DE853164C - Process for the preparation of aminoalkyl ethers of alcohols of the aromatic-aliphatic series - Google Patents

Process for the preparation of aminoalkyl ethers of alcohols of the aromatic-aliphatic series

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DE853164C
DE853164C DEG2108D DEG0002108D DE853164C DE 853164 C DE853164 C DE 853164C DE G2108 D DEG2108 D DE G2108D DE G0002108 D DEG0002108 D DE G0002108D DE 853164 C DE853164 C DE 853164C
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Description

Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyläthern von Alkoholen der aromatisch-aliphatischen Reihe Die spamolytische Wirkung des BenZVlalkohols und seiner Ester, z. B. des Bepzylacetats und Benzvl- benzoats, ist bekannt (Macht, J. Pharmacol. exp. Therapeutics 9, 197 [i917]). Auf Grund der An- nahme, dal3 eine leichte Verseifbarkeit der Ester eine starke Spasmolyse hervorrufen würde, wurden Benzylester höherer Fettsäuren synthetisiert, die sich leichter als die Benzvlester aromatischer Säuren durch Lipase spalten lassen (H. Shonle and P. Q. R o w, T. Amer. chem. SOC. 43, 361 [ 19211). Mortimer Bye (Ind. Engn:g. Chem. 13, 217 [1921]) empfiehlt das Benzylsuccinat wegen seiner Un- giftigIkeit. Auch C. N i e l s e n und J. H i gg i n s (J. Lab. clin. 1Ied. 7, 579 [1922]) führen die Benzylwirkung der Ester auf die hydrolytische Ent- stehung von t#enzvlal@kohol zurück. Sie fanden 1>e1 intravenöser Injektion von Benzylben:zoat und Ziintsäurel>enzylester eine stärkere `Virkung des letzteren. Gegenteiliger Ansicht sind E. Snapper, Grün- baum und Sturkop (Bioc'hem. Z. 155, 163 [1925]). Sie sprechen sich für die Wirkung der un- gespaltenen Moleküls aus und empfehlen die Ver- wendung der schwer spaltbaren, N-Beiizylphtqial- amidsäure (Klin. Wschr. 4, 1, 389 [1925]), die in Form geeigneter Salze im Handel ist (schweIze- rische Patentschriften 94948 und 949,49). Ein Analogon istdie N-Benzylmalonamidsäure (deutsche Patentschrift .1o8 716). Weiter sind vorgeschlagen worden: Der Chol- säurel>enzylester (deutsche Patentschriften 375 370 und 381 35o), Benzylester hochmolekularer Fett- säuren (amerikanische Patentschrift I 553 271, J. Amen Chem. SOC. 43, 361 [ I92 r ]) und der Citronensäurebenzylester (schweizerische Patentschriften Zoo 318 und Ios 863).Process for the preparation of aminoalkyl ethers of alcohols of the aromatic-aliphatic series The spamolytic effect of benzene alcohol and its esters, e.g. B. of Bepzylacetats and Benzvl- benzoats, is known (Macht, J. Pharmacol. exp. Therapeutics 9, 197 [1917]). Due to the arrival assumed that the esters were easy to saponify would cause severe spasmolysis Benzyl esters of higher fatty acids synthesized the easier than the benzyl esters of aromatic acids split by lipase (H. Shonle and PQ R ow, T. Amer. chem. SOC. 43, 361 [ 1921 1). Mortimer Bye (Ind. Engn: g. Chem. 13, 217 [1921]) recommends benzyl succinate because of its un- toxicity. C. Nielsen and J. H i gg ins (J. Lab. Clin. 1Ied. 7, 579 [1922]) lead the Benzyl effect of esters on hydrolytic development stand back from t # enzvlal @ kohol. They found 1> e1 intravenous injection of benzylbene: zoat and Ziinsäurel> enzylester a stronger `` effect of the the latter. E. Snapper, Grün- Baum and Sturkop (Bioc'hem. Z. 155, 163 [1925]). You speak out for the effect of the un- split molecule and recommend the application of the difficult to split, N-Beiizylphtqial- amidic acid (Klin. Wschr. 4, 1, 389 [1925]), which in In the form of suitable salts (Swiss Roman patents 94948 and 949.49). A Analogue is the N-benzylmalonamic acid (German Patent Specification .108 716). The following have also been proposed: The Chol- acidic enzyl ester (German patents 375 370 and 381 35o), benzyl esters of high molecular weight fatty acids (American patent I 553 271, J. Amen Chem. SOC. 43, 361 [ I92 r ]) and the citric acid benzyl ester (Swiss patents Zoo 318 and Ios 863).

Diesen Verbindungen kommt die spasmolytische, muskulotrope Wirkung des Papaverins zu; eine neurotrope, atropinartige Wirkung fehlt. Das gleiche gilt für vergleichbare Benzylätherverbindungen, wovon z. B. der Acetobrombrenzchatechinbenzyläther (deutsche Patentschrift 415 34) bekanntgeworden ist.These compounds have the spasmolytic, musculotropic effect of papaverine too; a neurotropic, atropine-like effect is absent. The same goes for for comparable benzyl ether compounds, of which z. B. the acetobromo-catechol benzyl ether (German Patent 415 34) has become known.

Demgegenüber wurde nun gefunden, daß Aminoalkyläther von Alkoholen der aromatisch-aliphatischen Reihe, gemäß der allgemeinen Formel worin Ar einen aromatischen Rest, Y, Wasserstoff oder wie Y2 ein Kohlenwasserstoffradikal und Z einen am N mindestens zweifach substituierten Aminoalkylrest bedeuten, eine ausgesprochen atropinartige Wirkung besitzen. Wie Atropin zeigen sie eine erhebliche krampflösende Wirkung, besonders an der glatten Muskulatur des Darmes. Dabei treten die meist unerwünschten Nebenwirkungen des Atropins in den Hintergrund oder fehlen auch ganz. Eine solche Wirkung war keineswegs vorauszusehen, da man eine solche neurotrop atropinartige Wirkung bisher nur bei basisch substituierten Estern und Amiden von Oxysäuren, beispielsweise der Tropasäure, der Mandelsäure, der Atroglycerinsäure, der Benzylsäure, der o- und m-Oxybenzoesäure oder aber bei entsprechenden Derivaten der Benzoesäure, der Phenylessigsäure und deren Hydrierungsprodukten kennt.In contrast, it has now been found that aminoalkyl ethers of alcohols of the aromatic-aliphatic series, according to the general formula where Ar is an aromatic radical, Y is hydrogen or, like Y2, is a hydrocarbon radical and Z is an aminoalkyl radical which is at least two times substituted on N, have a pronounced atropine-like effect. Like atropine, they have a considerable anticonvulsant effect, especially on the smooth muscles of the intestine. The mostly undesirable side effects of atropine take a back seat or are completely absent. Such an effect could by no means be foreseen, since such a neurotropic atropine-like effect has so far only been found in the case of basic substituted esters and amides of oxyacids, for example tropic acid, mandelic acid, atroglyceric acid, benzylic acid, o- and m-oxybenzoic acid or with corresponding derivatives benzoic acid, phenylacetic acid and their hydrogenation products.

Neben der atropinartigen Wirkung entwickeln die neuen Aminoalkyläther noch eine ausgesprochene papaverinähnliche Wirkung und wirken überdies stark anästhesierend und zum Teil auch ausgesprochen bakterizid. Ähnlich verhalten sich die entsprechenden quaternären Verbindungen.In addition to the atropine-like effect, the new aminoalkyl ethers develop still have a pronounced papaverine-like effect and also have a strong anesthetic effect and in some cases also extremely bactericidal. The corresponding behave similarly quaternary compounds.

Die Aminoalkyläther gemäß obiger Definition können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise lassen sich reaktionsfähige Ester von a-substituierten Benzylalkoholen, z. B. die Halogenide, in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel, mit am Stickstoff disubstituierten Aminoalkoholen zur Umsetzung bringen. Es können aber auch Metallverbindungen von a-substituierten Benzvlalkohölen mit basisch substituierten reaktionsfähigen Alkylestern zur Reaktion gebracht werden. Unter letzteren Verbindungen werden die Ester von am Stickstoff disubstituierten Aminoalkoholen, vor allem die Ester mit Halogenwasserstoffsäuren, verstanden; doch können ebensogut solche der Arylsulfonsäuren u. dgl. Verwendung finden. Bei ihrer Einwirkung auf Metallsalze von a-substituierten Benzylalkoholen kommen insbesondere die Alkalisalze der Alkohole in Betracht. Eine weitere Hersbellungsmöglidhkeit besteht darin, entsprechend veresterte a-substituierte Aralkyläfer mit sekundären oder tertiären Arminen umzusetzen. Zur Herstellung der Halogenalkyläther verfährt man zweckmäßig so, daß man a-substituierte Aralkylalkohole bzw. deren Ester in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln auf Alkylendihalogenide bzw. Alkylenhalogenhydrine einwirken läßt und in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen durch Halogen ersetzt.The aminoalkyl ethers as defined above can be according to various Process are produced. For example, reactive esters of α-substituted benzyl alcohols, e.g. B. the halides, in the presence of hydrogen halide Means to react with amino alcohols disubstituted on the nitrogen. However, metal compounds of α-substituted benzene alcohols can also be used basic substituted reactive alkyl esters are reacted. Among the latter compounds, the esters are disubstituted on nitrogen Amino alcohols, especially the esters with hydrohalic acids, understood; but those of the arylsulfonic acids and the like can be used just as well. At her In particular, metal salts of α-substituted benzyl alcohols have an effect the alkali salts of alcohols into consideration. Another possibility exists therein, correspondingly esterified a-substituted aralkyl beetles with secondary or tertiary ones To implement Arminen. Appropriate procedures are used to prepare the haloalkyl ethers so that a-substituted aralkyl alcohols or their esters in the presence or absence of diluents act on alkylene dihalides or alkylene halohydrins and any hydroxyl groups present in the compounds obtained replaced by halogen.

Unter a-substituierten .-'#ralkylalkoholen werden die sekundären und tertiären Alkohole verstanden, wie sie z. B. formal durch Substitution der C H2 Gruppe des Benzylalkohols entstanden gedacht werden können. Diese Substituenten können z. B. aliphatischer, araliphatischer, hydroaromatischer oder aromatischer Natur sein. Beispielsweise werden sekundäre a-substituierte Benzylalkohole durch katalytische Reduktion der entsprechenden Arylalkylketone gewonnen. Sekundäre Alkohole können nach Grignard auch durch Einwirken geeigneter Halogenide auf Aldehyde gewonnen werden. Durch analoge Einwirkung auf aliphatische, araliphatische oder cycloaliphatische Ketone entstehen tertiär substituierte Aralkylalkohole. Die aromatischen Kerne können des weiteren oft mit Vorteil kernsubstituiert sein, z. B. durch Halogenatome oder durch Alkoxygruppen, oder mehrere aromatische, auch untereinander kondensierte Kerne enthalten.The secondary and understood tertiary alcohols as z. B. formally by substituting the C H2 Group of benzyl alcohol can be thought of. These substituents can e.g. B. aliphatic, araliphatic, hydroaromatic or aromatic Be nature. For example, secondary α-substituted benzyl alcohols are by catalytic reduction of the corresponding aryl alkyl ketones obtained. Secondary alcohols can also be obtained, according to Grignard, by the action of suitable halides on aldehydes will. By analogous action on aliphatic, araliphatic or cycloaliphatic Ketones are formed by tertiary substituted aralkyl alcohols. The aromatic kernels can furthermore often advantageously be substituted in the nucleus, e.g. B. by halogen atoms or by alkoxy groups, or several aromatic nuclei, also condensed with one another contain.

Durch Anlagerung von Alkylhalogeniden, Alkylenhalogen@iden, Aryl@sulfonsäureestern, D.ialkylsulfaten, Aralkylhalogeniden usw. oder Einwirkung von geeigneten sauerstoffabgebenden Mitteln entstehen aus den N-disubstituierten' Aminoalkyläthern in üblicher Weise quaternäre Ammoniumverbindungen.By addition of alkyl halides, alkylene halides, aryl sulfonic acid esters, D.ialkyl sulfates, aralkyl halides, etc. or exposure to suitable oxygen-releasing agents Agents arise from the N-disubstituted 'aminoalkyl ethers in the usual way quaternary ammonium compounds.

Die neuen Verbindungen sollen therapeutische Verwendung finden. Beispiels Zu einer Suspension. von 2o Teilen pulverisiertem Natriumam.id in 3oo Teilen abs. Benzol werden 75 Teile n-Propylp'henylcarl>inol zuggetropft und I Stunde bei 6o° gerührt. Dann werden 7o Teile ß-Chloräthyldiäthylamin zugegeben und das Ganze 6 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit I,oo/oiger Salzsäure mehrmals ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren ;Auszüge werden mitKaliumcarbonat alkalisch gemacht, die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit konzentrierter Kaliumcarbonatlösung gewaschen, üb°r festem Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand siedet bei 12 mm bei 139 bis I43°. Ausbeute 88 Teile.The new compounds will find therapeutic use. Example of a suspension. of 2o parts of powdered sodium amide in 3oo parts of abs. 75 parts of n-propylphenylcarlinol are added dropwise to benzene and the mixture is stirred at 60 ° for 1 hour. Then 70 parts of ß-chloroethyl diethylamine are added and the whole is heated under reflux and stirring for 6 hours. After cooling, water is added and the mixture is extracted several times with 10% hydrochloric acid. The combined hydrochloric acid extracts are made alkaline with potassium carbonate, the precipitated base is taken up in ether, the ether solution is washed with concentrated potassium carbonate solution, dried over solid potassium carbonate and the ether is evaporated. The residue boils at 12 mm at 139 to 143 °. Yield 88 parts.

Dieselbe Verbindung kann auch auf folgende Weise erhalten werden: In einer Lösung von I I Teilen Diäthylaminoäthanol in 4o Teilen Benzol werden 2 Teile Natrium aufgelöst. Nach dem Erkalten wird die berechnete Menge a-n-Propylbenzylchlorid in Portionen zugegeben, wobei durch gelegentliches Kühlen die Temperatur unterhalb des Siedepunktes gehalten wird. Nach Abklingen vier Reaktion wird noch eine Stunde lang am-; Rückflußkühler auf dem Wasserbad erhitzt, alsdann gekühlt, mit Wasser ausgeschüttelt und schließlich unter Kühlung mit verdünnter Salzsäure verrührt. Nach nochmaligem Naschen des Benzols mit Wasser werden die vereinigten :\uszüge mit Kaliumcarbonat gefällt und die abgeschiedene Base in Benzol aufgenommen. Nach Entfernen des Lösungsmittels destilliert die Base bei 1+0 bis i4i= und 12 mm.The same connection can also be obtained in the following way: In a solution of I I parts of diethylaminoethanol in 40 parts of benzene are 2 Parts of sodium dissolved. After cooling, the calculated amount becomes a-n-propylbenzyl chloride added in portions, the temperature being kept below by occasional cooling the boiling point is maintained. After four reaction has subsided still am- for an hour; Reflux condenser heated on the water bath, then cooled, shaken out with water and finally with cooling with dilute hydrochloric acid stirred. After nibbling the benzene with water again, the combined : Extracts are precipitated with potassium carbonate and the separated base is taken up in benzene. After removing the solvent, the base distills at 1 + 0 to i4i = and 12 mm.

Verwendet man an Stelle des n-Propylphenylcarbinols in obigem Beispiel andere Alkylphenylcarbinole, so erhält man die folgenden Endprodukte mit den nachstehend zusammengestellten Siedehunkten. Alkyl des Alkylphenylcarbinols Siedepunkt Druck mm C H3 134-13611 14 C H# . CH 3 135-139' 12 C H3 CH 132-135 ° 12 C H3 C H3 CH, . CH2 . CH 152-156° 12 \ C H3 CH2 . CH=CH2 135-139° 12 CH2- 149-1530 oj 13eispie12 Zu einer Lösung von 1/s --%Tol Äthylenchlorhydrin in ioo Teilen Benzol wird die berechnete Menge an gepulvertem Natrium gegeben und nach Beendigung der Reaktion mit 1/s Mol a-Isobu.tylbenzyldhlorid (hergestellt au,sIsobutylphenylcarbinol undThionylchlorid) versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird mit Äther und Wassergeschüttelt, die Benzol-Ätlier-Lösung getrocknet, die Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Der a-Isobutylbenzy l-(ß-chloräthyl)-äther siedet bei 122 bis 125= und 15 mm. 27 Teile dieser Verbindung werden in der Wärme mit überschüssigem L)iäthylamin versetzt und nach der Beendigung der Umsetzung mit einem Gemisch von Äther und Wasser ge%vaschen. Der ätherische Auszug wird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält a-Isobutylbenzyl-(ß-diäthylaminoäthyl)-äther.If other alkylphenylcarbinols are used instead of the n-propylphenylcarbinol in the above example, the following end products are obtained with the boiling points listed below. Alkyl of alkylphenylcarbinol boiling point pressure mm C H3 134-13611 14 CH # . CH 3 135-139 '12 C H3 CH 132-135 ° 12 C H3 C H3 CH,. CH2. CH 152-156 ° 12 \ C H3 CH2. CH = CH2 135-139 ° 12 CH2-149-1530 oj 13eispie12 The calculated amount of powdered sodium is added to a solution of 1 / s -% tol ethylene chlorohydrin in 100 parts of benzene and, after the reaction has ended, 1 / s mol of α-isobutylbenzyl chloride (made from isobutylphenylcarbinol and thionyl chloride) is added. After the reaction has ended, the mixture is shaken with ether and water, the benzene-ether solution is dried, the solvents are evaporated and the residue is fractionated in vacuo. The α-isobutylbenzyl (ß-chloroethyl) ether boils at 122 to 125 = and 15 mm. 27 parts of this compound are mixed with excess L) iäthylamin when the reaction is warm and after the reaction has ended, the mixture is washed with a mixture of ether and water. The essential extract is dried and freed from the solvent. Α-Isobutylbenzyl (ß-diethylaminoethyl) ether is obtained.

Alt Stelle von Äthvlenchlorhvdrin können auch andere Äthylenhalogenhvdrine Verwendung finden, wie Ätlivlenl>romhvdrin.Other Äthylenhalogenhvdrine can also be used instead of Äthvlenchlorhvdrin Find use, like Ätlivlenl> romhvdrin.

Beispie13 Eine Mischung von 2o Teilen a-n-Propyl@ben@zyl-(ß-diäbhylaminoäthyl)-äther und 1o,4TeilenBenzylchlorid wird in ioo Teilen Chlorbenzol 12, Stunden auf i io'° erhitzt. Die quaternäre Base wird mit Petroläther vollständig gefällt und ist ein zähflüssiges. klar wasserlösliches 01. Auf ähnliche Weise wird mit Äthyljodid die quaternäre Base erhalten, die ein kristallisiertes, wasserlösliches Produkt darstellt..Example A mixture of 20 parts of propylbenzyl (β-diabhylaminoethyl) ether and 10.4 parts of benzyl chloride in 100 parts of chlorobenzene is heated to 10 ° for 12 hours. The quaternary base is completely precipitated with petroleum ether and is a viscous one. clear water-soluble 01. In a similar way, the quaternary base is obtained with ethyl iodide, which is a crystallized, water-soluble product ..

Beispie14 Zum Natriumsalz aus 4 Teilen Natriumamid und 15 Teilen n-Propylphenylcarbinol in ioo Teilen abs. Benzol werden etwa 15 Teile rohes -NL-ß-Chloräthylpiperidin zugegeben und das Ganze 12 StUnden bei 8o° verrührt. Nach Zufügen von Wasser wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, die salzsauren Auszüge mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die ausgeschiedene freie Base in Äther aufgenommen. Kpo,4 128 bis 13o°. Beispie15 Durch Vermischen von :4 Teilen Natriumamid und 16,4 Teilen Isobutylphenylcarbinol in ioo Teilen abs. Benzol stellt man das Natrium,sal,z des Carbinols her, dann werden 14,9 Teile y-Chlorpropylldiäthylam,in zugefügt und dias Ganze 8 Stunden unter Rühren auf ioo° erhitzt. Nach Zufügen von Wasser wird mehrmals mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, die vereinigten Auszüge unter Kühlung mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Siedepunkt des Ätherrückstandes bei 12 mm 166 bis 167°.Beispie14 To the sodium salt from 4 parts of sodium amide and 15 parts of n-propylphenylcarbinol in 100 parts abs. About 15 parts of crude -NL-ß-chloroethylpiperidine are added to benzene and stir the whole thing for 12 hours at 80 °. After adding water it is diluted with Hydrochloric acid extracted, the hydrochloric acid extracts made alkaline with potassium carbonate and the precipitated free base was taken up in ether. Kpo, 4 128 to 13o °. Example15 By mixing: 4 parts of sodium amide and 16.4 parts of isobutylphenylcarbinol in 100 parts abs. Benzene produces the sodium, salt, z of the carbinol, then becomes 14.9 parts of y-chloropropyldiethylam, added and the whole thing for 8 hours with stirring heated to 100 °. After adding water, it is repeated several times with dilute hydrochloric acid pulled out, the combined extracts while cooling with concentrated sodium hydroxide solution made alkaline and etherified. Boiling point of the ether residue at 12 mm 166 up to 167 °.

An Stelle von Isobutyl@phenylcarbinol kann auch seJkundäres Butylp'henylcarlrinol verwendet werden. Beispiel 6 5 Teile Natrium werden unter 1y lol gepulvert und nach dem Abkühlen 35 Teile Benzhvdrol .in Portionen eingetragen. Unter Wasserstoffentwicklung und Erwärmung löst sich alles auf. Schließlich erwärmt man noch io Minuten zum Sieden. Nach dem Erkalten gibt man 25 Teile ß-Chlorätliyldiäthylamin zu und rührt die Mischung über Nacht bei 9o bis ioo3. Am ':\lorgen verdünnt man die erkaltete Reaktionsmischung mit Äther, wäscht erst mit Wasser und zieht dann mit 2n-Salzsäure aus. Die salzsaure Lösung wird phenolphtbaleinalkalisch gestellt, wieder ausgeäthert, der Äther wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, Kpo,15 140 bis 142°.Secondary butylphenylcarbinol can also be used in place of isobutylphenylcarbinol be used. Example 6 5 parts of sodium are powdered under 1y lol and after added 35 parts of Benzhvdrol in portions to cooling. With evolution of hydrogen and warming dissolves everything. Finally it is heated to the boil for 10 minutes. After cooling, 25 parts of ß-chloroethyl diethylamine are added and the mixture is stirred overnight at 9o to ioo3. On the morning of the morning, the cooled reaction mixture is diluted with ether, first washes with water and then extracted with 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid The solution is made alkaline with phenolphtaline, re-etherified, the ether becomes washed with water, dried with potassium carbonate and evaporated. The residue is distilled in a high vacuum, Kpo, 15 140 to 142 °.

Durch Neutralisieren mit Salzsäure und Eindampfen sm Vakuum erhält man das Chlorhydrat, aus Alkohol und Essigester schöne glasklare Prismen vom F. 142°.A vacuum is obtained by neutralization with hydrochloric acid and evaporation the chlorine hydrate, beautiful crystal-clear prisms from the F. 142 °.

Der entsprechende Cyclohexylp'henyläther siedet unter o,6 mm Druck bei (13o bis 132°. Analog wird der Cvcloheptylphenyläther'hergestellt. Beispiel ? Zu 2 Teilen pulverisiertem Natriumamid in ioo Teilen abs. Benzol werden 6,2 Teile Isobutyl-(o-methylphenyl)-carbinol, Kp12 120 bis 125°, F.68 bis. 69° (hergestellt aus o-Toluylaldehyd und Isobutylbromid nach G r i g n a r d) zugetropft und das Ganze 1 Stunde auf 6o'° erwärmt. Dann werden 8 Teile ß-Chloräthyldiäthylamin tropfenweise zugegeben und die Mischung 7 Stunden unter Rühren rückfließend erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Erkalten mit verdünnter Salzsäure mehrmals ausgezogen, die vereinigten sauren Auszüge in der Kälte alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Ätherrückstand siedet im Vakuum von 12 mm bei 158 bis i61'°. Art Stelle von Isabutyl-(o-met'hylpbenyl)-carbinol kann auch sekundäres Butyl-(o-metrhylpheny1)-carbinol verwendet werden.The corresponding cyclohexyl phenyl ether boils under 0.6 mm pressure at (13o to 132 °. The cycloheptylphenyl ether is produced analogously. Example ? To 2 parts of powdered sodium amide in 100 parts of abs. Benzene becomes 6.2 parts Isobutyl- (o-methylphenyl) -carbinol, bp12 120 to 125 °, m. 68 to. 69 ° (manufactured from o-toluene aldehyde and isobutyl bromide after G r i g n a r d) was added dropwise and heated the whole thing to 60 ° for 1 hour. Then 8 parts of ß-chloroethyl diethylamine added dropwise and the mixture refluxed for 7 hours with stirring. After cooling, the reaction mixture is extracted several times with dilute hydrochloric acid, the combined acidic extracts made alkaline in the cold and etherified. The ether residue boils in a vacuum of 12 mm at 158 to 1661 °. Kind of place from Isabutyl (o-methylpbenyl) carbinol can also be secondary butyl (o-methylphenyl) carbinol be used.

Eigenschaften v an ähnlichen Verbindungen gemäß Formel Arylrest Y Siedepunkt Druck mm C H3 H3C --@_ - C H2 . C H2 . C H3 165-170' 12 C H3 H, C @@- -CH2. CH2 # CH2 . CH3 123-i26° 0,7 Cl ---@@- - C H2. C H2 # C H3 167-171' 12 <- _CH, . C H2 . C H3 138-144° 0,02 i i OCHS /CH2- CH2,\ . -CH C H2 161-163' 0,9 CH2 - CH2' @;-0-@ @- -CH2-CH2.CH3 16o-162° 0,08 CH3-@. _j 6H5 144-146° 0,1 H3 C T i \- C6 H5 153-1550 0,o8 1C H3 Beispiel 8 Analog dem vorhergehenden Beispiel wird aus 1 Teil feinpulverisiertem Natriumamid und 4,4 Teilen Cyclapentylphenylcarbinol in 5o Volumteilen abs. Benzol das Natriumsalz hergestellt und dieses mit 4 Teilen ß-Chloräthyldiäthylamin umgesetzt. Nach der üblichen Aufarbeitung wird die freieBase erhalten, die bei o,5 mm Druck bei 134 bis 137° siedet. Analogwird derCycloheptyläthervomSp.1,5 151 1>1s 156° hergestellt.Properties v of similar compounds according to the formula Aryl radical Y Boiling point pressure mm C H3 H3C - @ _ - C H2. C H2 . C H3 165-170 '12 C H3 H, C @@ - -CH2. CH2 # CH2. CH3 123-126 ° 0.7 Cl --- @@ - - C H2. C H2 # C H3 167-171 '12 <- _CH,. C H2. C H3 138-144 ° 0.02 i i OCHS / CH2- CH2, \. -CH C H2 161-163 '0.9 CH2 - CH2 ' @; - 0- @ @ - -CH2-CH2.CH3 16o-162 ° 0.08 CH3- @. _j 6H5 144-146 ° 0 , 1 H3 C T i \ - C6 H5 153-1550 0.08 1C H3 Example 8 Analogously to the previous example, 1 part of finely powdered sodium amide and 4.4 parts of cyclapentylphenylcarbinol in 50 parts by volume of abs. Benzene prepared the sodium salt and this reacted with 4 parts of ß-chloroethyl diethylamine. After the usual work-up, the free base is obtained, which boils at 134 to 137 ° under 0.5 mm pressure. The cycloheptyl ether is prepared analogously from bp 1.5 151 1> 1s 156 °.

Beispiel 9 164 Teile n-Butylphenylcarbinol werden auf eine Suspension von 39 Teilen. feinstpulverisiertem Natri,umami@d -in 50o Volumteilen abs. Benzol einwirken gelassen und die Salzbildung durch einständiges Erwärmen auf 6o° vervollständigt. Dann werden 145 Teile j3-Chlorätliyldiäthylamin zugegeben und unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten wird die Base als klare Flüssigkeit vom Siedepunkt 147 bis 151° bei 12 mm Druck erhalten.Example 9 164 parts of n-butylphenylcarbinol are added to a suspension of 39 parts. finest powdered sodium, umami @ d -in 50o parts by volume abs. benzene left to act and the salt formation is completed by constant heating to 60 °. Then 145 parts of j3-Chlorätliyldiäthylamin are added and stirred for 8 hours heated to reflux. After working up, the base becomes a clear liquid obtained from boiling point 147 to 151 ° at 12 mm pressure.

Beispiel 10 Analog wird aus 4 Teilen Natriumamid in Zoo Volumteilen abs. Benzol, 19 Teilen Cyclohexylphenylcarbinolund 13 Teilen y-Chlorpropyldimet!hylamin der Cyclohexylpllenylcarbinyl-(y,dimethylaminopropyl)-äther vom S1.0,4130 bis r31° erhalten.Example 10 Analogously, 4 parts of sodium amide are converted into parts by volume in zoo Section. Benzene, 19 parts of cyclohexylphenylcarbinol and 13 parts of γ-chloropropyldimethylamine the cyclohexylpllenylcarbinyl (y, dimethylaminopropyl) ether from S1.0.4130 to r31 ° obtain.

Der entsprechende Cyclohexylbenzyl@diäthylaminoäthyläther siedet bei 130 bis 132° und o,6 mm Druck. Beispiel [i Verwendet man an Stelle der im Beispiel io angeführten i9 Teile Cyclohexylphenylcarbinol 16,4 Teile n-Propylphenylcanbinol, so erhält man n-PropyIplienylcarl>inyl-(7-dimethylaminopropyl)-äNher vom Siedepunkt 136 bis 14o° -bei 12 mm Druck. Beispiel 12 Wie im vorigen Beispiel angegeben, werden 4,o Teile Natriumamid und 2o,4 Teile Cyclohexvlmethylphenylcarbinol, in Zoo Volumteilen abs. Benzol zur Reaktion gebracht, mit 15 Teilen ß-Chloräthyldiäthyl.amin versetzt und während io Stunden unter Rühren auf 9o bis ioo° erhitzt. Nach .der üblichen Aufarbeitung wird der neue Aminoärher als 01 vom Siedepunkt 152 bis 155° bei o,i mm Druclk erhalten. Er ist in Säuren leicht löslich.The corresponding cyclohexylbenzyl @ diethylaminoethyl ether boils at 130 to 132 ° and 0.6 mm pressure. Example [i is used in place of the 19 parts of cyclohexylphenylcarbinol listed in Example 10, 16.4 parts of n-propylphenylcanbinol, in this way, n-propylene glycol> ynyl- (7-dimethylaminopropyl) -earths of the boiling point are obtained 136 to 14o ° - with 12 mm pressure. Example 12 As indicated in the previous example, 4.0 parts of sodium amide and 2.0.4 parts of cyclohexylmethylphenylcarbinol, in parts by volume Section. Brought benzene to reaction, mixed with 15 parts of ß-Chloräthyldiäthyl.amin and heated to 90 ° to 100 ° for 10 hours with stirring. According to the usual Work-up is the new Aminoärher as 01 from boiling point 152 to 155 ° at o, i mm pressure received. It is easily soluble in acids.

Nach den üblichen, in vorstehenden Beispielen näher erläuterten Methoden läßt sich durch Variation der Komponenten eine Vielzahl verschiedener :lminoäther aufbauen.According to the usual methods explained in more detail in the preceding examples By varying the components, a multitude of different: lminoethers build up.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyläthern von Alkoholen der aromatischalip@hatischen Reihe, der allgemeinen Formel worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Y1 Wasserstoff oder wie Y2 ein Kohlenwasserstoffradikal und Z einen am N mindestens zweifach substituierten Aminoalkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Ar - C (Y,) (Y2) - O - Me (Nle=Metall) mit am N zweifach substituierten Aminoalkylestern umsetzt oder mit Alkylendi,halogen:iden und anschließend mit sekundären oder tertiären Aminen umsetzt oder daB man Verbindungen der allgemeinem Formel Ar -C (Y,) (Y,) -E (E=reaktionsfähige Estergruppe, z. B. Halogen) mit am N zweifach substituierten Aminoalkoholen umsetzt oder mit Alkylenhalogenhvdrinen und anschließend mit sekundären oder tertiären Aminen umsetzt. PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of aminoalkyl ethers of alcohols of the aromatic aliphatic series, of the general formula where Ar is an optionally substituted phenyl radical, Y1 is hydrogen or, like Y2, is a hydrocarbon radical and Z is an aminoalkyl radical which is at least two times substituted on N, characterized in that compounds of the general formula Ar - C (Y,) (Y2) - O - Me (Nle = Metal) with aminoalkyl esters disubstituted at N or with alkylenedi, halogen: ides and then with secondary or tertiary amines, or that compounds of the general formula Ar -C (Y,) (Y,) -E (E = reactive ester group , e.g. halogen) with amino alcohols which are disubstituted on the N or with alkylene halohydrines and then with secondary or tertiary amines. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die entstandenen tertiären Amine in quaternäre Verbindungen überführt.2. The method according to claim i, characterized in that that the resulting tertiary amines are converted into quaternary compounds.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE952715C (en) * 1952-10-25 1956-11-22 Asta Werke Ag Chem Fab Process for the production of new antihistamine effective basic AE ethers
DE969175C (en) * 1944-04-18 1958-05-08 Parke Davis & Co Process for the production of new therapeutically active benzhydrylaminoethyl ethers

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE969175C (en) * 1944-04-18 1958-05-08 Parke Davis & Co Process for the production of new therapeutically active benzhydrylaminoethyl ethers
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