DE1935349C - Process for the preparation of aziridinomitose derivatives - Google Patents
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Description
in der R1 die Aminogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelin which R 1 is the amino group or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, characterized in that a compound of the general formula
CH,OCH, O
IlIl
- Methoxy -1,2 - (N - methyl - aziridino) - mitosen ist eine dem Mitomycin verwandte Verbindung, und ein Verfahren zu seiner Herstellung ist in Journal of the American Chemical Society, 86 [1964], S. 1889, und der USA.-Patentschrift 3 140 293 beschrieben. Dieses Verfahren besteht darin, daß man N-Methylmitomycin A oder Mitomycin B in Gegenwart eines Platin-Katalysators reduziert, wobei 1 Mol Wasserstoff absorbiert wird, und das Produkt dieser Umsetzung dann mit Luft zu dem Chinon oxydiert.- Methoxy -1,2 - (N - methyl - aziridino) - mitoses a mitomycin-related compound, and a process for its preparation, is in the Journal of the American Chemical Society, 86 [1964], p. 1889, and U.S. Patent 3,140,293. This The method consists in that N-methylmitomycin A or mitomycin B in the presence of a platinum catalyst reduced, absorbing 1 mole of hydrogen, and then the product of this reaction oxidized with air to the quinone.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aziridino-mitosen-derivaten der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of aziridino-mitosis derivatives of the general formula
CH3OCH 3 O
CH2 — O — CO — R1 CH 2 - O - CO - R 1
N-CH1 N-CH 1
in der R1 die Aminogruppe oder eine Alkylgruppe mit bis 5 Kohlenstoffatomen ist, das dadurch gekenn-CH3O, in which R 1 is the amino group or an alkyl group with up to 5 carbon atoms, which is characterized by -CH 3 O,
IOIO
N — CH3 N - CH 3
in der R2 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe — CO — R1 ist, in Gegenwart von Natriumhydrid mit dem Anhydrid einer gesättigten aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt. in which R 2 is a hydrogen atom or the group - CO - R 1, is reacted in the presence of sodium hydride with the anhydride of a saturated aliphatic carboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms.
in der R2 ein Wasserstoffatom oder die Gruppein which R 2 is a hydrogen atom or the group
— CO — R1 ist, in Gegenwart von Natriumhydrid- CO - R 1 is, in the presence of sodium hydride
mit dem Anhydrid einer gesättigten aliphatischenwith the anhydride of a saturated aliphatic
Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt.Reacts carboxylic acid with 2 to 6 carbon atoms.
Dieses Verfahren verläuft, soweit es zu 7-Methox\- l,2-(N-methyl-aziridino)-mitosen führt, mit besseren Ausbeuten als das bekannte Verfahren und kann nicht nur auf Mitomycin B, sondern auch auf Decarbatmlmitomycin R angewandt werden und ist insofern dem bekannten Verfahren überlegen.As far as 7-methox \ - l, 2- (N-methyl-aziridino) mitoses leads to better results Yields than the known method and can be used not only on mitomycin B, but also on decarbatemlmitomycin R can be applied and is in this respect superior to the known method.
Die Durchführung des Verfahrens der Erfindung erfolgt zweckmäßig wie folgt: Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel Il wird in einem Lösungsmittel, das keinen abspaltbaren Wasserstoff enthält, beispielsweise Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oderThe process of the invention is expediently carried out as follows: A starting material of general formula II is in a solvent that does not contain any removable hydrogen, for example Benzene, tetrahydrofuran, dioxane or
Dimethylformamid, gelöst, und die Lösung wird mit Natriumhydrid im Überschuß und anschließend mit einem der genannten Säureanhydride versetzt. Die bläulichpurpurfarbene Lösung wird allmählich rötlichorange. Manchmal bildet sich ein orangefarbenerDimethylformamide, and the solution is made with Sodium hydride in excess and then mixed with one of the acid anhydrides mentioned. the bluish purple solution gradually turns reddish orange. Sometimes an orange one forms
Niederschlag. Die Farbänderung in Rötlichorange zeigt die Beendigung der Umsetzung an. Wenn ein Niederschlag gebildet wird, kann er von der Lösung abgetrennt und gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt werden. Wenn keine Kristallisation erfolgt, >vird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird durch Kies<:lsüuregel-Chromatographie gereinigt.Precipitation. The change in color to reddish orange indicates the completion of the implementation. When a If precipitate is formed, it can be separated from the solution and, if desired, by recrystallization getting cleaned. If no crystallization occurs,> the solvent is evaporated off in vacuo, and the residue is chromatographed on silica gel by gravel cleaned.
In der folgenden Tabelle sind für zwei nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältliche Verbindüngen die Mindestkonzentrationen, mit denen eine wachstumsinhibierende Wirkung auf verschiedene pathogene Bakterien erzielt wird, zusammengestellt.The following table shows two after the Compounds obtainable according to the invention the minimum concentrations with which a Growth-inhibiting effect on various pathogenic bacteria is compiled.
Zur Wachstumsinhibierung verschiedener pathogener Bakterien erforderliche Mindestkonzentration (μ/ml) an Verbindungen der allgemeinen Formel IMinimum concentration (μ / ml) required to inhibit the growth of various pathogenic bacteria of compounds of the general formula I
NH2 NH 2
ATTC 6633
, Staphylococcus aureus
ATCC 21027
Escherichia coli
ATCC 14948 Bacillus subtilis
ATTC 6633
, Staphylococcus aureus
ATCC 21027
Escherichia coli
ATCC 14948
0.76
3.00.76
0.76
3.0
0,39
6,25
250.195
0.39
6.25
25th
65 ATCC 15246 Pseudomonas aeruginosa
65 ATCC 15246
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. The following examples illustrate the invention.
100 mg Mitomycin B wurden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde unter Rühren mit 25 mg Natriumhydrid und anschließend mit 28 mg Essigsäureanhydrid versetzt. Nach einer Stunde bildete sich ein orangefarbener Niederschlag. Der Niederschlag wurde in einer geringen Menge Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde in einem kalten Raum stehengelassen, um das Produkt auszukristallisieren. Man erhielt 50 mg kristallines Produkt, dessen physikalische und chemische Eigenschaften identisch mit den in der Literatur für 7-Methoxy-1,2 - (N - methyl - aziridino) - mitosen beschriebenen waren. Das Infrarotspektrum ist in F i g. 1 gezeigt.100 mg of mitomycin B was dissolved in 20 ml of absolute tetrahydrofuran, and the solution was taken under Stirring with 25 mg of sodium hydride and then mixed with 28 mg of acetic anhydride. After a An orange precipitate formed for about 1 hour. The precipitate was in a small amount of dimethylformamide dissolved, and the solution was left to stand in a cold room to crystallize the product. 50 mg of crystalline product and its physical and chemical properties were obtained identical to those described in the literature for 7-methoxy-1,2 - (N - methyl - aziridino) - mitoses was. The infrared spectrum is shown in FIG. 1 shown.
200 mg Decarbamylmitomycin B wurden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 200 mg Natriumhydrid und 0,2 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die anfänglich purpurfarbene Lösung wurde allmählich rötlichorange. Nach etwa 8 Stunden war die Uißsetzung beendet. Das Reaktionsgemisch wurde Z wSerhaftigem Äthylacetat versetztum überschüssiges Natriumhydrid zu zersetzen. UnlosUches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Ssäurlgel-Chromatographk unter Verwendung ^Aceton/Chloroform (Volumverhaltnis 1:9) als Süßungsmittel gereinigt. Die röthchorange Hauptfraktion wurde gesammelt; ^ Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilhert, und der Rückstand wurde aus Aceton/Petroläther umknstalhsiert Man erhielt 40 mg röthchorangefarbene nadelartige Kristalle; F. 188 bis 189°C (ZerseUung, Das Infrarotspektrum des Acetyldecarbamyl-7-inethoxy-1,2 - (N - methyl - aziridino) - mitosens ist in H g. 2 gezeigt.200 mg of decarbamylmitomycin B were dissolved in 20 ml of absolute tetrahydrofuran, and 200 mg of sodium hydride and 0.2 ml of acetic anhydride were added to the solution while stirring at room temperature. The initially purple solution gradually turned reddish orange. The suspension was over after about 8 hours. The reaction mixture was added to decompose Z wSerhaftigem ethyl acetate versetztum excess sodium hydride. Insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by acid gel chromatography using acetone / chloroform (volume ratio 1: 9) as a sweetener. The röthchorange main fraction was collected; ^ Solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was converted from acetone / petroleum ether. This gave 40 mg of red-choran-orange needle-like crystals; M.p. 188 to 189 ° C (decomposition, the infrared spectrum of acetyldecarbamyl-7-ynethoxy-1,2 - (N - methyl - aziridino) - mitosens is shown in H g. 2.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 200 mg Acetyl-decarbamyl-mitomycin B wiederholt. Infrarotspektrum und Schmelzpunkt der erhaltenen Kristalle waren identisch mit denjenigen des Produktes von Beispiel 2. Die Ausbeute betrug 90 mg.The procedure of Example 1 was followed using 200 mg of acetyl-decarbamyl-mitomycin B repeated. The infrared spectrum and melting point of the obtained crystals were identical to those of the product of Example 2. The yield was 90 mg.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5164468 | 1968-07-23 | ||
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| DE1935349A1 DE1935349A1 (en) | 1970-02-12 |
| DE1935349C true DE1935349C (en) | 1973-01-18 |
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