Verfahren zur Herstellung von 10, 11-Dihydro-SH-dibenzo [a, d]-cyclohepten-Derivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellurrg von neuen 5-aminomethylierten 10,11-Di hydro-51H-dibenzo [a, d] cycloheptenen der Formel :
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sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I bedeutet Ri ein Wasserstoffatom oder eine höchstens 3 C-Atome enthaltende ALkylgruppe. Die Reste R2 stellen höchstens 3 C-Atome enthaltende Alkylgruppen dar, und von den Resten R3 und R bedeutet der eine ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine höchstens 3 C Atome enthaltende Alkylgruppe.
Die genannten Verbindungen zeigen, wie dies beim Elektroschock-Test [Methode von Goodmann et al. ; J. Pharmacol. 108, 168 (1953)] ersichtlich ist, starke antikonvulsive Wirksamkeit und kommen daher insbesondere als Antiepileptika in Betracht.
Verbindungen entsprechend Formel I werden erhalten, wenn man quaternäre Ammoniumsalze der Formel :
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in welcher R"R : s und R4 die genannte Bedeutung haben, die Reste R'2 gleich oder verschieden sind und höchstens 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppen bedeuten, und X-einen Säurerest, insbesondere ein Halogenion, darstellt, reduktiv spaltet.
Die reduktive Spaltung kann z. B. mit Natrium amalgam in alkoholischer oder mit Raney-Nickel-Legierung in alkalischer Lösung durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren quatemären Ammoniumsalze der Formel lI können ihrerseits z. B. erhalten werden, wenn man 5, 11-Methylenimino-10,11 dihydro-5H-dibenzo [a, d]-cycloheptene der Formel :
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in welcher RI, Rl und R4 die genannte Bedeutung haben und R'ein Wasserstoffatom oder eine höchstens 3 C Atome enthaltende Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe darstellt, mit einem Alkylierungs-, Akenylierungs-oder Akinylierungsmittel quaternisiert.
Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen entsprechend Formel I können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Toluolsulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, gewonnen und verwendet werden.
Beispiel I
Zu einer Suspension von 1, 35 g N-Methyl-5, 11 methylenimino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-Methoiodid (Smp. 236-237 C) in 15 ml 20% iger Natronlauge werden unter Kühlen und Ruhren
1, 4 g Raney-Nickel-Legierung in kleinen Portionen zugegeben. Hierauf wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden weitergerührt und langsam auf 40 C erwärmt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch fünfmal mit Ather ausgeschüttelt. Die Atherauszüge werden viermal mit 2n Salzsäure extrahiert, und die salzsauren Extrakte werden mit 30 % iger Natronlauge alkalisch gestellt und fünfmal mit Ather ausgeschüttelt.
Die Atherauszüge werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene olige Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt, wobei man nach Kristallisation aus Methanol/Äther 0, 64 g (62% % der Theorie) 5-Dimethylaminomethyl-10,11 -dihydto-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 290-291 C erhält.
Bei analogem Vorgehen wie im vorerwähnten Beispiel erhält man aus den entsprechenden Ausgangs- stoffen weiterhin z. B. die in der folgenden Tabelle angegebenen Produkte. In der Tabelle haben R1, R2, R3 und R4 die früher genannte Bedeutung.
Beispiel R1 R2 R3 R4 Schmelzpunkt 2-CH3 XH3 H H Hydrochlorid : 245-246 C
3 H -C2H5 H H Hydrochlorid : 250 C (Zers.) 4 H-CH3 2-CI H Hydrochlorid : 301-305 C 5 H-CH3 2-CH3 H Hydrochlorid : 234-235 C 6 H-CH3 H 7-CI Hydrochlorid : 230-240e C 7 H-CH3 H 7-CHs Hydrochlorid : 230-231 C
8 H -CH3 1-Cl H Hydrochlorid: 254-256 C
Process for the preparation of 10, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] -cycloheptene derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new 5-aminomethylated 10,11-dihydro-51H-dibenzo [a, d] cycloheptenes of the formula:
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as well as acid addition salts thereof. In formula I, Ri denotes a hydrogen atom or an alkyl group containing at most 3 carbon atoms. The radicals R2 represent alkyl groups containing at most 3 carbon atoms, and of the radicals R3 and R one denotes a hydrogen atom and the other denotes a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group containing at most 3 carbon atoms.
The compounds mentioned show how this occurs in the electric shock test [method by Goodmann et al. ; J. Pharmacol. 108, 168 (1953)], strong anticonvulsant activity and are therefore particularly suitable as antiepileptic drugs.
Compounds corresponding to formula I are obtained when quaternary ammonium salts of the formula:
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in which R "R: s and R4 have the stated meaning, the radicals R'2 are identical or different and denote alkyl, alkenyl or alkynyl groups containing at most 3 carbon atoms, and X- represents an acid radical, in particular a halogen ion , reductively splits.
The reductive cleavage can, for. B. be carried out with sodium amalgam in alcoholic or with Raney nickel alloy in alkaline solution.
The quaternary ammonium salts of the formula lI which can be used as starting materials can in turn, for. B. obtained if 5, 11-methylenimino-10,11 dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cycloheptenes of the formula:
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in which RI, Rl and R4 have the meaning mentioned and R 'represents a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl or alkynyl group containing at most 3 carbon atoms, quaternized with an alkylating, alkenylating or akynylating agent.
The compounds corresponding to formula I obtained by this process can be obtained both as free bases and in the form of their addition salts with suitable acids, such as hydrohalic acids, toluenesulfonic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid or tartaric acid and used.
Example I.
To a suspension of 1.35 g of N-methyl-5, 11 methylenimino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene methoiodide (melting point 236-237 C) in 15 ml of 20% sodium hydroxide solution under cooling and stirring
1.4 g Raney nickel alloy were added in small portions. The reaction mixture is then stirred for a further 4 hours and slowly warmed to 40.degree. After cooling, the reaction mixture is extracted five times with ether. The ether extracts are extracted four times with 2N hydrochloric acid, and the hydrochloric acid extracts are made alkaline with 30% strength sodium hydroxide solution and extracted five times with ether.
The ether extracts are washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The oily residue obtained is converted into the hydrochloride, after crystallization from methanol / ether 0.64 g (62% of theory) of 5-dimethylaminomethyl-10,11-dihydto-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride in Obtains the form of colorless needles with a melting point of 290-291 C.
If the procedure is analogous to that in the example mentioned above, the corresponding starting materials still yield z. B. the products given in the following table. In the table, R1, R2, R3 and R4 have the meanings given earlier.
Example R1 R2 R3 R4 Melting Point 2-CH3 XH3 H H Hydrochloride: 245-246 C
3 H -C2H5 HH hydrochloride: 250 C (dec.) 4 H-CH3 2-CI H hydrochloride: 301-305 C 5 H-CH3 2-CH3 H hydrochloride: 234-235 C 6 H-CH3 H 7-CI hydrochloride : 230-240e C 7 H-CH3 H 7-CHs hydrochloride: 230-231 C
8 H -CH3 1-Cl H hydrochloride: 254-256 C