DE1570031C - Mitosandvates and a process for their preparation - Google Patents
Mitosandvates and a process for their preparationInfo
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Description
R —COOHR -COOH
IIIIII
c- OCH,c- OCH,
NZNZ
in der X und Z gleich sind und Wasserstoffatome oder RCO-Reste bedeuten, wobei R einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest darstellt.in which X and Z are the same and denote hydrogen atoms or RCO radicals, where R is a lower one Represents an alkyl radical or a phenyl radical.
2. V-Hydroxy^a-methoxy-mitosan.2. V-Hydroxy ^ a-methoxy-mitosan.
3. 1 a-Acetyl^-acetoxy^ a-methoxy-mitosan.3. 1 a-Acetyl ^ -acetoxy ^ a-methoxy-mitosan.
4. 1 a - Benzoyl - 7 - benzoyloxy - 9 a - methoxymitosan. 4.1 a - Benzoyl - 7 - benzoyloxy - 9 a - methoxymitosan.
5. Verfahren zur . Herstellung der Mitosanderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel5. Procedure for. Production of the mitosan derivatives according to Claim 1, characterized in that that one is a compound of the general formula
O YO Y
acyliert.acylated.
Die Erfindung betrifft neue Mitosanderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to new mitosan derivatives of the general formula
XOXO
H1CH 1 C
CH2 — O — CO — NH2 CH 2 - O - CO - NH 2
r- OCH3 r- OCH 3
NZNZ
CH,- O — CO — NHCH, - O - CO - NH
in der Y eine Methoxy- oder Aminogruppe beworin X und Z gleich sind und Wasserstoffatome '' oder RCO-Reste bedeuten, wobei R einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest darstellt, und einin which Y is a methoxy or amino group where X and Z are the same and hydrogen atoms '' or RCO radicals, where R represents a lower alkyl radical or a phenyl radical, and a
Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eineProcess for their manufacture.
The compounds according to the invention show a
starke antibakterielle Aktivität. Drei Verbindungen ; wurden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und ihrer Toxizität bei intravenöser Verabreichung an Mäuse :strong antibacterial activity. Three links; for their efficacy and toxicity when administered intravenously to mice:
mit Mitomycin A und C verglichen. Die Ergebnisse : compared to mitomycin A and C. The results :
sind in der Tabelle angegeben. \ are given in the table. \
7-Hydroxy-
9a-methoxy-
mitosanMinimum I
7-hydroxy
9a-methoxy-
mitosan
la-Acetyl-
7-acetoxy-
9a-methoxy-
mitosanemmzentratic
la acetyl
7-acetoxy-
9a-methoxy-
mitosan
la-Benzoyl-
7-benzoyloxy-
9a-methoxy-
mitosannen in y / ml
la-benzoyl-
7-benzoyloxy-
9a-methoxy-
mitosan
Sarcina lutea PCI 1001
Bacillus subtilis ATCC 663
Salmonella typhi 379
Shigella flexneri Za 3196
Klebsiella pneumoniae 0/10
Proteus X 19 Staphylococcus aureus 209 P.
Sarcina lutea PCI 1001
Bacillus subtilis ATCC 663
Salmonella typhi 379
Shigella flexneri Za 3196
Klebsiella pneumoniae 0/10
Proteus X 19
6,25
12,5
. 1,56
1,56
3,12
25
3,12
50
50
6,25
3,12
3,12
0,39
0,19,
15012.5
6.25
12.5
. 1.56
1.56
3.12
25th
3.12
50
50
6.25
3.12
3.12
0.39
0.19,
150
3,12
25
6,25
6,25
25
>50
6,25
50
1,56
12,5
6,25
50
3,12
0,78
12525th
3.12
25th
6.25
6.25
25th
> 50
6.25
50
1.56
12.5
6.25
50
3.12
0.78
125
25
25
>50
>50
>50
>50
>50
50
1,56
12,5
12,5
50
0,78
0,25
40025th
25th
25th
> 50
> 50
> 50
> 50
> 50
50
1.56
12.5
12.5
50
0.78
0.25
400
0,097
0,097
0,195
0,024
0,39
0,78
0,39
0,78
1,56
0,048
0,048
0,195
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0,048
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1.56
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0.048
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0.048
9
. 0,05
0,2
1,5
0,4
1,50.2
. 0.05
0.2
1.5
0.4
1.5
Pseudomonas aeruginosa 35
Vibrio comma 62 Escherichia coli K-12
Pseudomonas aeruginosa 35
Vibrio comma 62
3,1
20.025
3.1
2
Streptococcus haemolyticus 68
Streptococcus faecalis 5
Diplococcus pneumoniae 1-19
Corynebacterium diphtheriae 92
LD50 (mg/kg) Mycobacterium tuberculosis 607
Streptococcus haemolyticus 68
Streptococcus faecalis 5
Diplococcus pneumoniae 1-19
Corynebacterium diphtheriae 92
LD 50 (mg / kg)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelThe compounds of general formula I are prepared by a compound of general formula
CH2 — O — CO — NH,CH 2 - O - CO - NH,
IIII
in der Y eine Methoxy- oder Äminogruppe bedeutet, mit einer Wasser enthaltenden Lösung einer anorganischen oder organischen Base hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend das erhaltene 7-Hydroxy-9 a-methoxy-mitosan mit dem Anhydrid oder Halogenid einer Säure der allgemeinen Formelin which Y is a methoxy or amino group, with a water-containing solution of an inorganic hydrolyzed or organic base and optionally then the 7-hydroxy-9 obtained a-methoxy-mitosan with the anhydride or halide of an acid of the general formula
.. t RCOOH III.. t RCOOH III
acyliert.acylated.
In der 1. Verfahrensstufe wird die in 7-Stellung stehende Methoxy- oder Äminogruppe des Mitomycins A oder C durch eine Hydroxygruppe ersetzt.In the first stage of the process, the methoxy or amino group of mitomycin in the 7-position is used A or C replaced by a hydroxy group.
Bei der Hydrolyse kommt als anorganische Base /. B. Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd oder Kaiiumhydroxyd und als organische Base z. B. Triethylamin in Frage.In the case of hydrolysis, the inorganic base /. B. sodium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide and as an organic base z. B. triethylamine in question.
Um eine günstige Ausbeute zu erhalten, ist es ratsam, zuerst die Ausgangsverbindung in wäßriger 0,1 η-Natronlauge zu lösen und das Lösungsgemisch bei 25 bis 300C 30 oder 40 Stunden im Fall von Mitomycin C oder 2 bis 3 Stunden im Fall von Mitomycin A stehenzulassen.In order to obtain a favorable yield, it is advisable to first the starting compound to be dissolved in aqueous 0.1 η sodium hydroxide solution and the mixture solution at 25 to 30 0 C for 30 or 40 hours in the case of mitomycin C, or 2 to 3 hours in the case of Let mitomycin A stand.
Bei der Acylierung gemäß der 2. Verfahrensstufe sollte eine anorganische oder organische Base vorhanden sein, um die freigesetzte Säure zu binden.In the acylation according to the 2nd process stage, an inorganic or organic base should be present be to bind the released acid.
In den folgenden Beispielen wird die Erfindung .■rläutert.The invention is illustrated in the following examples.
Beispiel 1
7-Hydroxy-9 a-methoxy-mitosanexample 1
7-Hydroxy-9 a-methoxy-mitosan
800 mg Mitomycin C wurden in 6 ml 0,1 n-Natriumliydroxydlösung in 50%igem Methanol gelöst und 2 Tage bei Raumtemperatur (20 bis 3O0C) stehengelassen. Dann wurde überschüssiges Trockeneis zu Jem Reaktionsgemisch zugegeben, um das Natriumliydroxyd zu neutralisieren. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck unterhalb 4O0C konzentriert und ergab ein Gemisch des Natriumsalzes von 7-Hydroxy-9 a-methoxy-mitosan und Nairiumbicarbonat. Durch Zugabe einer geringen Menge von Methanol wurde lediglich das Natriumsalz des 7-Hydroxy-9a-methoxy-mitosans extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck konzentriert und getrocknet. Das erhaltene Material wurde in einer geringen Menge Methanol gelöst und lie Lösung filtriert, worauf Äther zum Ausfällen zugegeben wurde. Der Niederschlag wurde abgetrennt und ergab 730 mg des Natriumsalzes des 7-Hydroxy- >a-methoxy-mitosans in Form eines amorphen Pulvers von blauer Farbe; dessen Infrarotspektrum ist in F i g. 1 gezeigt. Das Natriumsalz wurde in Methanol gelöst und mit Kieselsäuregel behandelt, las mit Säure vorbehandelt war. Der rötlichpurpurarbige Abfluß wurde unter vermindertem Druck .■ingeengt und der Rückstand in einer geringen Menge Methanol gelöst, worauf Äther zugesetzt wurde. Der erhaltene Niederschlag von 580 mg eines amorphen, rötlichpurpurfarbigen > Pulvers (unscharfer Schmelzpunkt) von 7-Hydroxy-9a-methoxy-mitosan wurde abgetrennt und getrocknet.800 mg of mitomycin C were dissolved in 6 ml 0.1 N Natriumliydroxydlösung in 50% methanol and dissolved (to 3O 0 C 20) allowed to stand for 2 days at room temperature. Excess dry ice was then added to the reaction mixture to neutralize the sodium hydroxide. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure below 4O 0 C and gave a mixture of the sodium salt of 7-hydroxy-9a-methoxy-mitosane and Nairiumbicarbonat. Only the sodium salt of 7-hydroxy-9a-methoxy-mitosan was extracted by adding a small amount of methanol. The extract was concentrated under reduced pressure and dried. The obtained material was dissolved in a small amount of methanol and the solution was filtered, followed by adding ether to precipitate it. The precipitate was separated off and gave 730 mg of the sodium salt of 7-hydroxy-> a-methoxy-mitosan in the form of an amorphous powder of blue color; its infrared spectrum is shown in FIG. 1 shown. The sodium salt was dissolved in methanol and treated with silica gel that had been pretreated with acid. The reddish purple effluent was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in a small amount of methanol, whereupon ether was added. The resulting precipitate of 580 mg of an amorphous, reddish purple> powder (unsharp melting point) of 7-hydroxy-9a-methoxy-mitosan was separated off and dried.
Ynalyse: (C15H17O6N3).
Berechnet ... C 53,73, H 5,11, N 12,53%;
gefunden ... C 53,40, H 5,02, N 12,34%.Analysis: (C 15 H 17 O 6 N 3 ).
Calculated ... C 53.73, H 5.11, N 12.53%;
found ... C 53.40, H 5.02, N 12.34%.
Das Infrarotspektrum ist in F i g. 2 gezeigt, λ |^X OH Ii flüssigem Paraffin = 216 und 360 πΐμ.The infrared spectrum is shown in FIG. 2 shown, λ | ^ X OH Ii liquid paraffin = 216 and 360 πΐμ.
Beispiel 2
7-Hydroxy-9 a-methoxy-mitosanExample 2
7-Hydroxy-9 a-methoxy-mitosan
500 mg Mitomycin A wurden, wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt, mit der Ausnahme, daß die Reaktionszeit 3 Stunden betrug. Es wurden 420 mg 7-Hydroxy-9a-methoxy-mitosan in Form eines amorphen Pulvers (unscharfer Schmelzpunkt) erhalten.500 mg of mitomycin A were treated as indicated in Example 1, with the exception that the Reaction time was 3 hours. There were 420 mg of 7-hydroxy-9a-methoxy-mitosan in the form of an amorphous Powder (fuzzy melting point) obtained.
Beispiel 3
1 a-Acetyl-7-acetoxy-9 a-methoxy-mitosanExample 3
1 a-Acetyl-7-acetoxy-9 a-methoxy-mitosan
500 mg 7-Hydroxy-9 a-methoxy-mitosan wurden in 10 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe1 von 5 ml Essigsäureanhydrid 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der erhaltene Rückstand in 20 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde durch eine Silicagelkolonne gegeben, entwickelt und mit Äthylacetat eluiert. Die rötliche Hauptfraktion wurde im Vakuum konzentriert und in einer geringen Menge500 mg of 7-hydroxy-9 a-methoxy-mitosan were dissolved in 10 ml of pyridine and, after the addition of 1 of 5 ml of acetic anhydride, left to stand for 20 minutes at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue obtained was dissolved in 20 ml of ethyl acetate. The solution was passed through a silica gel column, developed and eluted with ethyl acetate. The main reddish fraction was concentrated in vacuo and in a small amount
2$ Äthylacetat gelöst, worauf Äther zur Kristallisation zugesetzt wurde. 370 mg la-Acetyl-7-acetoxy-9 a-methoxy-mitosan wurden als rötlichpurpurfarbiges amorphes Pulver (unscharfer Schmelzpunkt) erhalten. Dissolved 2 $ ethyl acetate, whereupon ether was added for crystallization. 370 mg of la-acetyl-7-acetoxy-9 a-methoxy-mitosan were obtained as a reddish-purple amorphous powder (unsharp melting point).
Analyse: (C19H21O8N3).Analysis: (C 19 H 21 O 8 N 3 ).
Berechnet ... C 54,41, H 5,05, N 10,02%;
gefunden ... C 53,90, H 5,10, N 9,95%.Calculated ... C 54.41, H 5.05, N 10.02%;
found ... C 53.90, H 5.10, N 9.95%.
Das Infrarotspektrum in flüssigem Paraffin ist in F i g. 3 gezeigt.The infrared spectrum in liquid paraffin is shown in FIG. 3 shown.
Beispiel 4
1 a-Benzoyl-7-benzoyloxy-9 a-methoxy-mitosanExample 4
1 a-Benzoyl-7-benzoyloxy-9 a-methoxy-mitosan
1 g 7-Hydroxy-9 a-methoxy-mitosan wurde in 10 ml Pyridin gelöst und 0,5 ml Benzoylchlorid zugesetzt. Es wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen wurde und zweimal mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde zweimal mit 50 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung zur Entfernung der Säure extrahiert. Die verbliebene Äthylacetatlösung wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und die Lösung über eine Kieselsäuregelkolonne gegossen. Die Entwicklung und Eluierung wurde unter Verwendung von Äthylacetat ausgeführt. Die rötlichpurpurfarbige Fraktion wurde konzentriert und Ätheir zum Ausfällen des amorphen, pulverförmigen la-Benzoyl-7 - benzoyloxy - 9 a - methoxy - mitosans (unscharfer Schmelzpunkt) zugegeben. Ausbeute 750 mg.1 g of 7-hydroxy-9 a-methoxy-mitosan was dissolved in 10 ml of pyridine and 0.5 ml of benzoyl chloride was added. It was left to stand at room temperature for 20 minutes, whereupon the reaction mixture was poured into 100 ml Ice water was poured and extracted twice with ethyl acetate. The extract was used twice extracted with 50 ml of 10% sodium bicarbonate solution to remove the acid. The remaining one Ethyl acetate solution was concentrated in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate and the solution poured over a silica gel column. Development and elution were made using carried out from ethyl acetate. The reddish-purple fraction was concentrated, and Aethir to precipitate of the amorphous, powdery la-benzoyl-7-benzoyloxy-9 a-methoxy-mitosans (blurred Melting point) added. Yield 750 mg.
Analyse: (C29H25O8N3).Analysis: (C 29 H 25 O 8 N 3 ).
Berechnet ... C 64,08, H 4,64, N 7,73%;
gefunden ... C 63,85, H 4,58, N 7,50%.Calculated ... C 64.08, H 4.64, N 7.73%;
Found ... C 63.85, H 4.58, N 7.50%.
Das Infrarotspektrum in flüssigem
in F i g. 4 gezeigt.The infrared spectrum in liquid
in Fig. 4 shown.
Paraffin istParaffin is
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings
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