DE2340122A1 - SPIRANE COMPOUNDS WITH CONDENSED HETEROCYCLES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents
SPIRANE COMPOUNDS WITH CONDENSED HETEROCYCLES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTIONInfo
- Publication number
- DE2340122A1 DE2340122A1 DE19732340122 DE2340122A DE2340122A1 DE 2340122 A1 DE2340122 A1 DE 2340122A1 DE 19732340122 DE19732340122 DE 19732340122 DE 2340122 A DE2340122 A DE 2340122A DE 2340122 A1 DE2340122 A1 DE 2340122A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- protons
- preparation
- radical
- meaning
- spiro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- -1 aromatic radical Chemical group 0.000 claims description 15
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AWESNHXDIVGMJL-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)piperidin-4-yl]methanamine Chemical group NCC1(CN)CCNCC1 AWESNHXDIVGMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical group 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 11
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 11
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 8
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 8
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- ANBVVWACKQVQBD-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)-1-benzylpiperidin-4-yl]methanamine Chemical compound C1CC(CN)(CN)CCN1CC1=CC=CC=C1 ANBVVWACKQVQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- SXPGFJZLDDFUHA-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCN(CCCl)CCCl SXPGFJZLDDFUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YQMUORJJDBQCOV-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-phosphanylmethane Chemical compound [P]C YQMUORJJDBQCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDAHCBOHFCYFL-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine-4,4-dicarbonitrile Chemical compound C1CC(C#N)(C#N)CCN1CC1=CC=CC=C1 MVDAHCBOHFCYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001148 Al-Li alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- PTECIXPBVVDNOU-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;hydrate Chemical compound O.BrBr PTECIXPBVVDNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- WUDZNKRZCAILHY-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCNCCCl WUDZNKRZCAILHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229940107333 phenergan Drugs 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Dr. Hans-Heinrich WillrathDr. Hans-Heinrich Willrath
Dr. Dieter Weber DipL-Phys. Klaus SeiffertDr. Dieter Weber Diploma in Phys. Klaus Seiffert
D-62 WIESBADEN 31. Juli 1973 Postfach 1327 D-62 WIESBADEN July 31, 1973 P.O. Box 1327
® (061«) 372720 Telegrammadresse! WILLPATENT® (061 «) 372720 Telegram address! WILLPATENT
Serie 20312031 series
Lipha - Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique, 115, rue Lacassagne, 69003 Lyon, FrankreichLipha - Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique, 115, rue Lacassagne, 69003 Lyon, France
Spiranverbindungen mit kondensierten Heterozykien und Verfahren zu deren ' HerstellungSpirane compounds with condensed heterocycles and processes for their 'Manufacturing
Priorität: E.N. 72 28.747 vom 9. August 1972 in Frankreich Priority: EN 72 28.747 of August 9, 1972 in France
Die Erfindung betrifft neue Spiranverbindungen mit kondensierten Heterozykien sowie deren Verwendung auf therapeutischem Gebiet, insbesondere als Thymo-Analeptica und Plättchen-Antiaggregantien. Seit einigen Jahren sind sehr verschiedene chemische Strukturen zur Verhinderung der Aggregation von Blutplättchen beim Menschen vorgeschlagen worden. Kürzlich hat Eslager (J. of. Med. Chem. 1971, Seite 1759) 5,lO-Dihydro-3-phenyl-The invention relates to new spirane compounds with condensed Heterocycia and their use in the therapeutic field, in particular as thymo-analeptics and platelet anti-aggregants. For some years now, very different chemical structures have been used to prevent platelet aggregation has been suggested in humans. Recently Eslager (J. of. Med. Chem. 1971, page 1759) 5, 10-dihydro-3-phenyl-
409808/1177409808/1177
^-benzodiazepine als wirksam bei dieser Indikation beschrieben. Die Aktivität schwankt mit der Natur und Stellung des Substituenten ih 3-Stellung des Thiazolodiazepins am aromatischen Kern.. Die Herstellung der Diaminozwischenverbindung (o-Xylol-focj'-diamin) aus dem Phthalazin ist eine umständliche Arbeitsweise, die ein ernsthaftes Hindernis für die Übertragung des Verfahrens auf industriellen Maßstab sein kann.^ -benzodiazepines have been described as effective in this indication. The activity varies with nature and Position of the substituent in the 3-position of the thiazolodiazepine on the aromatic nucleus .. The preparation of the diamino intermediate compound (o-xylene-focj'-diamine) from the phthalazine is a cumbersome one Operation that can be a serious obstacle to scaling up the process to an industrial scale.
Andererseits beschreibt Sharpe (J. of Med. -Chem. 1971, Seite 977) eine Reihe von Phenacylthioimidazolinen, die teilweise zu 5,6-Dihydro-/2H7-3-hydroxy-3-aryl-/2,1-^-imidazöthiazolen zyklisiert sind, als Thymoanaleptika.On the other hand, Sharpe (J. of Med. Chem. 1971, p. 977) a series of phenacylthioimidazolines, some of which lead to 5,6-dihydro- / 2H7-3-hydroxy-3-aryl- / 2,1 - ^ - imidazoethiazoles are cyclized as thymoanaleptics.
Gemäß der Erfindung wurde gefunden, daß eine neue chemische Reihe bestehend aus dem Spiro-^4' : 6-piperidin-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro~ und -5,6,7,8-tetrahydro-/!,2-§7-thlazolopyrimidinen7 thymoanaleptische Aktivität und solche gegen Blutplättchenaggregation besitzt. Die beiden Aktivitäten können entsprechend der Natur der beiden in das vorstehende Skelett eingeführte Substituenten voneinander getrennt sein. Ein anderer Vorteil dieser Verbindungsreihe besteht in der geringen Giftigkeit verglichen mit für diese Indikationen bekannten Substanzen.According to the invention it has been found that a new chemical series consisting of the spiro- ^ 4 ': 6-piperidine-3-hydroxy-3-phenyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro ~ and -5,6,7,8-tetrahydro - / !, 2-§7-thlazolopyrimidines7 has thymoanaleptic activity and activity against platelet aggregation. The two activities may be separated from each other according to the nature of the two substituents introduced into the above skeleton. Another advantage of this series of connections is that they are small Toxicity compared to substances known for these indications.
In der Zeichnung sind die neuen Verbindungen nach der Erfindung durch Fig. 1 wiedergegeben, worin R einen Alcoylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest, R1 die Hydroxylgruppe oder eine Doppelbindung in 2,3-Stellung des Thiazolopyrimidins, R2 einen aromatischen Rest, nämlich den vorzugsweise mit mindestens einem Halogen oder mindestens einem niederen Alkoxy-In the drawing, the new compounds according to the invention are shown by FIG. 1, in which R is an alcoyl radical with 4 to 8 carbon atoms or a benzyl radical, R 1 is the hydroxyl group or a double bond in the 2,3-position of the thiazolopyrimidine, R 2 is an aromatic radical , namely the preferably with at least one halogen or at least one lower alkoxy
409808/1177409808/1177
rest substituierten Phenylrest, den 2-Naphthylrest oder den 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphylrest und X ein Halogen, die Grupperadical substituted phenyl radical, the 2-naphthyl radical or the 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphyl radical and X is a halogen, the group
coo"coo "
COOHCOOH
oder ein therapeutisch verträgliches Anion bedeuten. Die in Salzfora isolierten neuen Verbindungen nach der Erfindung können neutralisiert und in Form der freien Basen isoliert werden und sind selbst anschließend mit irgendeiner Säure in Säuresalze überführbar.or mean a therapeutically acceptable anion. The one in Salzfora isolated new compounds according to the invention can be neutralized and isolated in the form of the free bases and can even then be converted into acid salts with any acid.
Man erhält die Spiro-^41 : 6-piperidin-3-hydroxy-3-pheny1-2,3,-4,5,6,7-hexahydro-/3,2-a?-thiazolopyrimidine7 nach der Erfindung, wenn in Fig. 1 der Substituent H1 OH ist, indem man bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50° C ein in Erstellung halogeniertes Alcoylarylaceton der Formel Y-CH2CO-R2, worin R2 dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat und Y ein Halogen ist, mit einem Spiro-^4' : 5-piperidin-perhydro-l,3-pyrimidin-2-thion/ in Salzform gemäß Fig. 2, worin R dieselbe Bedeutung wie vorstehend angegeben hat und Y ein Halogen ist, innerhalb eines gegenüber den Reaktionsprodukten chemischen inerten Lösungsmittels reagieren läßt. Vorzugsweise verwendet man Dimethylformamid, jedoch ist auch Äthylenglycol geeignet. Wenn die Reaktion bei 150 bis 160° C und bisweilen bei 125° C durchgeführt wird, erhält man sehr gute Ausbeuten der Spiro-/4' : 6-piperidin-3-phenyl-4,5,6r7-tetrahydro-i/3,2-a7-thiazolopyridine/ nach Fig. 1, wenn R1 eine Doppelbindung in 3,2-Stel-. lung des Thiazolopyrimidins darstellt. Im letzteren Fall benutzt man vorzugsweise Äthylenglycol als Lösungsmittel. Die Spiro-The spiro- ^ 4 1 : 6-piperidine-3-hydroxy-3-pheny1-2,3, -4,5,6,7-hexahydro- / 3,2-a? -Thiazolopyrimidines7 according to the invention are obtained if in Fig. 1, the substituent H 1 OH, by adding a halogenated alcoylarylacetone of the formula Y-CH 2 CO-R 2 , where R 2 has the same meaning as above and Y is a halogen, at a temperature between room temperature and 50 ° C is, with a spiro- ^ 4 ': 5-piperidine-perhydro-1,3-pyrimidine-2-thione / in salt form according to FIG. 2, in which R has the same meaning as given above and Y is a halogen, within one opposite lets the reaction products react chemically inert solvent. Dimethylformamide is preferably used, but ethylene glycol is also suitable. If the reaction is carried out at 150 to 160 ° C and sometimes at 125 ° C, very good yields of the spiro- / 4 ': 6-piperidine-3-phenyl-4,5,6 r 7-tetrahydro- i / 3,2-a7-thiazolopyridine / according to Fig. 1, if R 1 has a double bond in 3.2-place. represents development of thiazolopyrimidine. In the latter case, ethylene glycol is preferably used as the solvent. The Spiro-
409808/1177409808/1177
73401227340122
/4· : 6-piperidin-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-/!?,2-a7-thiazolopyrimidine/, die Gegenstand der Erfindung sind,- besitzen auch doppelte biologische Aktivität, insbesondere als Mittel gegen Blutplättchenaggregation. / 4 ·: 6-piperidine-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro - /!?, 2-a7-thiazolopyrimidines /, which are the subject of the invention, - also have double biological activity, in particular as an agent against Platelet aggregation.
Die Herstellung der Spiro-/4' : 5-piperidinperhydro-l,3-pyrimidinthione/-als Zwischenprodukt verläuft mit ausgezeichneten Ausbeuten, wenn man ein substituiertes 4,4-Bisaminomethylpiperidin der Fig. 3, worin R dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat, mit Schwefelkohlenstoff reagieren läßt und das Kondensationsprodukt dann mit einem Hydrazid behandelt. Die 4,4-Bisaminoinethylpiperidine erhält man durch Reduktion der Dinitrile der Fig. 4, worin R dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat. Die Reduktion erfolgt mit Aminohydrid oder durch katalytische Hydrierung.The preparation of the Spiro- / 4 ': 5-piperidinperhydro-l, 3-pyrimidinthione / -als Intermediate proceeds in excellent yields if a substituted 4,4-bisaminomethylpiperidine is used 3, in which R has the same meaning as above, reacts with carbon disulfide and the condensation product then treated with a hydrazide. The 4,4-bisaminoinethylpiperidines is obtained by reducing the dinitriles of FIG. 4, in which R has the same meaning as above. The reduction takes place with amino hydride or by catalytic hydrogenation.
Die Dinitrile erhält man durch Kondensation der halogenierten, vorzugsweise chlorierten Basen nach Fig. 5, worin R dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat, mit Malonnitril in Gegenwart eines Alkalis innerhalb eines geeignetes Lösungsmittels, vorzugsweise von Hexamethylphosphortriamid.The dinitriles are obtained by condensation of the halogenated, preferably chlorinated, bases according to FIG. 5, in which R is the same Has meaning as above, with malononitrile in the presence of an alkali within a suitable solvent, preferably of hexamethylphosphoric triamide.
Gemäß einem Merkmal der Erfindung stellen die neuen Zwischenprodukte einen Teil der Erfindung dar.According to one feature of the invention, the new intermediates part of the invention.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. The following examples serve to illustrate the invention.
Spiro-^ϊ'-n-butyl-4' : 6-piperidin-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-^3,2-a7-thiazolopyrimidin/-dibromhydrat (Fig. 6).Spiro- ^ ϊ'-n-butyl-4 ': 6-piperidine-3- (2,5-dimethoxyphenyl) -3-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro- ^ 3,2- a7-thiazolopyrimidine / dibromohydrate (Fig. 6).
A09808/1177A09808 / 1177
C22H35Br2N3OS (Pig. 6) - MG =581,42 Eine Lösung von 22 g (0,0684 Mol) Spiro-/!'-n-buty1-4· : 5-piperidin-perhydro-l,3-pyrimidin-2-thion7-bromhydrat in 200 ml Dimethylformamid versetzt man bei einer Temperatur von 50 bis 55° C mit 17,7 g (0,0684 Mol) 2,5W-Dimethoxybromacetophenon in 40 ml Dimethylformamid. Nach beendeter Zugabe erwärmt man 30 Minuten auf 55° C. Nach Abdampfung des Lösungsmittels wäscht man mit Äther und erhält in quantitativer Ausbeute 41,2 g Produkt, F. = 230° C. Nach Umkristallisation aus Methanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.C 22 H 35 Br 2 N 3 OS (Pig. 6) - MW = 581.42 A solution of 22 g (0.0684 mol) Spiro - /! '- n-buty1-4 ·: 5-piperidine-perhydro- 1,3-pyrimidine-2-thione 7-bromohydrate in 200 ml of dimethylformamide is added at a temperature of 50 to 55 ° C. with 17.7 g (0.0684 mol) of 2,5W-dimethoxybromoacetophenone in 40 ml of dimethylformamide. After the addition has ended, the mixture is heated to 55 ° C. for 30 minutes. After evaporation of the solvent, the mixture is washed with ether and a quantitative yield of 41.2 g of product, mp = 230 ° C. After recrystallization from methanol, the melting point remains unchanged.
Analyseanalysis
<f (ppm)<f (ppm)
0,9 Triplet 3 Protonen a 1,1 bis 2,2 Massiv 8 Protonen b 2,3 bis 4,2 Massiv 18 Protonen c (davon ein Singlet bei 3,9 ppm aufgrund von 6 Methoxyprotonen) 7,1 bis 7,3 Multiplet 3 Protonen d 7,95 Singlet 1 Proton e (durch D2O unterdrücktes Signal) .0.9 triplet 3 protons a 1.1 to 2.2 massive 8 protons b 2.3 to 4.2 massive 18 protons c (of which one singlet at 3.9 ppm due to 6 methoxy protons) 7.1 to 7.3 Multiplet 3 protons d 7.95 Singlet 1 proton e ( signal suppressed by D 2 O).
409808/1177409808/1177
Pharmakologiepharmacology
Das Produkt besitzt gegenüber Mäusen eine lethale Dosis DL 5O « 1440 rag/kg per os und 17 mg/kg intravenös. Seine Wirkung gegen Blutplättchenaggregation wird in vitro in zwei Tests bestimmt.The product has a lethal dose of DL 50 compared to mice. 1440 rag / kg orally and 17 mg / kg intravenously. Its action against platelet aggregation is determined in vitro in two tests.
a) Aggregation hervorgerufen durch Adenosindiphosphat (ADP)a) Aggregation caused by adenosine diphosphate (ADP)
b) Aggregation hervorgerufen durch Collagen.b) Aggregation caused by collagen.
Die Aktivitätskoeffizienten werden unter Bezugnahme auf zwei Vergleichsmaße ausgedrückt:The activity coefficients are expressed with reference to two comparative measures:
a) "Phenergan" 10-(2-Dimethylaminopropyl)-phenothiazin bei dem Test mit Adenosindiphosphata) "Phenergan" 10- (2-dimethylaminopropyl) -phenothiazine in the Test with adenosine diphosphate
b) Acetylsalicylsäure bei dem Test mit Collagenb) acetylsalicylic acid in the test with collagen
Die beiden Vergleichswerte wurden willkürlich mit dem Koeffizienten 1 versehen.The two comparison values were arbitrary with the coefficient 1 provided.
Das in Beispiel 1 beschriebene Produkt besitzt folgende Koeffizienten: The product described in example 1 has the following coefficients:
a) ADP = 20a) ADP = 20
b) Collagen =163b) collagen = 163
Der thymoanaleptische Effekt wird im Antagonismus zu der durch "Reserpin" hervorgerufenen Ptosis gemessen (Herabhängen des unteren Lides des Tieres (Maus) aufgrund der zentralen Wirkung von Reserpin). Der Vergleichssubstanz "Imipramim" wird der Koeffizient 100 zugeteilt.The thymoanaleptic effect is in antagonism to that by "Reserpine" induced ptosis was measured (drooping of the lower lid of the animal (mouse) due to the central effect from reserpine). The comparison substance "Imipramim" becomes the coefficient 100 allocated.
Bei diesem Test besitzt das Produkt den Koeffizienten 9. Es ist nicht thymoanaleptisch, aber wirkt der Blutplättchenaggregation entgegen.In this test, the product has a coefficient of 9. It is not thymoanaleptic, but acts on platelet aggregation opposite.
409808/1177409808/1177
Spiro-/!'-benzyl-41 : 6-piperidin-3-hydroxy-3-(2-naphthyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-/3,2-a/-thia2Olopyrimidin7"dibromhydrat Spiro - /! '- benzyl-4 1 : 6-piperidine-3-hydroxy-3- (2-naphthyl) -2,3,4,5,6,7-hexahydro- / 3,2-a / -thia2 olopyrimidine 7 "dibromohydrate
C27H31Br3N3OS - MG = 605,44 (Fig. 8)C 27 H 31 Br 3 N 3 OS - MW = 605.44 (Fig. 8)
Bei einer Temperatur von 50 bis 55° C versetzt man 12,5 g (O,O35 Mol) Spiro-^ϊ1-benzyl-41 : 5-piperidin-l,3-perhydropyrimidin-2-thion7 suspendiert in 100 ml Dimethylformamid mit 8,7 g (0,035 Mol) CJ-Bromacetonaphthon-2 in 50 ml Dimethylformamid. Nach einigen Minuten Erwärmung bildet sich eine klare Lösung und dann ein fester weißer Niederschlag. Nach 30 Minuten Erwärmen auf 55° C, Absaugen, Waschen mit Äther und Trocknung erhält man mit einer Ausbeute von 89 % (theoretische Ausbeute 21,2 g) 18,9 g feste* Substanz. F. = 241 bis 242° C. Nach Umkristallisation aus Alkohol-Wassergemisch 3 : 1 F. = 254 bis 256° C.At a temperature of 50 to 55 ° C., 12.5 g (0.035 mol) of spiro- ^ ϊ 1 -benzyl-4 1 : 5-piperidine-1,3-perhydropyrimidine-2-thione7 suspended in 100 ml of dimethylformamide are added with 8.7 g (0.035 mol) of CJ-bromoacetonaphthon-2 in 50 ml of dimethylformamide. After a few minutes of warming, a clear solution and then a solid white precipitate forms. After 30 minutes of heating to 55 ° C., suction, washing with ether and drying, 18.9 g of solid * substance are obtained with a yield of 89% (theoretical yield 21.2 g). F. = 241 to 242 ° C. After recrystallization from alcohol-water mixture 3: 1 F. = 254 to 256 ° C.
Analyse Analyze e
δ (ppm)δ (ppm)
1,5 bis 2,3 Massiv 4 Protonen ja1.5 to 2.3 massive 4 protons yes
2,8 bis 4,1 Massiv 10 Protonen b2.8 to 4.1 massive 10 protons b
4,35 Singlet 2 Protonen £4.35 singlet 2 protons £
7,3 bis 8,4 Massiv 12 aromatische Protonen d und 1 Proton e der OH-Gruppe unter Lieferung eines Singlets bei 8,1 ppm unterdrückt durch D3O7.3 to 8.4 Massively 12 aromatic protons d and 1 proton e of the OH group with delivery of a singlet at 8.1 ppm suppressed by D 3 O
409808/1177409808/1177
9,2 bis 11 Massiv 2 Protonen f_ und £
(Signal unterdrückt durch D2O)9.2 to 11 massively 2 protons f_ and £
(Signal suppressed by D 2 O)
DLcn (Maus) = 3200 mg/ng per ösDLc n (mouse) = 3200 mg / ng per urine
ADP ~ =10ADP ~ = 10
Collagen =67Collagen = 67
Ptosis bei Reserpin = 1OlPtosis with reserpine = 10l
Aktive DosisCQ =57 mg/kgActive dose CQ = 57 mg / kg
Dieses Produkt ist also an der Grenze der beiden Aktivitäten. Es besitzt einen nicht zu vernachlässigen thymoanaleptischen Effekt und ist in "vitro ein Antiaggregans.So this product is at the limit of the two activities. It has a thymoanaleptic that should not be neglected Effect and is an anti-aggregant in "vitro".
Spiro-/!'-Benzyl-4' : 6-ptperidin-3(2,5-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-/3,2-a7"-thiazolopyrimidin7-dibromhydrat (Fig. 10)Spiro - /! '- Benzyl-4': 6-ptperidin-3 (2,5-dimethoxyphenyl) -3-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro- / 3,2-a7 "- thiazolopyrimidine 7-dibromohydrate (Fig. 10)
C25H33Br2N3°3S " MG = 615'42 C 25 H 33 Br 2 N 3 ° 3 S " MW = 615 '42
Es wurde entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Benutzung von 2,5-W-dimethoxybromacetophenon gearbeitet.The procedure was as in Example 2, but using 2,5-W-dimethoxybromoacetophenone.
Ausbeute = 85 % - F. = 251 bis 252° C.Yield = 85% - F. = 251 to 252 ° C.
Nach Umkristallisation aus Alkohol-Wassergemisch 6 : 1 F. unverändert.After recrystallization from alcohol-water mixture 6: 1 F. unchanged.
409808/1177409808/1177
— O) _- O) _
6 (ppm) 6 (ppm)
1,4 bis 2,2 Massiv 4 Protonen a 2,9 bis 4,2 Massiv 16 Protonen b (davonein Singlet bei 3,8 ppm infolge von 6 Methoxyprotonen) 4,3 Singlet 2 Protonen c 7,1 bis 7,9 Massiv 8 Protonen d 8 Singlet 1 Proton e (Signal unterdrückt durch D2O) 9,7 bis 1O,3 Massiv 1 Proton f_ 1O,3 bis 11 Massiv 1 Protori £ (Diese beiden letzten Signale sind durch D3O unterdrückt)1.4 to 2.2 massive 4 protons a 2.9 to 4.2 massive 16 protons b (of which a singlet at 3.8 ppm as a result of 6 methoxy protons) 4.3 singlet 2 protons c 7.1 to 7.9 massive 8 protons d 8 singlet 1 proton e (signal suppressed by D 2 O) 9.7 to 1O, 3 massive 1 proton f_ 1O, 3 to 11 massive 1 proton £ (these last two signals are suppressed by D 3 O)
DL50 (Maus) = I.2OO mg/kg per os und 41 mg/kg intravenös ADP = 27DL 50 (mouse) = 1200 mg / kg orally and 41 mg / kg intravenous ADP = 27
Collagen = 342Collagen = 342
Ptosis bei Reserpin = 5Reserpine ptosis = 5
Dieses Produkt ist ein Antiaggregans ohne thymoanaleptischen Effekt.This product is an anti-aggregant with no thymoanaleptic Effect.
Spiro-/!'-Benzyl-4' : 6-piperidin-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-/3 r 2-a7-thiazolopyrimidin7-dibroInhydrat (Fig. 12)Spiro - /! '- Benzyl-4': 6-piperidine-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro- / 3 r 2-a7- thiazolopyrimidine 7-dibroinhydrate (Fig. 12)
C23H27Br2Cl3N3OS - MG = 624,28 Es wurde wie in Beispiel 2 und 3, jedoch ausgehend von U>3,4-Broiadichloracetophenon gearbeitet.C 23 H 27 Br 2 Cl 3 N 3 OS - MW = 624.28 The procedure was as in Examples 2 and 3, but starting from U> 3,4-broiadichloroacetophenone.
409808/1177409808/1177
- 19 -- 19 -
Ausbeute = 97 % - F. = 260 bis 262° C Nach Umkristallisation aus Wasser: P. = 264 bis 266° C.Yield = 97% - m.p. = 260-262 ° C After recrystallization from water: P. = 264 to 266 ° C.
Analyseanalysis
Ptosis bei Reserpin = 1Ol
DA50 =9,5 mg/kgPtosis with reserpine = 10l
DA 50 = 9.5 mg / kg
Spiro-/!'-Benzyl-4· : o-piperidin^-hydroxy-S-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthy 1) -2,3,4,5,6,7-hexahydro-/!!,2-a7-thiazolopyriiaidin7-dibromhydrat (Fig. 13)Spiro - /! '- Benzyl-4 ·: o -piperidine ^ -hydroxy-S- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthy 1) -2,3,4,5,6,7-hexahydro - / !!, 2-a7-thiazolopyriiaidin7-dibromohydrate (Fig. 13)
C27H35N3SBr2O - MG = 609,47C 27 H 35 N 3 SBr 2 O - MW = 609.47
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2 aus Co-2-Brosacetyl-5r6,7,8-tetrahydronaphthalin mit einer Ausbeute von 94 S. F. = 24O bis 241° C, nach einer umkristallisation aus einem Methanol-Wassergemisch 1 : 5 F. = 243 bis 245° C.Production takes place as in Example 2 from Co-2-brosacetyl-5 r 6,7,8-tetrahydronaphthalene with a yield of 94 SF = 240 to 241 ° C, after recrystallization from a methanol-water mixture 1: 5 F. = 243 to 245 ° C.
Analyseanalysis
409808/1177409808/1177
- U-- U-
6 (ppm) 6 (ppm)
1.4 bis 2,2 Massiv 8 Protonen a
2,6 bis 4,1 Massiv 14 Protonen b
4,45 Singlet 2 Protonen £1.4 to 2.2 massive 8 protons a
2.6 to 4.1 massive 14 protons b
4.45 singlet 2 protons £
7,1 bis 8,1 Massiv 8 aromatische Protonen d lind 1 Proton e der OH-Gruppe unter Lieferung eines Singlets bei 7,9 ppm unterdrückt durch D3O7.1 to 8.1 Massively 8 aromatic protons d and 1 proton e of the OH group with delivery of a singlet at 7.9 ppm suppressed by D 3 O
9.5 bis 1O,2 Signal verbreitert 1 Proton fl Sicm Ie unt r-1O,4 bis 11 Signal verbreitert 1 Proton 3 1 drückt durch D2°9.5 to 1O, 2 signal broadened 1 proton fl S icm Ie unt r-1O, 4 to 11 signal broadened 1 proton 3 1 pushes through D 2 °
Pharmakologje
DL50 (Maus) * 32OO rag/kg
Ptosis bei Reserpin
DA50 =26,5 mg/kg Pharmacologje
DL 50 (mouse) * 32OO rag / kg
Reserpine ptosis
DA 50 = 26.5 mg / kg
Spiro-/!*-n-octyl-4' : 6-piperidin-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-2 , 3 ~, 4,5,6,7-hexahydro-/3,2-a7-thia2olopyrimidin7-dibromhydrat (Fig. 15)Spiro - /! * - n-octyl-4 ': 6-piperidine-3- (3,4-dichlorophenyl) -3-hydroxy- 2,3-, 4,5,6,7-hexahydro- / 3,2 -a7-thia2olopyrimidin7-dibromohydrate (Fig. 15)
C24H37Br2Cl3OS - MG 646,37C 24 H 37 Br 2 Cl 3 OS - MW 646.37
Bei einer Temperatur von 55° C versetzt man eine Lösung von 9,46 g (O,O25 Mol) Spiro-/!'-n-octyl-4· : 5-piperidin~l*3-perhydropyrimidin-2-thion7-bromhydrat in 230 ml Dimethylformamid in Abständen von 5 Minuten mit 6,7 g (0,025 Mol) G)-Brom-3,4-dichloracetophenon in 30 ml Dimethylformamid und erwärmt dann 30 Minuten auf 50° C. Nach Eindampfen zur Trockne im Vakuum p wird der weiße Rückstand mit &ther gewaschen. In einer AusbeuteAt a temperature of 55 ° C., a solution of 9.46 g (0.025 mol) of spiro - /! '- n-octyl-4 ·: 5-piperidine ~ 1 * 3-perhydropyrimidine-2-thione-7-bromohydrate is added in 230 ml of dimethylformamide at intervals of 5 minutes with 6.7 g (0.025 mol) of G) -bromo-3,4-dichloroacetophenone in 30 ml of dimethylformamide and then heated to 50 ° C. for 30 minutes. After evaporation to dryness in vacuo, p is the white residue washed with & ther. In one yield
409808/1177409808/1177
von 74 % (theoretische Ausbeute 16,2 g) erhält man 12 g Produkt mit F. = 225 bis 227°'C (Zersetzung). Nach Umkristallisation aus Methanol-Wassergemisch 3:1 ist F. unverändert.of 74% (theoretical yield 16, 2 g) gives 12 g of product with mp = 225-227 ° 'C (decomposition). After recrystallization from a methanol-water mixture 3: 1, F. is unchanged.
Analyseanalysis
DL50 (Maus) = 3200 mg/kg per osDL 50 (mouse) = 3200 mg / kg per os
ADP = 22ADP = 22
Collagen = 36Collagen = 36
Ptosis bei Reserpin - DA,.,-. = 21,7 mg/kgPtosis in reserpine - DA,., -. = 21.7 mg / kg
Der niedrige Koeffizient bei dem Collagentest zeigt, daß es sich um ein Produkt handelt, dem praktisch jeder Blutplättchenantiaggregationseffekt fehlt. Dagegen ist das Produkt thymoanaleptisch. The low coefficient in the collagen test shows that it is a product that has virtually any platelet anti-aggregation effect is missing. In contrast, the product is thymoanaleptic.
Spiro-/!·-n-butyl-4' : e-piperidin-S-(2-naphthyl)-4,5 ,6,7-tetrahydro-/^ 2-a7-thiazolpyrimidin7 (Fig. 16) C24H29N3S - MG = 391,55Spiro - /! • -n-butyl-4 ': e-piperidine-S- (2-naphthyl) -4,5,6,7-tetrahydro - / ^ 2-a7-thiazole pyrimidine 7 (Fig. 16) C 24 H 29 N 3 S - MW = 391.55
Eine Lösung von 22 g (O,684 Mol) Spiro-1'-n-butyl-4' ι 5-piperidin-1,S-perhydropyrimidin^-thion-bromhydrat in 100 ml Äthylenglycol versetzt man bei 125 C unter Rühren mit einer Lösung von 17,1 g (0,0684 Mol) d'D-Bromacetonaphthon-2 in 5O ml Diäthylenglycoldimethylather. Nach einstündigem Erwärmen des GemischesA solution of 22 g (0.684 mol) of spiro-1'-n-butyl-4 'ι 5-piperidine-1, S-perhydropyrimidine ^ thione bromohydrate in 100 ml of ethylene glycol is added at 125 ° C. with stirring Solution of 17.1 g (0.0684 mol) of d ' D -bromoacetonaphthon-2 in 50 ml of diethylene glycol dimethyl ether. After heating the mixture for one hour
409808/1177409808/1177
zum Sieden dampft man die flüchtigen Produkte unter vermindertem Druck ab. Nach Auflösung des öligen Rückstandes in der Mindestmenge Isopropanol und Zugabe von Äther isoliert man einen gelblichen hygroskopischen festen Stoff, den man in250 ml Wasser auflöst. Durch Zugabe von 30 %-iger Natronlauge wird die Lösung alkalisch gemacht. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft zur Trockne ein und isoliert einen teigigen festen Stoff, der bei Dispersion unter Hexan kristallisiert.The volatile products are evaporated to boiling with reduced pressure Pressure off. After dissolving the oily residue in the minimum amount of isopropanol and adding ether, one is isolated yellowish hygroscopic solid which is dissolved in 250 ml of water. By adding 30% sodium hydroxide solution, the Solution made alkaline. It is extracted with ether, dried over sodium sulfate, filtered, evaporated to dryness and isolated a pasty solid that crystallizes when dispersed in hexane.
Ausbeute = 14,9 g = 56 % (theoretische Ausbeute =26,8 g),Yield = 14.9 g = 56% (theoretical yield = 26.8 g),
F. = 92 bis 94° C. Nach einer ümkristallisation aus Diisopropyläther ist F. = 94 bis 96° C.F. = 92 to 94 ° C. After recrystallization from diisopropyl ether is F. = 94 to 96 ° C.
0,7 bis 1,1 ppm Multiplet 3 Methylprotonen 1,1 bis 1,7 ppm Multiplet0.7 to 1.1 ppm multiplet 3 methyl protons 1.1 to 1.7 ppm multiplet
2 bis 2,5 ppm Multiplet2 to 2.5 ppm multiplet
18 Methylenprotonen18 methylene protons
3,1 bis 3,4 ppm Multiplet3.1 to 3.4 ppm multiplet
5,7 ppm Singlet 1 Thiazolproton5.7 ppm singlet 1 thiazole proton
7,3 bis 8,1 ppm Multiplet 7 Naphthylprοtonen7.3 to 8.1 ppm multiplet 7 naphthyl propotones
C28H33N3SO8 - MG 571,62C 28 H 33 N 3 SO 8 - MW 571.62
Ausbeute quantitativ, F. = 192 bis 194° C (Zersetzung). NachQuantitative yield, mp = 192 to 194 ° C (decomposition). To
409808/1177409808/1177
einer Umkristallisation aus Methanol ist- F. 193 bis 195° C (Zersetzung).recrystallization from methanol is - mp 193-195 ° C (Decomposition).
SäurezahlAcid number
DL50 (Maus) - 580 mg/kg per os und 87;5 mk/kg intravenös ADP =10DL 50 (mouse) - 580 mg / kg orally and 87; 5 mk / kg intravenous ADP = 10
Collagen = 70 Ptosis bei Reserpin =Collagen = 70 ptosis for reserpine =
Spiro-/!'-n-octy1-4' 1 6-piperidin-3-hydroxy-3-(2,5-dimethoxyphenyl) -2 ,3,4 ,5,6 ,7-hexahydro-/! ^-aZ-thiazolpyrimidinZ-dibromhydrat (Fig. 17)Spiro - /! '- n-octy1-4' 1 6-piperidine-3-hydroxy-3- (2,5-dimethoxyphenyl) -2, 3.4, 5.6, 7-hexahydro- /! ^ -aZ-thiazolpyrimidinZ-dibromohydrate (Fig. 17)
C36H43N3SBr3O3 - MG = 636,72C 36 H 43 N 3 SBr 3 O 3 - MW = 636.72
Die Herstellung erfolgte nach Beispiel 1. Die Ausbeute ist quantitativ. F. = 194 bis 195° C, nach einer ümkristallisation aus Äthanol ist F. = 197 bis 199° C.The production was carried out according to Example 1. The yield is quantitative. F. = 194 to 195 ° C, after recrystallization from ethanol the temperature is 197 to 199 ° C.
Analyseanalysis
O (ppm)O (ppm)
0,95 Triplet 3 Protonen a 1,1 bis 2,3 Massiv 16 Protonen b
(die 12 Protonen b der Octylkette ergeben eine intensive Spitze bei 1,3 ppm)
2,8 bis 4,2 Massiv 18 Protonen £ (die 6 Protonen der Methoxy-Gruppe ergeben ein Singlet bei
3,85 ppm)
7,1 bis 7,5 Multiplet 3 aromatische Protonen d0.95 triplet 3 protons a 1.1 to 2.3 massive 16 protons b (the 12 protons b of the octyl chain give an intense peak at 1.3 ppm)
2.8 to 4.2 massive 18 protons £ (the 6 protons of the methoxy group make a singlet at 3.85 ppm)
7.1 to 7.5 multiplet 3 aromatic protons d
8 Singlet 1 Proton e (Signal unterdrückt durch D3O)8 singlet 1 proton e (signal suppressed by D 3 O)
9 bis 10,8 Signal verbreitert aufgrund von 2 Protonen f und g_ unterdrückt durch D2O9 to 10.8 signal broadened due to 2 protons f and g_ suppressed by D 2 O
DL50 (Maus) « 680 mg/kg per os und 38 mg/kg intravenös ADP = 58DL 50 (mouse) «680 mg / kg orally and 38 mg / kg intravenous ADP = 58
Collagen =923Collagen = 923
Ptosis =33Ptosis = 33
Spiro-/!'-benzyl-4' : ö-piperidin-S-hydroxy-S-(2-methoxyphenyl) 2,3,4,5,6-hexahydro-/3 ,2-a/-thiazolopyrimidin/-dibroirihydrat (Fig. 19)Spiro - /! '- benzyl-4': ö-piperidine-S-hydroxy-S- (2-methoxyphenyl) 2,3,4,5,6-hexahydro- / 3, 2-a / -thiazolopyrimidine / -dibroirihydrate (Fig. 19)
C34H31N3SBr3O - MG * 585,41 Die Herstellung erfolgte gemäß Beispiel 1. Die Ausbeute war quantitativ. F. = 256 bis 258° C, unverändert nach einer ümkristallisation aus einem Äthanol-Wassergeniisch 1:2.C 34 H 31 N 3 SBr 3 O - MW * 585.41 The preparation was carried out according to Example 1. The yield was quantitative. F. = 256 to 258 ° C, unchanged after recrystallization from an ethanol-water mixture 1: 2.
409808/1177409808/1177
Analyseanalysis
6 (ppm)6 (ppm)
1.4 bis 2,2 Massiv 4 Protonen a. 2,9 bis 4,2 Massiv 13 Protonen b (die 3 Protonen der Methoxygruppe ergeben ein Singlet bei 3,9 ppm) 4,45 Singlet 2 Protonen c 7,2 bis 7,8 Massiv 9 aromatische Protonen d1.4 to 2.2 massive 4 protons a. 2.9 to 4.2 massively 13 protons b (the 3 protons of the methoxy group result in a singlet at 3.9 ppm) 4.45 singlet 2 protons c 7.2 to 7.8 massively 9 aromatic protons d
8.05 Singlet 1 Proton e (Signal unterdrückt durch D-O) 10,3 bis 11,8 Signal verbreitert aufgrund von 2 Protonen f^ und £ und unterdrückt durch D~08.05 Singlet 1 proton e (signal suppressed by D-O) 10.3 to 11.8 signal broadened due to 2 protons f ^ and £ and suppressed by D ~ 0
DL1-. (Maus) = 380 mg/kg per os und 37 mg/kg intravenös 'ADP =51 Collagen = Ptosis =DL 1 -. (Mouse) = 380 mg / kg orally and 37 mg / kg intravenously 'ADP = 51 collagen = ptosis =
Spiro-/!'-n-octyl-4' : 6-piperidin-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)· 2,3,4,5,6,7-hexahydro-/3,2-a.7~thiazolopyrimidin/-dibromhydrat (Fig. 21)Spiro - /! '- n-octyl-4': 6-piperidine-3-hydroxy-3- (2-methoxyphenyl) 2,3,4,5,6,7-hexahydro- / 3,2-a.7-thiazolopyrimidine / dibromohydrate (Fig. 21)
Λ09808/1177Λ09808 / 1177
- J 7 -- J 7 -
C25H41N3SBr2°2 ~ MG = 6o7'50 Entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 8 erhält man aus C 25 H 41 N 3 SBr 2 ° 2 ~ MW = 6o7 '50 Corresponding to the procedure of Example 8 is obtained from
cJ-Erom-2-methoxyacetophenon, erhalten durch Bromierung von 2-Methoxyacetophenon in Äther, die Substanz in einer Ausbeute von 90 %. F. = 196 bis 197° C, unverändert nach Umkristallisation aus Äthanol.cJ-Erom-2-methoxyacetophenone obtained by bromination of 2-methoxyacetophenone in ether, the substance in a yield of 90%. F. = 196 to 197 ° C, unchanged after recrystallization from ethanol.
0,95 Triplet 3 Protonen a0.95 triplet 3 protons a
1.1 bis 2,2 Massiv 16 Protonen b1.1 to 2.2 massive 16 protons b
(davon eine intensive Spitze bei 1,25 ppm aufgrund von 12 Protonen b der Octylkette)(of which an intense peak at 1.25 ppm due to 12 protons b of the octyl chain)
2.8 bis 4,2 Massiv 15 Protonen c2.8 to 4.2 massive 15 protons c
(darunter ein Singlet bei 3,85 aufgrund der 311 des OCK3)(including a singlet at 3.85 due to the 311 of the OCK 3 )
6.9 Bis 8,1 Massiv 4 Protonen d und 1 Proton e (ergeben ein Singlet bei 7,95 unterdrücktdurch D3O)6.9 to 8.1 massively 4 protons d and 1 proton e (result in a singlet at 7.95 suppressed by D 3 O)
9.2 bis 10 Signal verbreitert unterdrückt durch D3O 2 Protonen f_9.2 to 10 signal broadened suppressed by D 3 O 2 protons f_
DL1-Q (Maus) =900 mg/kg per osDL 1 -Q (mouse) = 900 mg / kg orally
ADP =22 ■ADP = 22 ■
Collagen = 300
Ptosis = 12Collagen = 300
Ptosis = 12
Die Substanz verhindert die Aggregation von BlutplättchenThe substance prevents platelets from aggregating
409808/11??409808/11 ??
13 -13 -
Beispiel 11
l-n-Butyl-4,4-bis~cyanopiperidin (Fig. 23) Example 11
In-butyl-4,4-bis-cyanopiperidine (Fig. 23)
°11Η17ΪΤ3 ~ MG ~ 191'27
Die Herstellung erfolgte° 11 Η 17 ΪΤ 3 ~ MG ~ 191 '27
The production took place
a) aus Bis-(2-chloräthyl)-n-butylamin'a) from bis (2-chloroethyl) -n-butylamine '
b) aus dem Chlorhydrat des vorstehenden Amins.b) from the hydrochloride of the above amine.
a) In ein dichtes und trockenes Reaktionsgefäß, das mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler ausgerüstet ist, werden 75,9 g (0,55 Mol) Kaliumcarbonat und 110 ml frisch destilliertes Hexamethylphosphortriamid (HMPT) eingebracht. Aus den Tropf trichter setzt nan tropfenweise bei Umgebungstenperatur unter Rühren eine Lösung von 33 g (0,5 Mol) Malonnitril in 150 ml Hexamethylphosphortrianid zu. Die Mischung wird 2 Stunden bei 60 bis 65° C erhitzt und dann bei dersel-a) In a tight and dry reaction vessel equipped with a stirrer, Dropping funnel and reflux condenser are equipped 75.9 g (0.55 mol) of potassium carbonate and 110 ml of freshly distilled hexamethylphosphoric triamide (HMPT) were introduced. the end Nan places the drip funnel drop by drop at ambient temperature with stirring, a solution of 33 g (0.5 mol) of malononitrile in 150 ml of hexamethylphosphorus trianide. The mixture is heated for 2 hours at 60 to 65 ° C and then at the same
mit
ben Temperatur/99 g (0,5 Mol) Eis-(2-chloräthyl)-n-butylamin
versetzt. 3 Stunden lang wird die Erwärmung beibehalten. Das Hexamethylphosphortriamid wird unter vermindertem Druck
abgedampft, der feste Rückstand mit Wasser aufgenommen und
die Lösung mit ilther extrahiert. Die £therschicht wird mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und nach Abdampfung des Äthers destilliert man das Restöl ab.
Mit einer Ausbeute von 49 % (theoretische Ausbeute 95,7 g) erhält man eine farblose Flüssigkeit mit KpQ 25 mm = 82° C*
Infrarotspektrum: Nitrilband bei 2250 cm .with
ben temperature / 99 g (0.5 mol) of ice (2-chloroethyl) -n-butylamine are added. The heating is maintained for 3 hours. The hexamethylphosphoric triamide is evaporated off under reduced pressure, the solid residue is taken up in water and the solution is extracted with ether. The ether layer is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and, after evaporation of the ether, the residual oil is distilled off. With a yield of 49% (theoretical yield 95.7 g) a colorless liquid is obtained with a Kp Q 2 5 mm = 82 ° C * infrared spectrum: nitrile tape at 2250 cm.
b) In ein dichtes und trockenes Reaktionsgefäß gibt man 182,4 g (1,32 Mol) Kaliumcarbonat und 240 ml"frisch destil-b) Place in a tight and dry reaction vessel 182.4 g (1.32 mol) potassium carbonate and 240 ml "freshly distilled
409808/1177409808/1177
liertes Hexamethylphosphortriamid. Bei Umgebungstemperatur versetzt man tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von
79,2 g (1,2 Mol) Malonnitril in 360 ml Hexanethylphosphortriamid.
Die Mischung wird 2 Stunden auf 60 bis 65° C erhitzt, bei dieser Temperatur mit 91,2 g (0,66 Mol) Kaliumcarbonat
und dann tropfenweise mit einer Lösung von 296 g
(1,2 Mol) Bis-(2-chloräthyl)-n-butylamin in 270 ml Hexamethylphosphortriamid versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden
lang weiter auf 60 bis 65 C erhitzt, dann dampft man das Hexamethylphosphortriamid
unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit f.ther, wäscht
die £therschicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat,
filtriert, dampft den Kther ab und destilliert das Restöl. Man erhält eine farblose Flüssigkeit. Ausbeute: 104 g = 45 %
(theoretische Ausbeute 229 g) mit KpQ 3 mm = 84 bis 85° c·
In der Form des sauren Oxalates entspricht die Analyselated hexamethylphosphoric triamide. A solution of 79.2 g (1.2 mol) of malononitrile in 360 ml of hexanethylphosphoric triamide is added dropwise with stirring at ambient temperature. The mixture is heated to 60-65 ° C. for 2 hours, at this temperature with 91.2 g (0.66 mol) of potassium carbonate and then dropwise with a solution of 296 g
(1.2 mol) of bis (2-chloroethyl) -n-butylamine in 270 ml of hexamethylphosphoric triamide. The mixture is 3 hours
heated to 60 to 65 C for a long time, then the hexamethylphosphoric triamide is evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in water, extracted with ether, the ether layer is washed with water, dried over sodium sulfate,
filtered, the ether evaporates and the residual oil is distilled. A colorless liquid is obtained. Yield: 104 g = 45% (theoretical yield 229 g) with a bp Q 3 mm = 84 to 85 ° C. In the form of the acidic oxalate, the analysis corresponds
Cl3H19N3°4 fH3 = 281'30* C l3 H 19 N 3 ° 4 fH3 = 281 '30 *
Eine Lösung von 3,8 g (0,02 Mol) n-Butyl-l-bis-4,4-cyanopiperidin in 100 ml Aceton wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 3*, 15 g (0,025 Mol) Oxalasuredihydrat in 50 ml Aceton versetzt. Das saure Oxalat fällt unmittelbar aus. Man saugt ab und trocknet im Heizschrank. Ausbeute: 5,3 g = 94,5 % (theoretische Ausbeute 5,6 g). F. = 173 bis 175° C, unverändert nach Umkristallisation aus Äthanol.A solution of 3.8 g (0.02 mol) of n-butyl-1-bis-4,4-cyanopiperidine in 100 ml of acetone is added dropwise with stirring with a Solution of 3 *, 15 g (0.025 mol) of oxalic acid dihydrate in 50 ml of acetone offset. The acidic oxalate precipitates immediately. You vacuum and dry in the heating cabinet. Yield: 5.3 g = 94.5% (theoretical Yield 5.6 g). F. = 173 to 175 ° C, unchanged after recrystallization from ethanol.
Säurezahl
ber. 398
Gef. 395 Acid number
ber. 398
Found 395
409808/1177409808/1177
4,4-Bisaminomethyl-l-n-butylpiperidin (Fig. 24) C11H25N3 - MG β 199,334,4-bisaminomethyl-in-butylpiperidine (Fig. 24) C 11 H 25 N 3 - MW β 199.33
Durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel oder durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erfolgt die Herstellung aus l-n-Butyl-4,4-bis-cyanopiperidin.By catalytic hydrogenation in the presence of Raney nickel or by reduction with lithium aluminum hydride, it is produced from l-n-butyl-4,4-bis-cyanopiperidine.
a) Hydrierung a) hydrogenation
In einen Autoklaven von 500 ml gibt man 48 g (0,25 Mol) l-n-Butyl-4,4-cyanopiperidin, eine Lösung von 8 g HH^ in 31Ο ml Äthanol und 20 g Raney-Nickel. Nach Einleitung von Wasserstoff (120 kg/cm ) wird die Mischung 2 Stunden gerührt und auf 60 bis 70° C erhitzt. Nach der Erhitzung filtriert man die Äthanollösung, dampft das Äthanol ab und destilliert das Restöl. Man erhält eine farblose Flüssigkeit, die bei Umgebungstemperatur kristallisiert. Ausbeute: 28,4 g = 57 % (theoretische Ausbeute 49,8 g) . Kpn Q mrn = 108 bis48 g (0.25 mol) of in-butyl-4,4-cyanopiperidine, a solution of 8 g of HH ^ in 31Ο ml of ethanol and 20 g of Raney nickel are placed in a 500 ml autoclave. After introducing hydrogen (120 kg / cm), the mixture is stirred for 2 hours and heated to 60 to 70.degree. After heating, the ethanol solution is filtered, the ethanol is evaporated and the residual oil is distilled. A colorless liquid is obtained which crystallizes at ambient temperature. Yield: 28.4 g = 57% (theoretical yield 49.8 g). Kp n Q mrn = 108 to
vj f _? nunvj f _? well
109° C, F. = ~25 bis 30° C.109 ° C, F. = ~ 25 to 30 ° C.
Infrarotspektrum: " Bande (NH3) bei 3300 und 3380 cm" .Infrared spectrum: "Band (NH 3 ) at 3300 and 3380 cm".
b) Reduktion mit LiAlH^b) Reduction with LiAlH ^
In ein dichtes und trockenes ReaktionsgefMß, das mit Rückflußkühler, Rührer und Tropftrichter ausgerüstet ist, gibt man 3000 ml trockenen Äther und 32 g (0,84 Mol) LiAlH4. 3000 ml of dry ether and 32 g (0.84 mol) of LiAlH 4 are placed in a tight and dry reaction vessel equipped with a reflux condenser, stirrer and dropping funnel.
409808/1177409808/1177
Tropfenweise unter Aufrechterhaltung eines sanften Rückflusses gibt man eine Lösung von 54 g (0,28 Mol) 1-n-Buty1-4,4-biscyanopiperidin in 300 ml Äther zu. Dann erhitzt man die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und, versetzt tropfenweise mit 200 ml 30 %-iger Natronlauge und 50 ml Wasser. Die Ätherschicht wird dekantiert, die Ätherextrakte der gebildeten Hydroxidniederschläge vereinigt man, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft den Äther ab und destilliert das Restöl. Ausbeute: 90 g = 80 % (theoretische Ausbeute 112 g). Kd1 = 109 bis 110° C. Das Produkt wird alsA solution of 54 g (0.28 mol) of 1-n-buty1-4,4-biscyanopiperidine in 300 ml of ether is added dropwise while maintaining a gentle reflux. The mixture is then heated under reflux for 4 hours, cooled and 200 ml of 30% sodium hydroxide solution and 50 ml of water are added dropwise. The ether layer is decanted, the ether extracts of the hydroxide precipitates formed are combined, dried over sodium sulphate, filtered, the ether is evaporated and the residual oil is distilled. Yield: 90 g = 80% (theoretical yield 112 g). Kd 1 = 109 to 110 ° C. The product is called
-1 mm-1 mm
Trichlorhydratmpnohydrat identifiziert: , - MG = 308,73 - F. = 219 bis 221° CTrichlorohydrate monohydrate identified: , - MW = 308.73 - M.p. = 219 to 221 ° C
SäurezahlAcid number
Spiro-/!'-n-buty1-4' : 5-piperidin,1,3-perhydropyrimidin-2-thion/-chlorhydrat (Fig. 25)Spiro - /! '- n-buty1-4': 5-piperidine, 1,3-perhydropyrimidine-2-thione / chlorohydrate (Fig. 25)
12243S - MG = 277,85 12243 S - MG = 277.85
Eine Lösung von 19,3 g (0,1 Mol) 4,4-Bisaminomethyl-l-n-butylpiperidin in 80 ml Äthanol wird tropfenweise zwischen 60A solution of 19.3 g (0.1 mole) 4,4-bisaminomethyl-1-n-butylpiperidine in 80 ml of ethanol is added dropwise between 60
409808/1177409808/1177
und 65° C mit 8 g (0,1 Hol + 10 %) Schwefelkohlenstoff versetzt. Nach beendeter Zugabe erwärmt man auf dem siedenden Wasserbad eine Stunde lang, kühlt dann die Mischung auf Umgebungstemperatur ab und versetzt mit 12 ml konzentrierter Salzsäure, worauf man erneut 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach der Erwärmung kühlt man die Lösung ab und saugt den nach Zugabe von Äther gebildeten Niederschlag ab. Mit einer Ausbeute von 94,6 % (theoretische Ausbeute 27,8 g).erhält man 25,6 g festes Produkt. F. = 299 bis 3OO° C.and 65 ° C with 8 g (0.1 Hol + 10%) carbon disulfide added. When the addition is complete, the mixture is heated on the boiling water bath for one hour, then cool the mixture to ambient temperature and add 12 ml of concentrated hydrochloric acid, whereupon it is heated again for 6 hours on the boiling water bath. After heating, the solution is cooled and sucked off Addition of ether formed precipitate. With a yield of 94.6% (theoretical yield 27.8 g), 25.6 g of solid are obtained Product. F. = 299 to 3OO ° C.
Analyseanalysis
In derselben Weise stellt man das Spiro-/!'-n-butyl-4' : 5-piperidin-1,3-perhydropyrimidin-2-thion7-bromhydrat her.The spiro - /! '- n-butyl-4': 5-piperidine-1,3-perhydropyrimidine-2-thione-7-bromohydrate is prepared in the same way here.
13243S - MG = 322,31 13243 S - MG = 322.31
Unter Ersatz der Salzsäure durch Bromwasserstoffsäure erhält man mit quantitativer Ausbeute ein Produkt vom Schmelzpunkt 290 bis 293° C.Obtained by replacing the hydrochloric acid with hydrobromic acid a product with a melting point of 290 to 293 ° C. is obtained with a quantitative yield.
l-n-Octyl-4,4-bis-cyanopiperidin (Fig. 26) C15H35N3 - MG = 247,37In-octyl-4,4-bis-cyanopiperidine (Fig. 26) C 15 H 35 N 3 - MW = 247.37
In ein dichtes und trockenes Reaktionsgefäß gibt man unter Durchleitung eines trockenes Stickstoffstromes 18,24 g (O,132 Mol) Kaliumcarbonat und 50 ml frisch destilliertes Hexa18.24 g are placed in a tight and dry reaction vessel while a stream of dry nitrogen is passed through (0.132 mol) potassium carbonate and 50 ml freshly distilled hexa
A09808/1177A09808 / 1177
methylphosphortriainid. In diese Suspension führt man tropfenweise während 30 Minuten bei Umgebungstemperatur eine Lösung von 7,8 g (0,118 Mol) Malonnitril in 80 ml Hexamethylphosphortriamid ein. Anschließend erwärmt man die Mischung 2 Stunden zwischen 60 und 65° C, leitet dann mit solcher Geschwindigkeit, daß die Temperatur zwischen 60 und 65° C bleibt, 30 g {0,118 Mol) Bis-(2-chloräthyl)-n-octylamin ein und setzt die Erwärmung bei dieser Temperatur 3 Stunden lang fort. Nach der Erwärmung destilliert man das Hexamethylphosphortriamid unter vermindertem Druck ab, bis man einen viskosen Rückstand erhält, den man mit Viasser und Äther aufnimmt. Die wäßrige Schicht extrahiert man erneut mit Äther, wäscht die ätherischen Extrakte ausgiebig mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, dampft den Äther ab und destilliert das Restöl. Kp_ __ = 117 bis 119° C,methylphosphorus triainide. This suspension is added dropwise a solution of 7.8 g (0.118 mol) of malononitrile in 80 ml of hexamethylphosphoric triamide for 30 minutes at ambient temperature a. The mixture is then heated for 2 hours between 60 and 65 ° C, then passed at such a rate that that the temperature remains between 60 and 65 ° C, 30 g {0.118 mol) of bis (2-chloroethyl) -n-octylamine and starts heating continued at this temperature for 3 hours. After heating, the hexamethylphosphoric triamide is distilled under reduced pressure Pressure is released until a viscous residue is obtained, which is taken up with Viasser and ether. The aqueous layer is extracted one again with ether, the ethereal extracts washed extensively with water, dried over sodium sulfate, filtered, evaporated the Ether off and the remaining oil is distilled. Kp_ __ = 117 to 119 ° C,
0,35 mm0.35 mm
Ausbeute: 23 g - 79 % (theoretische Ausbeute 29,18 g)
Dampfphasenchromatographie über XE 60 (220 C) in CHCl,:
Einheitliches Produkt.
Infratrot: ,u C=N = 2250 cm" .Yield: 23 g - 79% (theoretical yield 29.18 g) vapor phase chromatography over XE 60 (220 ° C.) in CHCl ,: Uniform product.
Infrared:, u C = N = 2250 cm ".
0,8 pp - (t) 3 Protonen a0.8 pp - (t) 3 protons a
1,3 ppm - (qs) 12 Protonen b1.3 ppm - (qs) 12 protons b
2 bis 2,5 ppm - (m) 6 Protonen c2 to 2.5 ppm - (m) 6 protons c
2,5 bis 2,8 ppm - (m) 4 Protonen D2.5 to 2.8 ppm - (m) 4 protons D.
Analyse Analyze e
409808/1177409808/1177
4,4-Bisaminomethyl-l-n-octylpiperidin (Fig. 28) C15H33N3 - MG = 255,434,4-bisaminomethyl-in-octylpiperidine (Fig. 28) C 15 H 33 N 3 - MW = 255.43
In ein dichtes und trockenes Reaktionsgefäß gibt man unter Durchleitung trockenen Stickstoffes 3000ml wasserfreien Äther und 25,6 g (0,675 Mol) Lithiumaluminiumhydrid. In diese Suspension leitet man tropfenweise ungefähr während einer Stunde unter Aufrechterhaltung sanften Ätherrückflusses eine Lösung von 56 g (0,225 Mol) 4,4-Biscyano-l-n-octylpiperidin in 250 ml Äther ein und erwärmt die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß. Mach Erwärmung hydrolysiert man den Aluminium-Lithiumkomplex durch Zugabe von 260 ml 30 %-iger Natronlauge und 100 ml Wasser, dekantiert darauf die Ätherschicht, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, verdampft den Äther und destilliert das Restöl. Man isoliert eine farblose Flüssigkeit, die nach Stehen bei Zimmertemperatur kristallisiert. Kp _ = 175 bis 176° C, Ausbeute: 36,6 g = 64 % (theoretische Ausbeute 57,5 g), F. = 30° C.Place in a tight and dry reaction vessel Passing dry nitrogen through 3000 ml of anhydrous ether and 25.6 g (0.675 mol) of lithium aluminum hydride. In this suspension a solution is passed in dropwise over about an hour while maintaining a gentle reflux of ether of 56 g (0.225 mol) of 4,4-biscyano-1-n-octylpiperidine in 250 ml Ether and reflux the mixture for 4 hours. When heated, the aluminum-lithium complex is hydrolyzed by adding 260 ml of 30% sodium hydroxide solution and 100 ml of water, decanting the ethereal layer, drying over sodium sulfate, filtered, the ether evaporates and the residual oil is distilled. A colorless liquid is isolated which, after standing at room temperature crystallized. Bp = 175 to 176 ° C, yield: 36.6 g = 64% (theoretical yield 57.5 g), m.p. = 30 ° C.
Dampfphasenchromatographie über XE 60 (220° C):Vapor phase chromatography over XE 60 (220 ° C):
Einheitliches Produkt,Uniform product,
Infrarot: ^NH2 = 3360 cm"1 - 3270 cm"1.Infrared: ^ NH 2 = 3360 cm " 1 - 3270 cm" 1 .
Magnetische Kernresonanz (CCl^) (Flg. 29)
0,8 bis 1,1 ppm - (m) 7 Protonen a
1,1 bis 1,6 ppm - (m) 16 Protonen b
2 bis 2,5 ppm - (m) 6 Protonen c
2,5 ppm 4 Protonen d Nuclear Magnetic Resonance (CCl ^ ) (Flg. 29) 0.8 to 1.1 ppm - (m) 7 protons a
1.1 to 1.6 ppm - (m) 16 protons b
2 to 2.5 ppm - (m) 6 protons c
2.5 ppm 4 protons d
409808/1177409808/1177
Das Produkt wird in Form des Trichlorhydrates analysiert, das durch Einwirkung von Chlorwasserstoffgas auf die obige Base gelöst in Äthanol zwischen O und 10° C gebildet ist. Sehr hygroskopischer fester weißer Stoff. P. = 228 bis 230° C (Zersetzung) (nach Trocknung bei 140° C unter vermindertem Druck).The product is analyzed in the form of the trichlorohydrate obtained by the action of hydrogen chloride gas on the above base dissolved in ethanol between 0 and 10 ° C is formed. Very hygroscopic solid white fabric. P. = 228 to 230 ° C (decomposition) (after drying at 140 ° C under reduced pressure).
Analyse (Resultate erhalten nach Trocknung' der Probe bei 100° C unter vermindertem Druck Analysis (results obtained after drying the sample at 100 ° C. under reduced pressure
C % H % N % Cl %C% H% N% Cl%
Ber. 49,38· 9,94 11,52 29,16Ber. 49.38 x 9.94 11.52 29.16
Gef. 49,40 9,92 11,54 29,18Found 49.40 9.92 11.54 29.18
Spiro-/!'~n-octy1-4' : 5-piperidin-l,3-perhydropyrimidin-2-thion/-chlorhydrat (Fig. 30)Spiro - /! '~ N-octy1-4': 5-piperidine-1,3-perhydropyrimidine-2-thione / chlorohydrate (Fig. 30)
C15H32ClN3S - MG = 333,94C 15 H 32 ClN 3 S - MW = 333.94
In ein dichtes und trockenes Reaktionsgefäß gibt man eine Lösung von 45 g (0,176 Mol) 4,4-Bis-(aminomethyl)-1-n-octylpiperidin in 150 ml Äthanol. Unter Rühren führt man in die Lösung tropfenweise während 30 Minuten 13,7 g (0,18 Mol) Schwefelkohlenstoff in folgender Weise ein: 3 bis 4 g werden bei Umgebungstemperatur und der Rest zwischen 60 und 65 C zugesetzt. Nach Zugabe des Schwefelkohlenstoffes erwärmt man die Mischung eine Stunde auf den siedenden Wasserbad und versetzt dann unter Aufrecht er haltung der Temperatur auf 25° C mittels Abkühlung mit 18,5 ml 36 %-iger Salzsäure. Anschließend erhitzt man 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad, kühlt dann ab, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht mit Äther und trocknet unter vermin-A solution is placed in a tight and dry reaction vessel of 45 g (0.176 moles) of 4,4-bis (aminomethyl) -1-n-octylpiperidine in 150 ml of ethanol. While stirring, 13.7 g (0.18 mol) of carbon disulfide are added dropwise to the solution over a period of 30 minutes in the following way: 3 to 4 g are added at ambient temperature and the remainder between 60 and 65 ° C. To Addition of the carbon disulfide, the mixture is heated for one hour on the boiling water bath and then added while standing upright He maintains the temperature at 25 ° C by means of cooling 18.5 ml of 36% hydrochloric acid. The mixture is then heated for 6 hours on the boiling water bath, then cools down, sucks off the precipitate obtained, washed with ether and dried under reduced
409808/1177409808/1177
dertem Druck bei 120° C. F. = 276 bis 278° C, Ausbeute: 55,6 g = 95 % (theoretische Ausbeute 58,6 g).the pressure at 120 ° C. F. = 276 to 278 ° C., yield: 55.6 g = 95% (theoretical yield 58.6 g).
Analyse (Ergebnisse erhalten nach Trocknung unter'vermindertem Druck bei 110° C) Analysis (results obtained after drying under reduced pressure at 110 ° C)
C% H % N % S% Cl %C% H% N% S% Cl%
Ber. 57,54 9,66 12,58 9,6O 1O,61Ber. 57.54 9.66 12.58 9.6O 1O.61
Gef. 57,50 9,69 12,55 9,60 10,63Found 57.50 9.69 12.55 9.60 10.63
C16H33BrN3S - MG = 378,42C 16 H 33 BrN 3 S - MW = 378.42
stellt man nach derselben Arbeitsweise her, wobei man HCl durch HBr ersetzt. Ausbeute quantitativ, F. = 300 bis 302° C (Zersetzung) (Methanol).prepared according to the same procedure, replacing HCl with HBr. Quantitative yield, m.p. = 300 to 302 ° C (Decomposition) (methanol).
l-Benzyl-4,4-bis-cyano-piperidin (Fig. 31)l-benzyl-4,4-bis-cyano-piperidine (Fig. 31)
C14H15N3 - MG = 225,28C 14 H 15 N 3 - MW = 225.28
Entsprechend Beispiel 8 geht man von 322,3 g (1,2 Mol) Bis-(2-chloräthyD-benzylaminchlorhydrat aus. F. = 147 bis 148° C. Durch Destilliation unter vermindertem Druck isoliert man eine farblose Flüssigkeit. KpQ 5 . 0 6 m = 123 bis 126° c' Ausbeute: 181 g = 66 % (theoretische Ausbeute 270 g).According to Example 8, 322.3 g (1.2 mol) of bis (2-chloroethyD-benzylamine chlorohydrate are used as the starting material. M.p. = 147 to 148 ° C. A colorless liquid is isolated by distillation under reduced pressure, bp Q 5). 0 6 m = 123 to 126 ° C. Yield: 181 g = 66% (theoretical yield 270 g).
Infrarot: al C=N = 2250 cm"1.Infrared: al C = N = 2250 cm " 1 .
Magnetische Kernresonanz (CCl^) (Fig. 32) 2,1 bis 2,4 ppm - (m) 4 Protonen a
2,5 bis 2,9 ppm - (m) 4 Protonen b
3,5 ppm,- (s) 2 Protonen c Nuclear Magnetic Resonance (CCl ^) (Fig. 32) 2.1 to 2.4 ppm - (m) 4 protons a
2.5 to 2.9 ppm - (m) 4 protons b
3.5 ppm, - (s) 2 protons c
7,4 ppm - (qs) 5 Protonen d7.4 ppm - (qs) 5 protons d
409808/1177409808/1177
4,4-Bisaminomethyl-l-benzylpiperidin (Fig. 33) C14H23N3 - MG = 233,344,4-bisaminomethyl-1-benzylpiperidine (Fig. 33) C 14 H 23 N 3 - MW = 233.34
Entsprechend Beispiel 11 erhält man aus 22,05 g (0,1 Mol) l-Benzyl-4,4-biscyanopiperidin das erwartete Produkt in flüssiger Form. Kp0 6 > ο 9 mm = l35 bis l49° C' Ausbeute 15,4 g = 66 % (theoretische Ausbeute 23,3 g). Infrarot: ^NH2 = 3370 cm"1 bis 3290 cm"1 According to Example 11, the expected product is obtained in liquid form from 22.05 g (0.1 mol) of 1-benzyl-4,4-biscyanopiperidine. Bp 0 6 > ο 9 mm = 135 to 149 ° C ' yield 15.4 g = 66% (theoretical yield 23.3 g). Infrared: ^ NH 2 = 3370 cm " 1 to 3290 cm" 1
Magnetische Kernresonanz (CCl^) (Fig. 34) 0,9 ppm - (s) 4 Protonen a 1,4 ppm - (t) 4 Protonen b Nuclear Magnetic Resonance (CCl ^) (Fig. 34) 0.9 ppm - (s) 4 protons a 1.4 ppm - (t) 4 protons b
2.3 ppm - (t) 4 Protonen σ 2,6 ppm - (s) 4 Protonen d2.3 ppm - (t) 4 protons σ 2.6 ppm - (s) 4 protons d
3.4 ρρπ - (s) 2 Protonen e 7,22 ppm - (qs) 5 Protonen f3.4 ρρπ - (s) 2 protons e 7.22 ppm - (qs) 5 protons f
Analyse (Ergebnisse erhalten an einer doppelt destillierten Probe, Kp0f4 ^n = 137° C) C % H % N % Ber. 72,06 9,93 18,01 Gef. 72,03 9,90 18,05 Analysis (results obtained on a double distilled sample, bp 0f4 ^ n = 137 ° C) C% H% N% calc. 72.06 9.93 18.01 Found 72.03 9.90 18.05
Tr ichlorhydratmonohydrat
- MG = 360,76 Trichlorohydrate monohydrate
- MG = 360.76
hergestellt durch Einwirkung von Chlorwasserstoffgas auf die obige Base gelöst in Äthanol. F. = 272 bis 273° C (nach Umkristallisation aus Äthanol).produced by the action of hydrogen chloride gas on the above base dissolved in ethanol. F. = 272 to 273 ° C (after recrystallization from ethanol).
409808/1177409808/1177
Analyseanalysis
Spiro-/!'-benzyl-4' : 5-piperidin-l,3-perhydropyrimidin-2 thion7-bromhydrat (Fig. 35)Spiro - /! '- benzyl-4': 5-piperidine-1,3-perhydropyrimidine-2 thione 7-bromohydrate (Fig. 35)
15323S - MG = 356,33 15323 S - MG = 356.33
Aus 4,4 Bis-aminomethyl-1-benzylpiperidin nach den Beispielen 10 und 13 unter Druchführung der Zyklisierung mit 40 %-igem HBr erhält man mit quantitativer Ausbeute einen festen Stoff mit F. = 259 bis 261° C (Methanol-Wasser).From 4,4 bis-aminomethyl-1-benzylpiperidine according to the examples 10 and 13 by performing the cyclization with 40% HBr, a solid substance is obtained with quantitative yield F. = 259 to 261 ° C (methanol-water).
Analyseanalysis
409808/1177409808/1177
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7228747A FR2195426B1 (en) | 1972-08-09 | 1972-08-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2340122A1 true DE2340122A1 (en) | 1974-02-21 |
Family
ID=9103083
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19732340122 Pending DE2340122A1 (en) | 1972-08-09 | 1973-08-08 | SPIRANE COMPOUNDS WITH CONDENSED HETEROCYCLES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3907800A (en) |
JP (1) | JPS49132098A (en) |
AT (1) | AT330173B (en) |
AU (1) | AU5900173A (en) |
BE (1) | BE803357A (en) |
DD (1) | DD109875A5 (en) |
DE (1) | DE2340122A1 (en) |
ES (1) | ES417685A1 (en) |
FR (1) | FR2195426B1 (en) |
GB (1) | GB1386038A (en) |
HU (1) | HU165953B (en) |
IE (1) | IE37986B1 (en) |
IL (1) | IL42913A0 (en) |
NL (1) | NL7311048A (en) |
SU (1) | SU506300A3 (en) |
ZA (1) | ZA735351B (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0232784A2 (en) * | 1986-01-31 | 1987-08-19 | American Cyanamid Company | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes |
EP0399424A1 (en) * | 1989-05-25 | 1990-11-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazepine derivatives |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4489884A (en) * | 1980-10-10 | 1984-12-25 | Stedef S.A. | Railroad tie cover |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH498140A (en) * | 1967-11-03 | 1970-10-31 | Sandoz Ag | Process for the preparation of new 3-phenyl-3-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo (3,2-a) pyrimidines |
US3560515A (en) * | 1968-08-05 | 1971-02-02 | Parke Davis & Co | New thiazolobenzodiazepine compounds and methods for their production |
US3507868A (en) * | 1968-10-21 | 1970-04-21 | Sandoz Ag | Imidazo(2,1-b)thiazoles and thiazolo(3,2-a)pyrimidines |
US3507869A (en) * | 1969-02-27 | 1970-04-21 | Sandoz Ag | Substituted thiazoles |
GB1275804A (en) * | 1969-07-03 | 1972-05-24 | Seperic | Improvements in or relating to new sulphur containing derivatives of pyrimidine, their preparation and their applications |
US3763142A (en) * | 1971-11-09 | 1973-10-02 | Sandoz Ag | Thiazolodiazepines |
-
1972
- 1972-08-09 FR FR7228747A patent/FR2195426B1/fr not_active Expired
-
1973
- 1973-08-06 ZA ZA735351A patent/ZA735351B/en unknown
- 1973-08-06 US US385816A patent/US3907800A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-08-06 IL IL42913A patent/IL42913A0/en unknown
- 1973-08-08 BE BE134357A patent/BE803357A/en unknown
- 1973-08-08 GB GB3767273A patent/GB1386038A/en not_active Expired
- 1973-08-08 DD DD172768A patent/DD109875A5/xx unknown
- 1973-08-08 AU AU59001/73A patent/AU5900173A/en not_active Expired
- 1973-08-08 HU HULI247A patent/HU165953B/hu unknown
- 1973-08-08 ES ES417685A patent/ES417685A1/en not_active Expired
- 1973-08-08 SU SU1954500A patent/SU506300A3/en active
- 1973-08-08 DE DE19732340122 patent/DE2340122A1/en active Pending
- 1973-08-09 AT AT699373A patent/AT330173B/en not_active IP Right Cessation
- 1973-08-09 NL NL7311048A patent/NL7311048A/xx unknown
- 1973-08-09 JP JP48088925A patent/JPS49132098A/ja active Pending
- 1973-08-09 IE IE1366/73A patent/IE37986B1/en unknown
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0232784A2 (en) * | 1986-01-31 | 1987-08-19 | American Cyanamid Company | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes |
EP0232784A3 (en) * | 1986-01-31 | 1989-05-31 | American Cyanamid Company | (gem-heterocyclodimethanamine-n,n')platinum complexes |
US4880790A (en) * | 1986-01-31 | 1989-11-14 | American Cyanamid Company | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes |
US6281365B1 (en) * | 1986-01-31 | 2001-08-28 | American Cyanamid Company | (Gem-heterocyclodimethanamine-n,n′)platinum complexes |
EP0399424A1 (en) * | 1989-05-25 | 1990-11-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazepine derivatives |
US5057513A (en) * | 1989-05-25 | 1991-10-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro-thiazepine derivatives useful as paf antagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3907800A (en) | 1975-09-23 |
FR2195426A1 (en) | 1974-03-08 |
JPS49132098A (en) | 1974-12-18 |
BE803357A (en) | 1973-12-03 |
ATA699373A (en) | 1975-09-15 |
ZA735351B (en) | 1974-07-31 |
AT330173B (en) | 1976-06-25 |
IE37986L (en) | 1974-02-09 |
GB1386038A (en) | 1975-03-05 |
IE37986B1 (en) | 1977-11-23 |
FR2195426B1 (en) | 1975-10-17 |
ES417685A1 (en) | 1976-06-01 |
SU506300A3 (en) | 1976-03-05 |
AU5900173A (en) | 1975-02-13 |
NL7311048A (en) | 1974-02-12 |
DD109875A5 (en) | 1974-11-20 |
IL42913A0 (en) | 1973-11-28 |
HU165953B (en) | 1974-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1620450B2 (en) | 1- (2-Hydroxybenzyl) -2-piperazinomethylbenzimidazoles, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
DE1670305C3 (en) | 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepines and processes for their preparation | |
DE2340122A1 (en) | SPIRANE COMPOUNDS WITH CONDENSED HETEROCYCLES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
DE1695928A1 (en) | Process for the preparation of pyrazoles | |
DE1593728A1 (en) | Process for the preparation of substituted amidines | |
DE2542791C2 (en) | N, N'-Disubstituted Naphthylacetamidines | |
DE2240256A1 (en) | IMIDAZOLINES AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF | |
DE1925351A1 (en) | Isopropylnorbornanamine | |
DE3876546T2 (en) | ETHANON OXIME. | |
DE2131330A1 (en) | Imidazo [1,2-a] benzimidazole derivatives and processes for making the same | |
DE2351281B2 (en) | Aminophenylethanolamine derivatives, their production and use | |
DE943706C (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine pellets | |
DE3218048A1 (en) | Cyclic alpha -amino derivatives of 1-(3',4'-methylenedioxyphenyl)-ethanol, a process for their preparation and medicaments containing them | |
DE1470102A1 (en) | 2-Hydroxymethyl-5-nitroimidazoles and process for their preparation | |
DE2530768C3 (en) | PhenoxyaUcylaminpyridyläther, process for their production and pharmaceutical preparations containing them | |
DE1902449C2 (en) | Guanylhydrazone derivatives, their production and use as pharmaceuticals | |
DE2539941C2 (en) | Basic benzyloxyalkyl derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
DE2114563A1 (en) | Substituted 6 phenyl imidazo square bracket to 2.1 square bracket to thiazole | |
DE2227846A1 (en) | PHENOXY ACETIC ACID DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
DE1032257B (en) | Process for the production of new hydantoins | |
DE1643266C3 (en) | 1 phenoxy 2 hydroxy 3 sec alkylamino propane, a process for their production and preparations containing them | |
AT237628B (en) | Process for the production of the new 3-phenoxypropylguanidine | |
DE1962149A1 (en) | Organic compounds and processes for their preparation | |
DE1643237C3 (en) | Nuclear-substituted 1-nitrilophenoxy-3-tert-butylamino-2-propanols, processes for their production and pharmaceutical preparations based on them | |
DE1768818C3 (en) | Anthranilic acid amides and processes for their preparation |