CH493535A - 3 5-diamino-6-halo-pyrazinoyl-or pyrazinamido - Google Patents

3 5-diamino-6-halo-pyrazinoyl-or pyrazinamido

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CH493535A
CH493535A CH803467A CH803467A CH493535A CH 493535 A CH493535 A CH 493535A CH 803467 A CH803467 A CH 803467A CH 803467 A CH803467 A CH 803467A CH 493535 A CH493535 A CH 493535A
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CH
Switzerland
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sep
diamino
lower alkyl
guanidine
guanidines
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Application number
CH803467A
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German (de)
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Immanuel Pollak Peter
James Tull Roger
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Merck & Co Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

(A) Process for making the title cpds. partic. of formula (IV) where R = halogen, partic. Cl or Br; R1, R2 = H, alkyl (1-5C), alkenyl (3-5C), propargyl, lower (cycloalkyl-alkyl) (pref. 4-8C); R3 = H; alkyl (1-5C), opt. substd. by OH, or by a heterocycle e.g. pyridine, or by a phenyl gp. itself opt. substd. with one or more halogen (pref. F, Cl, Br), Me, Et, OMe, OEt; R4 = H, alkyl (1-5C), phenylmethyl or phenyl-ethyl, the phenyl gp. opt. substd. with one or more halogen, Me, Et, OMe, OEt; or NR3R4 = - N (CH2)X where X = 4-7; R5 = H or alkyl (1-5C); or R4 and R5 may be linked to give where y = 2 or 3; n = 0 or 1; and their acid addition salts; from cpds. (I) and (II). Cpds. (IV) are diuretics which selectively enhance excretion of Na+ and Cl- while suppressing that of K+, and are thus useful for treatment of oedema, etc. Cpds. (I) are intermediates for cpds. (IV).

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Pyrazinoylguanidinen und Pyrazinamidoguanidinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von (3,5-Diamino-6 -halogenpyrazinoyl)-guanidinen oder (3,5-Diamino-6-halogenpyrazinamido)-guanidinen, die nützliche diuretische Eigenschaften aufweisen und, was noch wichtiger ist, die Ausscheidung von Natrium und Chloridionen selektiv fördern, während sie diejenige von Kalium hemmen.



  Die nach dem neuartigen erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Produkte sind bei der Behandlung von ödem und anderen von der Retention überschüssiger Mengen Natrium und/oder Flüssigkeit durch den tierischen Organismus herrührenden abnormen Zuständen besonders nützlich.



   Das neuartige erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Umsetzung eines am Amidstickstoffatom disubstituierten-3,5-Diamino-6-halogenpyrazinamidins mit einem Guanidin oder einem Aminoguanidin und der Behandlung des auf diese Weise erzeugten Produktes mit einer Mineralsäure zur Bildung des gewünschten (3,5 -Diamino-6-halogenpyrazinoyl)-guanidin- oder -aminoguanidin-Produkts behandelt. Die erste Stufe der Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 5 bis etwa   6O0C    oder bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, wenn diese unter   6O0C    liegt, durchgeführt werden. In der zweiten Stufe der Umsetzung kann jede Mineralsäure mit Ausnahme von Salpetersäure in einer Konzentration von etwa 1 bis 12 N verwendet werden. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel verwendet, wobei jedes die Reaktionsteilnehmer lösende Lösungsmittel, wie z.B.



  Dioxan, Äther, Isopropyläther und dergleichen, in Frage kommt.



   Das neuartige erfindungsgemässe Verfahren kann zur Herstellung von im wesentlichen irgend einem (3,5-Diamino-6-halogenpyrazinoyl)-guanidin- oder (3,5-Diamino -6-halogenpyrazinamido) - guanidin - Produkt verwendet werden, doch ist es besonders nützlich bei der Herstellung von Produkten folgender Strukturformel:
EMI1.1     
 und deren Säureadditionssalzen, worin R Halogen, insbesondere Chlor oder Brom ist; R1 und R2 gleich oder ungleich und je Wasserstoff, Niederalkyl, mit Vorteil mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B.

  Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl oder mit Vorteil irgend eine 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweisende, verzweigtkettige Alkylgruppe, Niederalkenyl, mit Vorteil mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und insbesondere Allyl, Propargyl oder 3-Pentenyl und dergleichen, oder eine Niedercycloalkyl-niederalkyl-Gruppe mit Vorteil mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Gruppe, wie   z.B.    Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthyl, Cyclopropyläthyl und dergleichen, sind:

  R3 ist Wasserstoff, ein Niederalkyl, mit Vorteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie   z.B.    Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl oder vorzugsweise irgend eine 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweisende, verzweigtkettige Niederalkylgruppe, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Halogenphenylniederalkyl, Niederalkylphenyl-niederalkyl, Niederalkoxyphenyl-niederalkyl oder Pyridyl-niederalkyl;

  ; R4 Wasserstoff, Niederalkyl, wie   z.B.    Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl oder irgend eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit Vorteil mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylniederalkyl, worin die Alkylhälfte mit Vorteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und die Phenylhälfte entweder unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten aufweist, die vorzugsweise ein Halogen (mit Vorteil Chlor, Brom oder Fluor), eine Niederalkylgruppe (mit Vorteil mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen) oder eine Niederalkoxygruppe (mit Vorteil mit 1  bis 2 Kohlenstoffatomen) sind; oder R3 und R4 stellen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring dar; R5 Wasserstoff oder ein Niederalkyl mit Vorteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B.

  Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl oder irgend eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen ist, oder   R2    und R4 bilden zusammen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, sowie mit dem C-Atom die Struktur
EMI2.1     
 worin y eine ganze Zahl vom Wert 2 oder 3 ist, und n ist 0 oder 1.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch folgendes Fliess-Schema veranschaulicht werden, worin die variablen Radikale die oben angegebenen Bedeutungen haben:
EMI2.2     

Die Guanidin oder Aminoguanidin-Reagenzien   OI)    sind leicht erhältliche Verbindungen oder können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In der Umsetzung wird die freie Base bevorzugt; sie kann mit Vorteil nach bekannten Verfahren aus einem Salz des Guanidins oder Aminoguanidins in situ hergestellt werden.



   Das N,N-disubstituierte 3,5-Diamino-6-halogenpyrazinamidin-Reagens (I), worin R1 und   R2    die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Niederalkyl, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen, oder ein Aralkyl, wie   z.B.    Benzyl, Phenäthyl und dergleichen, ist, sind an sich neue Verbindungen und können durch eine Serie von Reaktionen aus bekannten Alkyl-3,5-diamino-6-halogenpyrazinoaten   (V)    hergestellt werden.

  Diese Herstellung der Ausgangsverbindung I kann durch folgendes Fliess-Schema (a) bis (c) veranschaulicht werden:  
EMI3.1     
  (a) Die   3 ,5-Diamino-6-halogenpyrazinamid-Zwischen-    verbindungen (VI) werden mit Vorteil durch die Umsetzung des geigneten Alkyl-3,5-diamino-6-halogenpyrazinoats (V) mit Ammoniak hergestellt. Die Umsetzung kann unter Verwendung von flüssigem Ammoniak bei einer leicht unter oder leicht über Raumtemperatur liegenden Temperatur durchgeführt werden, oder der Ester V kann in einem inerten Lösungsmittel gelöst werden, worauf Ammoniaksgas unterhalb der Oberfläche der Lösung eingeleitet wird.



   (b) Bei Behandlung mit entweder Phosphorylchlorid oder Thionylchlorid in Gegenwart von Dimethylformamid mit Vorteil unter Erwärmen bilden die 3,5-Diamino -6-halogenpyrazinamide (VI) die entsprechenden N,N - Dimethyl - N' -   (3- cyan    -5-halogen-6-amino-2-pyrazinyl) -formamidine (VII), die zur Bildung der 3,5-Diamino-6 -halogenpyrazinonitrile (VIII) in Gegenwart einer starken Mineralsäure oder organischen Säure (wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfosäure und dergleichen) hydrolysiert werden können.



   Es soll bemerkt werden dass, wenn R1 und R2 im Ausgangsamid VI je Wasserstoff sind, die Aminogruppe in Stellung 5 in der Zwischenverbindung (VII) -N=   CHN(CH3)    sein wird, dass aber im Produkt (VIII) die Gruppe in Stellung 5 zur freien Amingruppe neugebildet sein wird, da die Hydrolyse sowohl den 3- als auch den 5-Substituenten beeinflusst.



   (c) Bei Umsetzung mit einem Niederalkanol, das vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart von Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffgas werden Pyrazinonitrile (VIII) in die Alkyl-3,5-diamino-6-halogenpyrazinimidate (IX) umgewandelt, die bei Behandlung mit einem Amin der Strukturformel   HNX    das gewünschte   N'-disubstituierte- 3,5 - Diamino - 6 -halogenpyrazinamidin    (I) ergeben. Die Umsetzung des Pyrazinimidats (IX) mit dem Amin wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. eines Niederalkanols, und mit einem Überschuss an Amin-Reagens durchgeführt.

  Die Umsetzung erfolgt ohne weiteres bei Raumtemperatur, doch kann auch auf etwa 600C oder auf die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, wenn diese unter 600C liegt, erwärmt werden, und das Endprodukt wird im allgemeinen in 5 bis 24 Stunden erzielt.



   Folgende Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren.



   Beispiel I    (3 ,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)guaeidin    Stufe A: Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamid
Ein Autoklav aus rostfreiem Stahl wird mit 200 ml flüssigem Ammoniak und dann mit 0,1 Mol Methyl-3,5 -diamino-6-chlorpyrazinoat beschickt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden auf   1000C    erhitzt. Das Ammoniak wird vertrieben und das Produkt aus dem Autoklav entfernt und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamid, F   =    218,5-220,50C, erhält. Die Ausbeute beträgt 90%.

 

  Stufe B: Herstellung von 3,5-Diamino-6-chlorpyrazino nitril
In eine gerührte Suspension von 0,0115 Mol 3,5-Diamino-6-Chlorpyrazinamid in 20 ml Dimethylformamid werden 2,0 ml (überschüssiges) Phosphorylchlorid auf einmal gegeben. Die Reaktionstemperatur steigt auf 800C an und wird durch die Anwendung von äusserer Hitze 10 Minuten dort gehalten. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand in   50ml    siedendes Wasser gegeben. Nach einigen Minuten scheidet sich ein gelber kristalliner Feststoff ab. Die Lösung wird abgekühlt und das Produkt durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinonitril erhält, das nach Umkristallisieren aus Wasser bei 2950C schmilzt.



  Die Ausbeute beträgt 77%.  



  Stufe C: Herstellung von   Äthyl-3,5-diamino- 6-chlorpyr-    azinimidat-hydrochlorid
1,1 Mol Chlorwasserstoffgas wird in eine Lösung von
1 Mol 3,5-Diamino-6-chlorpyrazinonitril in 1,1 Mol absolutem Äthanol und   500ml    absolutem Äther bei   OOC    eingeleitet. Die vor Wasser geschützte Lösung wird 4 Tage bei   OOC    gelagert. Das auskristallisierende Äthyl -3,5-diamino-6-chlorpyrazinimidat-hydrochlorid wird gesammelt und in einem Vakuumtrockner über Calcium oxyd und Kaliumcarbonat von überschüssigem Chlorwasserstoff befreit.



  Stufe D: Herstellung von N'-Dimethyl-3,5-diamino-6  -chlorpyrazinamidin
1 Mol   Äthyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinimidathydro-    chlorid wird unter Rühren in 1 Liter Äthanol suspendiert und mit 2 Mol Dimethylamin behandelt. Das Gemisch wird unter ständigem Rühren 16 Stunden auf 400C erhitzt, wobei man N'-Dimethyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinamidin erhält.



  Stufe E: Herstellung von   (3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-     -guanidin
Das in Stufe D erzielte Produkt wird mit Äthanol kombiniert und mit 1 Mol Guanidin behandelt. Das Re aktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei   Rückfluss    erhitzt und das Lösungsmittel dann durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird verdünnt und 5
Stunden mit 500 ml 2N Salzsäure bei Rückfluss erhitzt.



  Das sich bei der Abkühlung abscheidende Produkt wird gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man (3,5 -Diamino-6-chlorpyrazinoyl)guanidin  -hydrochlorid, F = 293,50C (Zersetzung), erhält.



   Beispiel 2    (3,5-Diamino-6-brompyrazinoyl)guanidin   
Ersetzt man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete Methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat durch eine äquimolare Menge   Methyl-3,5-diamino-brompyrazinoat    und befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufen A bis E, beschriebene Verfahren, so erhält man (3,5-Dia   mino-6-brompyrazinoyl)guanidin-hydrochlorid,    das in Form der freien Base bei 232,5-235,50C schmilzt.



   In der nachstehenden Tabelle sind andere nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte (3-Amino-5   NR1R2- 6 -    chlorpyrazinoyl)guanidin - Verbindungen beschrieben. Die Produkte werden im wesentlichen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erzeugt, ausser dass das in Stufe A verwendete Methyl-3,5-diamino -6-chlorpyrazinoat durch den geeigneten Ester (V), dessen variablen R, R1 und R2 in der nachstehenden Tabelle definiert sind, ersetzt wird.

  Es versteht sich, dass, wenn aus den Definitionen der durch R, R1 und R2 dargestellten Substituenten hervorgeht, dass der gleiche Ester wie in Beispiel 1, Stufe A, erforderlich ist, an diesem Reagens nichts geändert wird. Ähnlich wird das Guanidinreagens   (II),    dessen Substituenten R3, R4 und R5 in der nachstehenden Tabelle angegeben sind, anstelle des in Beispiel 1, Stufe E, verwendeten Guanidin-Reagens verwendet. Alle andere Reagenzien und Reaktionsbedingungen für die Herstellung des Produkts sind wie in Beispiel 1 beschrieben, obwohl die oben angegebenen Modifikationen in den verschiedenen Stufen gemacht werden können, wobei man letzten Endes das gewünschte (3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-guanidin erhält, das die in der nachstehenden Tabelle definierte Strukturformel IV aufweist.



  TABELLE I
EMI4.1     

EMI4.2     


<tb>  <SEP> F <SEP> des <SEP> Endproduktes
<tb> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> oC <SEP> (Zers.) <SEP> *
<tb> C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CHs <SEP> H <SEP> H <SEP> 252 <SEP> -254
<tb> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HCl-Monohydrat <SEP> 277
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> 265
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> -CH,

   <SEP> - <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 274,5
<tb> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2OH <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 228,5-229,5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2 <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> 215 <SEP> -216
<tb>    TABELLE I (Fortsetzung)
EMI5.1     


<tb>  <SEP> F <SEP> des <SEP> Endproduktes
<tb> R <SEP> R1 <SEP> R1 <SEP> F <SEP> R6 <SEP> des <SEP> Endproduktes
<tb>  <SEP> 0C <SEP> (Zers.) <SEP> *
<tb>  <SEP> -CH2 Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2O <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> 220 <SEP> -223
<tb>  <SEP> Cl
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2bF <SEP> H <SEP> H <SEP> 216 <SEP> -219,5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2 <SEP> -CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 210 <SEP> -212
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2OWOCH8 <SEP> H <SEP> H <SEP> 175,5-179,5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2 <SEP> - <SEP> -CH,

   <SEP> H <SEP> H <SEP> 220 <SEP> -222
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH3
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH <SEP> H <SEP> H <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 160
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 219 <SEP> -221,5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2O <SEP> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 280,5 <SEP> - <SEP> 283,5
<tb> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH,

   <SEP> -\ <SEP> /
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> I <SEP> CHCH <SEP> 1 <SEP> 222,5 <SEP> - <SEP> 223,5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> -iPr <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP>  > 300
<tb> Cl <SEP> H <SEP> -iPr <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 238,5-240
<tb> Cl <SEP> H <SEP> -iPr <SEP> -CH2CH2OH <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl.Hemihydrat <SEP> 185- <SEP> 186
<tb> Cl <SEP> H <SEP> -iPr <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> 200,5-204,5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 213 <SEP> -214
<tb> Cl <SEP> H <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 213 <SEP> -215
<tb> Cl <SEP> H <SEP> nBu <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 187,5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> caXH1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 220 <SEP> -221,5
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 216 <SEP> -217
<tb> Ö <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 229 <SEP> -230
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> nPr <SEP> 

   H <SEP> H <SEP> H <SEP> 214 <SEP> -215
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> -iPr <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 207 <SEP> -208
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> -iPr <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 209 <SEP> -211
<tb> Cl <SEP> Et <SEP> Et <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 212 <SEP> -214
<tb>  * als freie Base, wenn nicht anders angegeben.  



   Beispiel 3    (3,5-Diamino-6-chlorpyrazinsmido)guanid in   
Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 1, Stufe E, beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge Aminoguanidin anstelle des dort verwendeten Guanidins, so erhält man (3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-guanidin, das in Form der freien Base bei 281-2820C (Zers.) schmilzt.



   Beispiel 4    (3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinamido)-     -guanidin
Ersetzt man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete Methyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinoat durch eine äquimolare Menge Methyl-3-amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoat und das in Beispiel 1, Stufe E, verwendete Guanidin durch eine äquimolare Menge Aminoguanidin und befolgt man dann im wesentlichen die in Beispiel 1, Stufen A bis E, beschriebenen Verfahren, so erhält man (3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinamido)guanidin, das in Form der freien Base bei 2210C (Zers.) schmilzt.



   Beispiel 5   
1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamid o)-3,3-  -dimethylguanidin-hydrochlorid   
Dieses Produkt wird im wesentlichen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, nur wird das dort verwendete Aminoguanidin-Reagens durch eine äquimolare Menge l-Amino-3,3-dimethylguanidin ersetzt. Das in Form seines salzsauren Salzes erzielte Produkt schmilzt bei 279-2800C (Zers.).



   Ersetzt man das in Beispiel 1, Stufe A, verwendete Methyl-3,5-diamino-6-chloripyrazinoat durch das in der Tabelle I angegebene   Methyl3 -amino-5-NR1R2-6-chlor-    pyrazinoat (V) und das in Stufe E verwendete Guanidin (II) durch eine äquimolare Menge Aminoguanidin und befolgt man dann im wesentlichen die in Beispiel 1, Stufen A bis E, beschrieben Verfahren, so erhält man die entsprechenden   (3 -Amino-5-NR1R2-6-chlorpyrazin-    amido)guanidine, deren Substituenten R1 und R2 in der Tabelle I angegeben sind.



   Befolgt man in wesentlichen das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge Aminoguanidin anstelle des dort verwendeten Guanidin-Reagens, so erhält man (3,5-Diamino -6-brompyrazinamido)guanidin.



   Befolgt man im wesentlichen das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren jedoch unter Verwendung einer äquimolaren Menge   l-Amino-3-methylguanidin    bzw.

 

     1-Amino-3-(2-hydroxyäthyl)guanidin    1   -Amino-3-phenäthylguanidin      1 -Amino-3    -benzylguanidin   1 -Amino-2,3-äthylenguanidin    und 1   -Amino-3,3-dimethylguanidin    anstelle des dort verwendeten Aminoguanidins, so erhält man 1 -(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-3-methylguanidin, bzw.



  1 -(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-3-(2-hydroxyäthyl)  -guanidin   1 -(3 ,5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-3    -phenäthyl guanidin
1   -(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-3-benzylguanidin      1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-2,3 -äthylenguanidin    und   1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinamido)-3 ,3-dimethylgua-    nidin. 



  
 



  Process for the preparation of pyrazinoylguanidines and pyrazinamidoguanidines
The present invention relates to a novel process for the preparation of (3,5-diamino-6-halopyrazinoyl) -guanidines or (3,5-diamino-6-halopyrazinamido) -guanidines which have useful diuretic properties and more importantly is to selectively promote the excretion of sodium and chloride ions while inhibiting that of potassium.



  The products produced by the novel process of the present invention are particularly useful in the treatment of edema and other abnormal conditions resulting from the retention of excess amounts of sodium and / or fluid by the animal organism.



   The novel process according to the invention consists in reacting a 3,5-diamino-6-halopyrazinamidine disubstituted on the amide nitrogen atom with a guanidine or an aminoguanidine and treating the product thus produced with a mineral acid to form the desired (3,5-diamino -6-halopyrazinoyl) guanidine or aminoguanidine product. The first stage of the reaction can be carried out at a temperature of from about 5 to about 60 ° C. or at the reflux temperature of the reaction mixture if this is below 60 ° C. In the second stage of the reaction, any mineral acid except nitric acid can be used in a concentration of about 1 to 12N. Preferably a solvent is used, any solvent dissolving the reactants, e.g.



  Dioxane, ether, isopropyl ether and the like, comes into question.



   The novel process of the present invention can be used to prepare essentially any (3,5-diamino-6-halopyrazinoyl) guanidine or (3,5-diamino-6-halopyrazinamido) guanidine product, but it is particularly useful in the manufacture of products with the following structural formula:
EMI1.1
 and their acid addition salts, in which R is halogen, in particular chlorine or bromine; R1 and R2 are identical or different and each is hydrogen, lower alkyl, advantageously with
1 to 5 carbon atoms, e.g.

  Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, amyl or, advantageously, any branched-chain alkyl group having 4 or 5 carbon atoms, lower alkenyl, advantageously with 3 to 5 carbon atoms and in particular allyl, propargyl or 3-pentenyl and the like, or a lower cycloalkyl group lower alkyl group with advantage with 4 to 8 carbon atoms in the group, such as Cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclopropylethyl and the like are:

  R3 is hydrogen, a lower alkyl, advantageously with 1 to 5 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, amyl or, preferably, any 4 or 5 carbon branched chain lower alkyl group, hydroxy lower alkyl, phenyl lower alkyl, halophenyl lower alkyl, lower alkylphenyl lower alkyl, lower alkoxyphenyl lower alkyl or pyridyl lower alkyl;

  ; R4 is hydrogen, lower alkyl, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, amyl or any branched-chain alkyl group with advantage having 4 or 5 carbon atoms or phenyl lower alkyl, in which the alkyl half advantageously has 1 to 2 carbon atoms and the phenyl half is either unsubstituted or has one or more substituents which are preferably a halogen (advantageously chlorine, bromine or fluorine), a lower alkyl group (advantageously having 1 to 2 carbon atoms) or a lower alkoxy group (advantageously having 1 to 2 carbon atoms); or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a saturated heterocyclic ring; R5 is hydrogen or a lower alkyl advantageously having 1 to 5 carbon atoms, e.g.

  Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, amyl or any branched chain alkyl group having 4 or 5 carbon atoms, or R2 and R4 together with the nitrogen atoms to which they are attached and with the carbon atom form the structure
EMI2.1
 where y is an integer of 2 or 3 and n is 0 or 1.



   The process according to the invention can be illustrated by the following flow diagram, in which the variable radicals have the meanings given above:
EMI2.2

The guanidine or aminoguanidine reagents OI) are readily available compounds or can be prepared by processes described in the literature. The free base is preferred in the reaction; it can advantageously be prepared in situ from a salt of guanidine or aminoguanidine by known processes.



   The N, N-disubstituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamidine reagent (I), wherein R1 and R2 are as defined above and X is lower alkyl, preferably having 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like, or an aralkyl such as e.g. Benzyl, phenethyl and the like are, in themselves, novel compounds and can be prepared from known alkyl 3,5-diamino-6-halopyrazinoates (V) by a series of reactions.

  This preparation of the starting compound I can be illustrated by the following flow scheme (a) to (c):
EMI3.1
  (a) The 3,5-diamino-6-halopyrazinamide intermediate compounds (VI) are advantageously prepared by reacting the suitable alkyl 3,5-diamino-6-halopyrazinoate (V) with ammonia. The reaction can be carried out using liquid ammonia at a temperature slightly below or slightly above room temperature, or the ester V can be dissolved in an inert solvent, whereupon ammonia gas is introduced below the surface of the solution.



   (b) When treated with either phosphoryl chloride or thionyl chloride in the presence of dimethylformamide, advantageously with heating, the 3,5-diamino-6-halopyrazinamides (VI) form the corresponding N, N - dimethyl - N '- (3-cyano -5- halogen-6-amino-2-pyrazinyl) -formamidine (VII), which form the 3,5-diamino-6-halopyrazinonitrile (VIII) in the presence of a strong mineral acid or organic acid (such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid and the like ) can be hydrolyzed.



   It should be noted that if R1 and R2 in the starting amide VI are each hydrogen, the amino group in position 5 in the intermediate compound (VII) will be -N = CHN (CH3), but that in the product (VIII) the group in position 5 will be newly formed to the free amine group, since the hydrolysis affects both the 3- and the 5-substituent.



   (c) When reacted with a lower alkanol, preferably having 1 to 3 carbon atoms, under anhydrous conditions and in the presence of hydrogen chloride or hydrogen bromide gas, pyrazinonitriles (VIII) are converted into the alkyl-3,5-diamino-6-halopyrazinimidates (IX) which upon treatment with an amine of the structural formula HNX give the desired N'-disubstituted-3,5-diamino-6-halopyrazinamidine (I). The reaction of the pyrazine imidate (IX) with the amine is preferably carried out in the presence of a solvent such as e.g. a lower alkanol, and with an excess of amine reagent.

  The reaction is readily carried out at room temperature, but can also be heated to about 60 ° C. or to the reflux temperature of the reaction mixture if this is below 60 ° C., and the end product is generally obtained in 5 to 24 hours.



   The following examples illustrate the method according to the invention.



   Example I (3, 5-diamino-6-chloropyrazinoyl) guaeidin Step A: Preparation of 3,5-diamino-6-chloropyrazinamide
A stainless steel autoclave is charged with 200 ml of liquid ammonia and then with 0.1 mole of methyl 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate. The reaction mixture is heated to 100 ° C. for 12 hours. The ammonia is driven off and the product is removed from the autoclave and recrystallized from methanol to give 3,5-diamino-6-chloropyrazinamide, F = 218.5-220.50C. The yield is 90%.

 

  Stage B: Production of 3,5-diamino-6-chloropyrazino nitrile
2.0 ml (excess) of phosphoryl chloride are added all at once to a stirred suspension of 0.0115 mol of 3,5-diamino-6-chloropyrazinamide in 20 ml of dimethylformamide. The reaction temperature rises to 80 ° C. and is held there for 10 minutes by applying external heat. The solvent is then removed in vacuo and the residue is poured into 50 ml of boiling water. After a few minutes a yellow crystalline solid separates out. The solution is cooled and the product collected by filtration, 3,5-diamino-6-chloropyrazinonitrile which, after recrystallization from water, melts at 2950C.



  The yield is 77%.



  Stage C: Production of ethyl 3,5-diamino-6-chloropyr azinimidate hydrochloride
1.1 mol of hydrogen chloride gas is in a solution of
1 mol of 3,5-diamino-6-chloropyrazinonitrile in 1.1 mol of absolute ethanol and 500 ml of absolute ether was introduced at OOC. The solution, protected from water, is stored at OOC for 4 days. The ethyl -3,5-diamino-6-chloropyrazinimidate hydrochloride which crystallizes out is collected and freed from excess hydrogen chloride in a vacuum dryer over calcium oxide and potassium carbonate.



  Step D: Preparation of N'-dimethyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinamidine
1 mole of ethyl 3,5-diamino-6-chloropyrazinimidate hydrochloride is suspended in 1 liter of ethanol with stirring and treated with 2 moles of dimethylamine. The mixture is heated to 40 ° C. for 16 hours with constant stirring, N'-dimethyl-3,5-diamino-6-chloropyrazinamidine being obtained.



  Step E: Preparation of (3,5-diamino-6-chloropyrazinoyl) - -guanidine
The product obtained in stage D is combined with ethanol and treated with 1 mole of guanidine. The reaction mixture is then refluxed for 1 hour and the solvent is then removed by distillation in vacuo. The residue is diluted and 5
Heated at reflux for hours with 500 ml of 2N hydrochloric acid.



  The product which separates out on cooling is collected, washed with cold water and dried, giving (3,5-diamino-6-chloropyrazinoyl) guanidine hydrochloride, melting point 293.50 ° C. (decomposition).



   Example 2 (3,5-diamino-6-bromopyrazinoyl) guanidine
If the methyl 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate used in Example 1, stage A, is replaced by an equimolar amount of methyl 3,5-diamino-bromopyrazinoate and the procedure in Example 1, stages A to E, is essentially followed, The process described gives (3,5-diamino-6-bromopyrazinoyl) guanidine hydrochloride which melts at 232.5-235.50C in the form of the free base.



   The table below describes other (3-amino-5 NR1R2-6-chloropyrazinoyl) guanidine compounds prepared by the process according to the invention. The products are essentially produced according to the process described in Example 1, except that the methyl 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate used in step A is replaced by the appropriate ester (V), its variable R, R1 and R2 in the following Table are defined, is replaced.

  It will be understood that if the definitions of the substituents represented by R, R1 and R2 indicate that the same ester is required as in Example 1, Step A, nothing about this reagent is changed. Similarly, the guanidine reagent (II), the substituents R3, R4 and R5 of which are shown in the table below, is used in place of the guanidine reagent used in Example 1, Step E. All other reagents and reaction conditions for the preparation of the product are as described in Example 1, although the modifications indicated above can be made in the various stages to ultimately obtain the desired (3,5-diamino-6-chloropyrazinoyl) guanidine , which has structural formula IV defined in the table below.



  TABLE I.
EMI4.1

EMI4.2


<tb> <SEP> F <SEP> of the <SEP> end product
<tb> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> oC <SEP> (decomp.) <SEP> *
<tb> C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CHs <SEP> H <SEP> H <SEP> 252 <SEP> -254
<tb> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HCl monohydrate <SEP> 277
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> 265
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> -CH,

   <SEP> - <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 274.5
<tb> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2OH <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 228.5-229.5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2 <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> 215 <SEP> -216
<tb> TABLE I (continued)
EMI5.1


<tb> <SEP> F <SEP> of the <SEP> end product
<tb> R <SEP> R1 <SEP> R1 <SEP> F <SEP> R6 <SEP> of the <SEP> end product
<tb> <SEP> 0C <SEP> (dec.) <SEP> *
<tb> <SEP> -CH2 Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2O <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> 220 <SEP> -223
<tb> <SEP> Cl
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2bF <SEP> H <SEP> H <SEP> 216 <SEP> -219.5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2 <SEP> -CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 210 <SEP> -212
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2OWOCH8 <SEP> H <SEP> H <SEP> 175.5-179.5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2 <SEP> - <SEP> -CH,

   <SEP> H <SEP> H <SEP> 220 <SEP> -222
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH <SEP> H <SEP> H <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 160
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 219 <SEP> -221.5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH2O <SEP> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> HC1 <SEP> 280.5 <SEP> - <SEP> 283.5
<tb> C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH,

   <SEP> - \ <SEP> /
<tb> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> I <SEP> CHCH <SEP> 1 <SEP> 222.5 <SEP> - <SEP> 223.5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> -iPr <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP>> 300
<tb> Cl <SEP> H <SEP> -iPr <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 238.5-240
<tb> Cl <SEP> H <SEP> -iPr <SEP> -CH2CH2OH <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl.hemihydrate <SEP> 185- <SEP> 186
<tb> Cl <SEP> H <SEP> -iPr <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> 200.5-204.5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> -CH2CH = CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 213 <SEP> -214
<tb> Cl <SEP> H <SEP> -CH2CH = CH2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 213 <SEP> -215
<tb> Cl <SEP> H <SEP> nBu <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 187.5
<tb> Cl <SEP> H <SEP> caXH1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 220 <SEP> -221.5
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 216 <SEP> -217
<tb> Ö <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 229 <SEP> -230
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> nPr <SEP>

   H <SEP> H <SEP> H <SEP> 214 <SEP> -215
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> -iPr <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 207 <SEP> -208
<tb> Cl <SEP> CH3 <SEP> -iPr <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 209 <SEP> -211
<tb> Cl <SEP> Et <SEP> Et <SEP> CH2 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 212 <SEP> -214
<tb> * as free base, unless otherwise stated.



   Example 3 (3,5-diamino-6-chloropyrazinesmido) guanide in
If the method described in Example 1, Step E, is essentially followed, using an equimolar amount of aminoguanidine instead of the guanidine used there, (3,5-diamino-6-chloropyrazinamido) -guanidine is obtained in the form of the free base 281-2820C (dec.) Melts.



   Example 4 (3-Amino-5-dimethylamino-6-chloropyrazinamido) - -guanidine
If the methyl 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate used in Example 1, stage A, is replaced by an equimolar amount of methyl 3-amino-5-dimethylamino-6-chloropyrazinoate and the guanidine used in Example 1, stage E by an equimolar amount of aminoguanidine and then essentially following the procedure described in Example 1, steps A to E, one obtains (3-amino-5-dimethylamino-6-chloropyrazinamido) guanidine, which in the form of the free base at 2210C (Decomposition) melts.



   Example 5
1- (3,5-diamino-6-chloropyrazinamide o) -3,3- -dimethylguanidine hydrochloride
This product is essentially prepared according to the process described in Example 3, except that the aminoguanidine reagent used there is replaced by an equimolar amount of l-amino-3,3-dimethylguanidine. The product obtained in the form of its hydrochloric acid salt melts at 279-2800C (decomp.).



   If the methyl 3,5-diamino-6-chloropyrazinoate used in Example 1, stage A, is replaced by the methyl3-amino-5-NR1R2-6-chloropyrazinoate (V) given in Table I and that in stage E. Guanidine (II) used by an equimolar amount of aminoguanidine and if the method described in Example 1, steps A to E, is then essentially followed, the corresponding (3-amino-5-NR1R2-6-chloropyrazine amido) guanidines are obtained , the substituents R1 and R2 of which are given in Table I.



   If the procedure described in Example 2 is essentially followed, but using an equimolar amount of aminoguanidine instead of the guanidine reagent used there, (3,5-diamino-6-bromopyrazinamido) guanidine is obtained.



   The procedure described in Example 3 is essentially followed, but using an equimolar amount of l-amino-3-methylguanidine or

 

     1-Amino-3- (2-hydroxyethyl) guanidine 1-amino-3-phenethylguanidine 1-amino-3-benzylguanidine 1-amino-2,3-ethylenguanidine and 1-amino-3,3-dimethylguanidine instead of the aminoguanidine used there , this gives 1 - (3,5-diamino-6-chloropyrazinamido) -3-methylguanidine, or



  1 - (3,5-Diamino-6-chloropyrazinamido) -3- (2-hydroxyethyl) -guanidine 1 - (3, 5-Diamino-6-chloropyrazinamido) -3-phenethylguanidine
1 - (3,5-diamino-6-chloropyrazinamido) -3-benzylguanidine 1- (3,5-diamino-6-chloropyrazinamido) -2,3 -ethylene guanidine and 1- (3,5-diamino-6-chloropyrazinamido) -3, 3-dimethylguanidine.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von (3,5-Diamino-6-halogenpyrazinoyl)-guanidinen oder (3 ,5-Diamino-6-halogenpyra- zinamido)guanidinen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein am Amidstickstoffatom disubstituiertes 3,5-Diamino -6-halogenpyrazinamidin (I) mit einem Guanidin bzw. Process for the preparation of (3,5-diamino-6-halopyrazinoyl) guanidines or (3, 5-diamino-6-halopyrazino amido) guanidines, characterized in that a 3,5-diamino -6- disubstituted on the amide nitrogen atom is used halopyrazinamidine (I) with a guanidine or Aminoguanidin (11) umsetzt und das dabei erzielte Produkt dann mit einer Mineralsäure behandelt. Aminoguanidine (11) reacts and the product obtained is then treated with a mineral acid. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Stufe in Gegenwart eines Niederalkanols als Lösungsmittel durchgeführt wird. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the first stage is carried out in the presence of a lower alkanol as solvent. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1 zur Herstellung von N,N-disubstituierten (3,5-Diamino-6-halogenpyrazinoyl)-guanidinen bzw. (3 ,5-Diamino-6-halogenpyrazin- amido)guanidinen, dadurch gekennzeichnet, dass man von N,N-disubstituierten Guanidinen bzw. Aminoguanidinen ausgeht und das erzielte Zwischenprodukt, das N,N -disubstituierte N'-Amidino-(bzw. Guanidino)-3,5-diamino-6-halogenpyrazinamidin mit einer Mineralsäure behandelt. 2. The method according to dependent claim 1 for the preparation of N, N-disubstituted (3,5-diamino-6-halopyrazinoyl) guanidines or (3, 5-diamino-6-halopyrazine amido) guanidines, characterized in that one of N, N-disubstituted guanidines or aminoguanidines goes out and the intermediate product obtained, the N, N -disubstituted N'-amidino (or guanidino) -3,5-diamino-6-halopyrazinamidine, treated with a mineral acid. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reagenzien I und II folgende Strukturformeln aufweisen: EMI6.1 worin R Chlor oder Brom, R1 und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Niedercycloalkyl-niederalkyl; R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Phenylniederalkyl, Halogenphenylniederalkyl, Niederalkylphenylniederalkyl, Niederalkoxyphenylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl; R4 Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenylniederalkyl mit gegebenenfalls substituiertem Phenylkern, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring darstellen; 3. The method according to claim, characterized in that the reagents I and II have the following structural formulas: EMI6.1 wherein R is chlorine or bromine, R1 and R2 are hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or lower cycloalkyl-lower alkyl; R3 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, phenyl lower alkyl, halophenyl lower alkyl, lower alkylphenyl lower alkyl, lower alkoxyphenyl lower alkyl or pyridyl lower alkyl; R4 is hydrogen, lower alkyl or phenyl-lower alkyl with an optionally substituted phenyl nucleus, or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are bonded represent a saturated heterocyclic ring; R5 Waserstoff oder Niederalkyl ist, oder R5 und R4 zusammen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, sowie mit dem C-Atom die Struktur EMI7.1 worin y eine ganze Zahl vom Wert 2 oder 3 ist, bilden; n eine ganze Zahl vom Wert 0 oder 1 und X Niederalkyl oder Aralkyl ist. R5 is hydrogen or lower alkyl, or R5 and R4 together with the nitrogen atoms to which they are attached and with the carbon atom the structure EMI7.1 wherein y is an integer of 2 or 3; n is an integer of 0 or 1 and X is lower alkyl or aralkyl. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein N,N-Diniederalkyl-3,5-diamino-6-chlorpyrazinamidin mit einem Guanidin umgesetzt wird und das dabei erzielte Produkt zur Bildung von (3,5-Diamino -6-chlorpyrazinoyl)-guanidin mit einer Mineralsäure behandelt wird. 4. The method according to claim, characterized in that an N, N-di-lower alkyl-3,5-diamino-6-chloropyrazinamidine is reacted with a guanidine and the resulting product to form (3,5-diamino-6-chloropyrazinoyl) -guanidine is treated with a mineral acid. 5. Verfahren nach Patentanspruch; dadurch gekennzeichnet, dass ein N,N-Diniederalkyl-3-amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinamidin mit Guanidin umgesetzt wird und das dabei erzielte Produkt zur Bildung von (3 -Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazinoyl)guanidin mit einer Mineralsäure behandelt wird. 5. Method according to claim; characterized in that an N, N-di-lower alkyl-3-amino-5-dimethylamino-6-chloropyrazinamidine is reacted with guanidine and the product obtained in this way to form (3-amino-5-dimethylamino-6-chloropyrazinoyl) guanidine with a Mineral acid is treated. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein N,N-Diniederalkyl-3,5-diamino-6-chlor pyrazinamidin mit Aminoguanidin umgesetzt wird und das dabei erzielte Produkt zur Bildung von 3,5-Diamino -6-chlorpyrazinamido)guanidin mit einer Mineralsäure behandelt wird. 6. The method according to claim, characterized in that an N, N-di-lower alkyl-3,5-diamino-6-chloro pyrazinamidine is reacted with aminoguanidine and the product obtained thereby to form 3,5-diamino-6-chloropyrazinamido) guanidine is treated with a mineral acid.
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