Verfahren zur Herstellung von SH-Dibenzo[a,dlcyclohepten-Derivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5,11 - Methylenirnino-10,1 1-dihydro- -SH-dibenzo[a,d]cycloheptenen der Formel
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sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, R stellt ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe dar, wobei jedoch R1 und R2 nicht gleichzeitig die Bedeutung von Wasserstoffatomen haben können. Unter einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe wird eine solche mit höchstens 5 C-Atomen verstanden.
Die genannten Verbindungen zeigen pharmakologische Wirkungen, welche auf Verwendbarkeit als Arzneimittel zur Behandlung von Nervenkrankheiten, insbesondere als zentrale Muskelrelaxantien und als Antikonvulsiva, schliessen lassen. In besonderem Masse wirksam sind diejenigen Verbindungen, in welchen R1 Wasserstoff und R. niedriges Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl darstellt, sowie diejenigen Produkte, worin R1 Methyl und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
In der nachfolgenden Tabelle, in welcher die pharmakologischen Wirkungen erfindungsgemäss erhältlicher Produkte zahlenmässig belegt sind, wird als Mass für die zentral muskelrelaxierende Wirkung der Verlust des Haltevermögens von Mäusen am schräg gestellen Gitter (Rutscheffekt) angegeben, wobei ED 50 diejenige Dosis an erfindungsgemässem Produkt bedeutet, bei welcher 50% der Mäuse am genannten Gitter abrutschen. Als Mass für die antikonvulsive Wirkung werden die Ergebnisse des Elektroschock-Tests [Methode von Goodmann et al.; J. Pharmacol 108, 168 (1953)] angegeben, wobei ED 50 diejenige Dosis an erfindungsgemässem Produkt bedeutet, bei welcher 50% der Versuchstiere (Ratten) vor dem Streckkrampf der hinteren Extremitäten geschützt sind. Zur Beurteilung des therapeutischen Index' sind in der Tabelle auch die oralen Toxizitäten bei der Maus als DL 50 angegeben.
TABELLE
Rutscheffekt Elektroschock Toxizität Erfindungsgemässe Substanz ED 50 mg/kg p.o. ED 50 mg/kg p.o. DL 50 mg/kg p.o.
(Maus) (Ratte) (Maus) 5,1 -Methylenimino- 10,11 l-dihydro-l l-methyl-SH- -dibenzo[a,d]cyclohepten 63 1,1 195 N-Methyl-5,1 -methylenimino- 10,11 -dihydro-5H- -dibenzo[a,d]cyclohepten 160 1,4 > 320 N-Allyl-5,1 1-methylenimino- 10,1 1-dihydro-5H -dibenzo[a,d]cyclohepten 140 1,5 320
Verbindungen entsprechend Formel I werden erhalten, wenn man einen Aminoaldehyd der Formel
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in welcher R, und R die genannte Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat eines solchen, insbesondere ein Acetal, in Gegenwart einer Lewis-Säure ringschliessend kondensiert.
Als Lewis-Säuren eignen sich insbesondere Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure, Bortrifluorid, Zinkchlorid und dgl. Der Ringschluss wird vorzugsweise durch Erwärmen der Ausgangsverbindung in Gegenwart der Lewis-Säure bewerkstelligt.
Als Ausgangsstoffe verwendbare Acetale von Aldehyden der Formel II können ihrerseits z.B. erhalten werden, wenn man ein Amin der Formel
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in welcher R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, mit Bromacetal umsetzt.
Acetale von Aldehyden der Formel II, worin R3 Wasserstoff bedeutet, können auch erhalten werden, wenn man eine Schiff-Base der Formel
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in welcher R1 die genannte Bedeutung hat, mit einer Grignard-Verbindung der Formel umsetzt.
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Die erfindungsgemässen 5,11-Methylenimino-10,11- -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene entsprechend Formel I können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Salze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure oder Toluolsulfonsäuren, gewonnen und verwendet werden.
Beispiel 1
6,5 g , - [N-(1 - Phenyl - l-benzyl)äthyl]amino - acetaldehyd-diäthylacetal-Oxalat (Smp. 145-1460C) werden in 50 ml 75%iger Schwefelsäure während 1 Stunde unter Stickstoff-Atmosphäre auf 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser verdünnt, mit 30%iger Natronlauge alkalisch gestellt und sechsmal mit je 10 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformauszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man 3,62 g (99% der Theorie) 5,1 l-Methylenimino-l0,l l-dihydro-1 1-me- thyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in Form eines fast farblosen Öls. Durch Behandeln dieses Öls mit alkoholischer Salzsäure erhält man 4,17 g des entsprechenden Hydrochlorids in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt )3500C (aus Methanol/Aether).
Beispiel 2
2,5 g;P- [N-a-Dibenzyl-N-methyl]amino-acetaldehyd -diäthylacetal-Oxalat (Smp. 190-1920C) werden in 25 ml 75%iger Schwefelsäure während 1 Stunde auf 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser verdünnt, mit 30 %iger Natronlauge alkalisch gestellt und fünfmal mit je 40 ml Äther ausgeschüttelt. Die Ätherauszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure 3,3 g (94% der Theorie) N-Methyl-5,1 l-methy- lenimino- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-Hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 22l-2220C (aus Methanol/Äther).
Bei analogem Vorgehen wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man weiterhin z.B. die nachfolgend angegebenen Produkte gemäss Formel I N-Äthyl-5, 11 -methylenimino- 10,11 -dihydro-5H - dibenzo [a,d] -cyclohepten-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 216-2170C; N-n-Propyl-5, 11 -methylenimino- 10,11 -dihydro-5H- -dibenzo[a,d]-cyclohepten-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 255-2570C; N-Allyl-5,11 -methylenimino- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 210-2140C.
N-Propargyl-5,1 l-methylenimino-l0,l l-dihydro-5H- -dibenzo[a,d].cyclohepten-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 207-2080C; N-Methyl-5, 11 -methylenimino- 10,11 -dihydro- 11 -methyl -5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 211-2140C; N-n-Butyl-5, 11 -methylenimino- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo -[a,d]-cyclohepten-Hydrochlorid vom Doppelschmelzpunkt 1550C und 217-222 C.
Process for the preparation of SH-dibenzo [a, dlcycloheptene derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new 5,11-methylenimino-10,1 1-dihydro- —SH-dibenzo [a, d] cycloheptenes of the formula
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as well as acid addition salts thereof. In formula I, R1 denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group, R denotes a hydrogen atom or a lower alkyl, alkenyl or alkynyl group, although R1 and R2 cannot simultaneously have the meaning of hydrogen atoms. A lower alkyl, alkenyl or alkynyl group is understood to mean one with a maximum of 5 carbon atoms.
The compounds mentioned show pharmacological effects which indicate their usefulness as medicaments for the treatment of nervous diseases, in particular as central muscle relaxants and as anticonvulsants. Particularly effective are those compounds in which R 1 is hydrogen and R is lower alkyl, alkenyl or alkynyl, and those products in which R 1 is methyl and R is hydrogen or methyl.
In the following table, in which the pharmacological effects of products according to the invention are numerically documented, the loss of the ability of mice to hold on to the inclined grid (sliding effect) is given as a measure of the central muscle relaxant effect, where ED 50 means the dose of product according to the invention in which 50% of the mice slide off the said grid. As a measure of the anticonvulsant effect, the results of the electric shock test [method by Goodmann et al .; J. Pharmacol 108, 168 (1953)], where ED 50 denotes the dose of product according to the invention at which 50% of the test animals (rats) are protected from spasms of the hind extremities. To assess the therapeutic index, the oral toxicities in the mouse are also given as DL 50 in the table.
TABLE
Slide effect Electric shock toxicity Substance according to the invention ED 50 mg / kg p.o. ED 50 mg / kg p.o. DL 50 mg / kg p.o.
(Mouse) (rat) (mouse) 5,1-methyleneimino- 10,11 l-dihydro-l l-methyl-SH- -dibenzo [a, d] cycloheptene 63 1,1 195 N-methyl-5,1 - methylenimino-10,11-dihydro-5H- -dibenzo [a, d] cycloheptene 160 1,4> 320 N-allyl-5,1 1-methylenimino-10,1 1-dihydro-5H -dibenzo [a, d] cycloheptene 140 1.5 320
Compounds corresponding to formula I are obtained if an aminoaldehyde of the formula
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in which R, and R have the meaning mentioned, or a reactive derivative of such, in particular an acetal, condensed in a ring-closing manner in the presence of a Lewis acid.
Particularly suitable Lewis acids are phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, polyphosphoric acid, boron trifluoride, zinc chloride and the like. The ring closure is preferably accomplished by heating the starting compound in the presence of the Lewis acid.
Acetals of aldehydes of the formula II which can be used as starting materials can in turn be e.g. can be obtained when using an amine of the formula
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in which R1 and R2 have the meaning mentioned, reacts with bromoacetal.
Acetals of aldehydes of the formula II, in which R3 is hydrogen, can also be obtained by using a Schiff base of the formula
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in which R1 has the meaning mentioned, reacts with a Grignard compound of the formula.
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The 5,11-methylenimino-10,11- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenes according to formula I can be used both as free bases and in the form of their salts with suitable acids such as hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid , Acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid or toluenesulfonic acids, can be obtained and used.
example 1
6.5 g of - [N- (1-phenyl-1-benzyl) ethyl] amino-acetaldehyde diethylacetal oxalate (melting point 145-1460C) are dissolved in 50 ml of 75% sulfuric acid for 1 hour under a nitrogen atmosphere 1000C heated. After cooling, the reaction mixture is diluted with 20 ml of water, made alkaline with 30% sodium hydroxide solution and extracted six times with 10 ml of chloroform each time. The chloroform extracts are dried with sodium sulfate and evaporated. 3.62 g (99% of theory) of 5.1 l-methylenimino-10, l-dihydro-11-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene are obtained as residue in the form of an almost colorless oil . Treatment of this oil with alcoholic hydrochloric acid gives 4.17 g of the corresponding hydrochloride in the form of colorless needles with a melting point of 3500 ° C. (from methanol / ether).
Example 2
2.5 g; P- [N-α-dibenzyl-N-methyl] amino-acetaldehyde diethylacetal oxalate (melting point 190-1920C) are heated to 1000C for 1 hour in 25 ml of 75% sulfuric acid. After cooling, the reaction mixture is diluted with 20 ml of water, made alkaline with 30% sodium hydroxide solution and extracted five times with 40 ml of ether each time. The ether extracts are dried with sodium sulfate and evaporated. Treatment with ethanolic hydrochloric acid gives 3.3 g (94% of theory) of N-methyl-5,1 l-methyleneimino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride from the residue in the form of colorless needles with a melting point of 221-2220C (from methanol / ether).
If the procedure is analogous to that in the aforementioned examples, one still obtains e.g. the products given below according to formula I N-ethyl-5, 11 -methyleneimino-10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cycloheptene hydrochloride with a melting point of 216-2170C; N-n-Propyl-5, 11 -methyleneimino-10,11 -dihydro-5H- -dibenzo [a, d] -cycloheptene hydrochloride, melting point 255-2570C; N-allyl-5,11 -methyleneimino-10,11 -dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cycloheptene hydrochloride, melting point 210-2140C.
N-propargyl-5,1 l-methylenimino-10,1 l-dihydro-5H- -dibenzo [a, d] .cycloheptene hydrochloride of melting point 207-2080C; N-methyl-5, 11 -methyleneimino-10,11-dihydro-11 -methyl -5H-dibenzo- [a, d] cycloheptene hydrochloride of melting point 211-2140C; N-n-Butyl-5, 11 -methyleneimino-10,11 -dihydro-5H-dibenzo - [a, d] -cycloheptene hydrochloride of double melting point 1550C and 217-222 C.