindungen Mitomycin B und Mitomycin C sowie die Toxizitätswerte dieser Verbindungen ergeben sich aus der folgenden Tabelle:The compounds according to the invention of the general Formula I have a strong growth inhibiting effect on bacteria and are also important intermediate compounds for the synthesis of other valuable compounds. The one for inhibition the minimum concentrations of methylmitomycin B and the known compounds Mitomycin B and Mitomycin C and the toxicity values of these compounds result from the following table:
Bakterienbacteria
Bacillus subtilis ATCC Nr. 6633 Bacillus subtilis ATCC No. 6633
Staphylococcus aureus ATCC Nr. 21 027 Staphylococcus aureus ATCC No. 21 027
Sarcina lutea ATCC Nr. 9341 Sarcina lutea ATCC No. 9341
Escherichia coli ATCC Nr. 14948 Escherichia coli ATCC No. 14948
Pseudomonas aeruginosa ATCC Nr. 15 246 Pseudomonas aeruginosa ATCC No. 15 246
Proteus vulgaris ATCC Nr. 6897 Proteus vulgaris ATCC No. 6897
1.D50 (intravenös, Mäuse), mg/kg 1.D 50 (intravenous, mice), mg / kg
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. « Beispiel !The following examples illustrate the invention. " Example !
1 g Mitomycin B wurde in einem Lösungsrnittelgemisch aus 36 ml absolutem Benzol und 4 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 400 mg 50%igem Natriumhydrid (200 g Paraffin mit 200 mg Natriumhydrid imprägniert) versetzt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur gerührt, wobei seine Farbe von Purpur in Dunkelblau überging. Dann wurde das Gemisch unter stetigem Rühren mit 2 ml Methyljodid versetzt. Dabei ging die Farbe allmählich in Rötlichpurpur über. Die Umsetzung wurde nach etwa einer Stunde abgebrochen, nachdem bei der Dünnschicht-Chromatographie kein Ausgangsmaterial mehr erkennbar war. Restliches Natriumhydrid wurde sofort durch Zugabe von wasserhaltigem Äthylacetat zersetzt, und das gebildete unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum einge-Mitomycin C1 g of mitomycin B was dissolved in a solvent mixture of 36 ml of absolute benzene and 4 ml of dimethylformamide solved. The solution was made with 400 mg of 50% sodium hydride (200 g of paraffin with 200 mg Sodium hydride impregnated) was added, and the mixture was stirred at room temperature, wherein its color turned from purple to dark blue. Then, with constant stirring, the mixture was added with 2 ml Methyl iodide added. The color gradually turned into reddish purple. Implementation was after canceled about an hour after no starting material in thin-layer chromatography was more recognizable. Residual sodium hydride was immediately added by adding hydrous ethyl acetate decomposed and the insoluble matter formed was filtered off. The filtrate was turned in-mitomycin in vacuo C.
Zur Wachsiumsinhibierung erforderliche \4indestkonzcnli ation anMinimum concentration required to inhibit growth
Milom>cin B | N-Methylmnoimcin B ug/mlMilom> cin B | N-methylmnoimcin B µg / ml
0,0970.097
0,1950.195
0,0970.097
0,0970.097
0,780.78
3,123.12
9,09.0
3,12
1,56
0,78
50
750
50
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1.56
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750
50
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0.7810.781
3,123.12
3,123.12
9,59.5
dampft, und der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und durch Kieseisäuregel-Chromatographie gereinigt. Es wurde mit einem Gemisch von Aceton und Chloroform (1:9) entwickelt und eluiert und aus dem Eluat das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Durch Umkristallisieren aus Äthylacctat wurden 315 mg rötlichpurpurfarbene nadelartige Kristalle. F. 154 bis 156" C, erhalten. Das Infrarotspektrum dieses Methylmitomycins B ist in der Zeichnung gezeigt.evaporated and the residue was taken up in chloroform and purified by silica gel chromatography cleaned. It was developed and eluted with a mixture of acetone and chloroform (1: 9) and the solvent is evaporated from the eluate in vacuo. By recrystallization from ethyl acetate 315 mg of reddish purple needle-like crystals became. M.p. 154 to 156 "C. The infrared spectrum this methylmitomycin B is shown in the drawing.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Abweichung, daß an Stelle von absolutem Benzol und Dimethylformamid 100 ml absolutes Tetrahydrofuran verwendet wurden. Die Umsetzung wurde nachThe procedure of Example 1 was repeated except that in place of absolute benzene and dimethylformamide 100 ml of absolute tetrahydrofuran were used. Implementation was after
etwa 5 Stunden unterbrochen. Has Infrarotspektrum der erhaltenen Kristalle, F. 154 bis 156" C, war identisch mit demjenigen des Produktes von Beispiel 1. Die Ausbeute betrug 31,0%.interrupted for about 5 hours. The infrared spectrum of the crystals obtained, m.p. 154 to 156 "C, was identical with that of the product of Example 1. The yield was 31.0%.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
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| JP5049968 | 1968-07-19 |
Publications (2)
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|---|---|
| DE1935308A1 DE1935308A1 (en) | 1970-01-22 |
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