Verfahren zur Herstellung neuer Furanoside
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von D-Glucofuranosiden der Formel 1 (D
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worin R, einen gegebenenfalls Hydroxy-oder Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisenden cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen, im Phenylring gege benenfalls substituierten Benzylrest darstellt, R2 für Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht.
Ra Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und jeder der Reste R, und R3 einen, im Phe nylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet, mit der Massgabe. dass, wenn R, für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, die Gruppen R, und R, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie von Salzen von eine salzbildende Gruppe aufweisenden Verbindungen der obigen Art.
Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration der D-Glucofuranose ; die verätherte Hydroxygruppe in 1-Stellung kann die cc-oder-Konfiguration einnehmen und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von reinen Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen.
Den Rest R, darstellende aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, können aber auch Alkenylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen sein ; diese Reste, insbesondere eine Alkylgruppe, können eine, zwei oder mehrere Hydroxy-oder Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen als Substituenten enthalten. Cycloali- phatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Cycloalkylgruppen. z. B. mit 3-8. vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, sowie Cycloalkenylgruppen, z. B. mit 5-8, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen ; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste können gege benenfalls Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen als Substituenten enthalten.
Substituenten des Phenyl- rings in gegebenenfalls substituierten Benzylgruppen sind z. B. Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und/ oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Alkoxy-oder Alkylendioxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome. sowie Pseudo- halogen -gruppen. wie Trifluormethylgruppen.
Ein Acylrest R.. einer organischen Carbonsäure ist vorzugsweise der Rest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure. wie einer Alkan-oder Alkencarbonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B.
Essig-oder Propionsäure, und insbesondere einer Alkan- dicarbonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. mit 2-7, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatomen, sowie einer äquivalenten Alkendicarbonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. mit 4-7 Kohlenstoffatomen ; solche Säuren sind z. B. Malon-, 2-Methyl-bernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar-, 3-Äthylglutar-, Adipin-oder Pimelinsäure, in erster Einie Bernsteinsäure, sowie Malein-oder Fumarsäure.
Ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R3 ist in erster Linie ein Niederalkyl-oder Niederalkenylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen.
Ein gegebenenfalls im Phenylkern substituierter Ben zylrest R5 oder R., enthält als Substituenten die oben angeführten Gruppen und/oder Atome.
Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-. Isobutyl-, sek.-Butyt-, tert.-Butyl-, n- Pentyl-, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl-, Isohexyl-, n Heptyl-oder Isoheptylreste, während Alkenylreste z. B.
Allyl-, Methallyl-oder 2-Butenylreste bedeuten. Als Substituenten von solchen aliphatischen Kohlenwasserstoff-, insbesondere Alkylresten auftretende Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, n-Pentyloxy-oder n Hexyloxygruppen zu nennen.
Hydroxy-und Alkoxysubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Hydroxy-oder Alkoxy-alkylreste, in welchen die Hydroxy-oder Alkoxygruppen vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom, welches den in solcher Weise substituierten niederaliphatischen Rest trägt. getrennt sind. wie Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3 Methoxypropyl-oder 3-Äthoxypropylreste.
Cycloalkylreste sind z. B. gegebenenfalls durch Alkyl-, in erster Linie Methyfgruppsn, mono-oder polysubstituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Cycloheptylreste, während es sich bei Cyclo alkenylresten z. B. um gegebenenfalls entsprechend substituierte 2-oder 3-Cyclopentenyl-, 2-oder 3-Cyclo- hexenyl-oder 2-, 3-oder 4-Cycloheptenylreste handelt.
Benzylreste können im Phenylkern mono-, di-oder polysubstituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitution verschiedenartige Substituenten vorhanden sein können. Ha logenatome sind in erster Linie solche mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, d. h. Fluor-, Chlor-oder Bromatome. Im Kern monosubstituierte Benzylreste enthalten einen Substituenten vorzugsweise in p-Stellung.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie z. B. an Meerschweinchen, eine antiallergische Wirkung. Die neuen Verbindungen kön- nen daher als Antiphlogistika Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften zeigen D-Glucofuranoside der Formel la
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worin R,'für einen Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoff- atomen steht, R'ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Alkandicarbonsäure mit bis zu 7 Kohtenstoff- atomen, insbesondere den Succinylrest, bedeutet, R,'ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder den Allylrest darstellt, und jede der Gruppen R,'und R.,'eine gegebenenfalls einen Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl- rest, oder ein Halogen-, insbesondere ein Chloratom,
vorzugsweise in p-Stellung, aufweisende Benzylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R3'einen Alkyl- rest darstellt, Rl'und R3'zusammen mindestens 3 Koh lenstoffatome enthalten, sowie Salze, insbesondere nichttoxische Ammonium-, Alkalimetall-oder Erdalkalimetallsalze von Verbindungen, in welchen R..'den Acylrest einer Alkandicarbonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffato- men, insbesondere einen Succinylrest, darstellt.
Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkung der obigen Art zeigen die Alkyl-3-0-R3"-5, 6-di-0-R-D- glucofuranoside, worin Alkyl bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, und worin R,"ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und R für einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, vorzugsweise in 4-Stellung, substituierten Benzylrest steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3"für einen Alkylrest steht, diese zusammen mit dem Alkylrest des Substituenten in 1-Stellung mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, sowie deren 2-0-Succinylverbindungen und ihre Salze, z.
B. solche der obigen Art, und insbesondere das Äthyl-3-0-n-propyl-5, 6--di-0- (4- -chlorbenzyl)-D-glucofuranosid, sowie dessen 2-0-Succinylverbindung und ihre Salze, insbesondere solche der obigen Art, die an der Ratte bei intraperitonealer Gabe in Dosen von 0,03 g/kg bis 0, 3 g/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweisen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel 1, worin R, für Wasserstoff steht. werden hergestellt, indem man eine D-Glucofuranose der Formel II
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worin Rz, R^l und R, ; die oben gegebene Bedeutung haben, und die Reste R, und R. zusammen die Gruppierung der Formel-O-X-O-, worin X für eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe steht, darstellen, mit einer Verbindung der Formel R,-OH in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt.
Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest gesättigt, oder wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung die freie Hydroxygruppe in 2-Stellung in eine durch eine organische Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe übergeführt werden.
Eine Gruppe X im Ausgangsmaterial der Formel II bedeutet eine unsubstituierte oder monosubstituierte, vorzugsweise eine disubstituierte Methylengruppe. Substituenten sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte mono-oder bivalente aliphatische Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Alkylreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-oder n-Butyl-, insbesondere Methylreste, sowie Alkylenreste mit 4-6 Kettenkohlenstoffatomen, wie 1-4-Butylen-oder 1, 5-Pen tylenreste. Diese Kohlenwasserstoffreste können gege benenfalls, z. B. durch Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Hydroxy-oder Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen, sowie durch aromatische Gruppen, wie Phenylreste, welche ihrerseits z. B.
Alkylreste mit bis zu Kohlenstoffatomen, Hydroxyoder Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome als Substituenten enthalten können, substituiert sein. Weitere Substituenten der Methylengruppe X können auch z. B. gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte aromatische Reste, wie Phenylgruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte, wie veresterte Carboxylgruppen, z. B. Carboalkoxygruppen, worin Alkoxy bis zu 7 Kohlenstoffatomen enthält, wie Carbomethoxy-oder Carbäthoxygruppen, sein.
Eine in der Reaktion verwendete Lewissäure ist insbesondere eine anorganische Säure. wie eine Mineralsäure. insbesondere Chlorwasserstoffsäure, sowie Bromwasserstoff-oder Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie organische Sulfonsäure. wie p-Toluolsulfon- säure. oder ein Gemisch von Säuren, wie z. B. ein Gemisch von Chforwasserstoffsäure und Eisessig.
Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei das al- koholische Reagens der Formel R,-OH gleichzeitig als solches dienen kann ; man kann auch ein Gemisch von Lösungs-oder Verdünnungsmitteln verwenden.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann ein ungesättigter niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein Alkenyl-, z. B. Allylrest, z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z. B.
Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, gesättigt werden.
In verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, in welchen R.. ein Wasserstoffatom darstellt, kann die freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit den Acylrest einer organischen Carbonsäure einführenden acylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise verestert werden ; vorzugsweise wird diese Reaktion an Verbindungen durchgeführt, in welchen R, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt. Als acylierende Mittel kommen dabei insbesondere Anhydride, sowie Säurederivate (bei Dicarbonsäuren z. B. deren Monosäurederivate), wie die Halogenide, besonders die Chloride, in Frage. Vorzugsweise geht man so vor. dass man in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, z. B. in Gegenwart von Pyridin, mit den Anhydriden. wie z. B. dem Bernsteinsäureanhydrid, umsetzt.
Mit Carbonsäurehalogeniden, z. B. einem Chlorid, wie dem Bernsteinsäuremonochlorid, kann in Gegenwart von säurebindenden Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen, Natriumacetat und dergleichen, umgesetzt werden.
Verbindungen mit einem, salzbildende Gruppen, wie z. B. freie Carboxylgruppen, enthaltenden Acylrest R, werden je nach Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind.
Salze von Verbindungen mit freier Carboxylgruppe sind z. B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall-, z. B. Natrium-oder Kaliumsalze. sowie Erdalkalimetall-, z. B.
Magnesium-oder Calciumsalze oder Ammoniumsalze, z. B. solche mit Ammoniak oder organischen Basen, wie Trialkylaminen, z. B. Trimethylamin oder Triäthylamin, insbesondere die nicht-toxischen Salze der obigen Art.
Solche Salze, besonders die Alkalimetallsalze der neuen Verbindungen, zeichnen sich durch eine gute Wasserlöslichkeit aus Salze können auch zur Reinigung der freien Verbindungen dienen. Man erhält sieB. durch Behandeln mit Metallhydroxyden oder-carbonaten oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Io- nenaustauschern.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-und zweckmässig gegebenenfal ! s auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als reine Anomere oder als Anomerzngemische vorliegen. Letztere können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.
Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungs- formen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So kann man sie z. B. erhalten, indem man in einer D Glucofuranose die Hydroxygruppen in Stellungen I und 2 und, wenn erwünscht, in Stellungen 5 und 6 durch Einführen von Schutzgruppen, z. B. der Gruppe X, die insbesondere für eine Isopropyliden-. aber auch für eine Benzylidengruppe steht, abs-hirmt. Die Hydroxygruppe in 3-Stellung kann dann durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R3-OH, wie z. B. einem a) iphatischen Rs-Haiogenid. z. B.
R3-Chlorid oder R,-Bromid, sowie einer entsprechenden R3-Sulfonyloxyverbindung, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds, zB. Natriumoder Kaliumhydroxyds, oder eines Alkalimetallcarbo nats, z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonats, veräthert werden. Diese Verätherung mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R3-OH kann unter geeigneten Bedingungen. z. B. in Gegenwart von Silberoxyd oder eines Alkalimetall-, z. B. Kaliumcarbonats, auch an der 3, 5, 6-Trihydroxyverbindung durchgeführt werden.
Im so erhältlichen Zwischenprodukt können die Hydroxygruppen in 5-und 6-Stellung selektiv, d. h. ohne Freisetzen der Hydroxygruppen in 1-und 2-Stellurig. z. B. durch Behandeln mit einer Säure, wie 60% iger wässriger Essigsäure (z. B. bei 35 ) oder wässriger äthanolischer Salzsäure, freigesetzt und dann ihrerseits durch eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, z. B. unter Verwenden von reak tionsfähigen veresterten, gegebenenfalls substituierten Benzylalkoholen, wie den entsprechenden Halogeniden, z. B. Chloriden oder Bromiden, sowie Sulfonyloxy-, z. B. p-Toluolsulfonyloxyverbindungen, in Gegenwart von basischen Mitteln, wie eines Alkalimetall-, z. B. Kaliumhydroxyds, veräthert werden.
Dieser Schritt kann auch stufenweise durchgeführt werden, indem sich die primäre Hydroxygruppe in 6-Stellung, z. B. beim Behandeln mit einer ca. äquivalenten Menge eines reaktionsfähigen Esters der Verbindung der Formel R ;-OH in Gegenwart einer etwa äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydroxyds oder in Gegenwart von Silberoxyd, vor derjenigen in 5-Stellung veräthern lässt. Man kann auch in einer 5, 6-Dihydroxyverbindung, die in 3-Stellung eine freie oder vorzugsweise eine verätherte Hydroxygruppe enthält, selektiv die 6-Hydroxygruppe, z.
B. durch Behandeln mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalo- genid, wie p-Toluolsulfonylchlorid, verestern und durch
Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel, wie einem Alkalimetall-niederalkoxyd, wie Natriumäthoxyd, die 5,6-Epoxyverbindung bilden ; durch Aufspalten des Epoxyds mittels eines Alkohols der Formel RUS-OH in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, z. B. einer Al- kalimetall-, wie Natriumverbindung eines Alkohols der Formel R-OH, erhält man die 5-Hydroxy-6-R6-O-Ver- bindung, in welcher sich in üblicher Weise die freie Hydroxygruppe in 5-Stellung selektiv, z.
B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Rs-OH, in Gegenwart eines besischen Mittels, veräthern lässt.
Auf irgendeiner geeigneten Stufe der oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann eine in 3-Stellung durch einen geeigneten 2-Alke- nyl-, wie den Allylrest verätherte Hydroxygruppe, z. B. durch Umlagern der Doppelbindung mittels Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetall-, z. B.
Kalium-tert.-butoxyd. vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylsulfoxyd, und oxydativhydrolytischer Entfernung der 1-Niederalkenyl-, wie 1 Propenylgruppe, z. B. durch Behandeln mit Kaliumpermanganat, vorzugsweise in basischem Medium, wie ätha- nolischem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Kaliumhydroxyd, freigesetzt werden.
Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z. B. die enterale oder parenterale, sowie topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder fliissigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, wie Wasser. Gelatine, Zucker, z. B. Milchzucker, Glucose oder Fruktose, Stärken, wie Mais-, Weizen-oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium-oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Íle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.
B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Verände- rung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen nÏher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 149 g 1, 2-0-Isopropyliden-3-0-methyl-5, 6-di-0-benzyl-a-D-glucofuranose in 3200 ml absolutem athanor wird bei 10 mit 412 ml einer 7,75-n.
Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch während 17 Ssinden bei Zimmertemperatur stehen, kühlt dann auf 0-5 ab und neutralisiert mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung.
Die Hauptmenge Äthanol wird unter vermindertem Druck bei 40 abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man das Äthyl-3-0-methyl-5, 6-di-0-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
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als schwach gelbes Íl bei 80 /0, 02 mm Hg erhält ; [x] 211 ¯-3l I (c = 1 in Chloroform). Durch Elution mit einem 85 : 15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester lässt sich das Anomerengemisch dünnschichtchromatographisch an Silicagel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen.
Das-Anomer hat einen R,-Wert von 0,45 ; [α]D20 = + 34¯ ¯ 1¯ (c=1 in Chloroform) ; und das ss-Anomer einen R,-Wert von 0, 23 ; [C1] D''0 = 61 + 1 (c = 1 in Chloroform).
Beispiel 2
Eine Lösung von 17, 4g 1, 2-0-Isopropyliden-3-0-me- thyl-5, 6-di-0-benzyl-x-D-glucofuranose in 433 ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in sek.-Butanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann bei 0-5¯ mit einer 10-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert, und die Hauptmenge des sek.-Butanols unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man das sek.-Butyl -3-0-methyl-5, 6-di-0-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
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als schwach gelbes Ö) bei 200 /0, 05 mm Hg erhält ; [a] oz ¯-24 1 (c = 1 in Chloroform).
Beispiel 3
Eine Lösung von 12, 8 g 1. 2-0-Isopropyliden-3-0-me- thyl-5, 6-di-0- (4-methylbenzyl)-x-D-glucofuranose in 298 ml einer l-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschliessend neutralisiert man bei 0-5 mit einer 10-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung, destilliert die Hauptmenge athanor unter vermindertem Druck ab und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert, wobei man das Äthyl-3-0-methyl-5, 6-di -0- (4-methylbenzyl)-D-glucofuranosid der Formel
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als schwach gelbes Öl bei 195 /0, 03 mm Hg erhält ; [α]D20 = -14¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform).
Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 23, 4 g 1, 2-0-Isopropyliden-3-0-me- thyl-x-D-glucofuranose in 50 ml absolutem Dioxan wird mit 71, 5g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Unter Ruhren tropft man innerhalb von 30 Minuten 93,8 g 4-Methylbenzylchlorid zu und lässt dann 5 Stunden bei 80 reagieren. Das überschüssige 4-Methylbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert, und nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert, wobei man die 1, 2-0 -Isopropyliden-3-0-methyl-5, 6-di-0 (4-methylbenzyl)-x-D- -glucofuranose als schwach gelbes Íl bei 205¯/0, 02 mm Hg erhÏlt: [α]D20 = -30¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform).
Beispiel 4
Eine Lösung von 11 g 1,2-0-Isopropyliden-3-0-methyl-5. 6-di-0- (4-chlorbenzyl)-x-D-glucofuranose in 300 ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wird während 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehenge- lassen, dann bei 0-5¯ mit 10-n. wÏssriger Natriumhy droxyd) ösung neutratisiert. Die Hauptmenge des Äthanols wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert ; der Chloroformextrakt wird mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert, wobei man das Äthyl-3-0-methyl-5, 6-di -0- (4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid der Formel
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als schwach gelbes Öl bei 190 /0, 01 mm Hg erhält ; [α]D20 = -14¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform).
Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Eine Lösung von 42 g 1,2-0-Isopropyliden-3-0-me thyl-x-D-glucofuranose in 150 ml absolutem Dioxan wird mit 128 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Unter Rühren tropft man während 30 Minuten 192g 4-Chlor- benzylchlorid zu und lässt 5 Stunden bei 80 reagieren.
Das überschüssige 4-Chlorbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert, und nach dem Abkuhlen extrahiert man mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man die 1, 2-0-Isopropyliden-3-0-methyl-5, 6-di-0- (4-chlorben- zyl)-x-D-glucofuranose als schwach gelbes Öl bei 235 / 0, 02 mm Hg erhält ; [X] D20 = -22¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform).
Beispiel 5
Eine L¯sung von 12,75 g 1,2-0-Isopropyliden-3-0 -allyl-5, 6-di-0-benzyl-x-D-glucofuranose in 298 ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in ¯thanol wird wÏhrend 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, und anschliessend bzi 0-5 mit einer 10-n. wässrigen Natriumhydroxydlosung neutralisiert. Die Hauptmenge des athanors wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wässriger Natriumbisulfit- lösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert, wobei man das Äthyl-3- -0-allyl-5, 6-di-0-bznzyl-D-glucofuranosid der Formel
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als schwach gelbzs Öl bei 200¯/0, 03 mm Hg erhält ; [α]D20 = -18¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform).
Beispiel 6
Eine L¯sung von 46 g 1,2-0-Isopropyliden-3-0-n-pro pyl-5,6-di-0-benzyl-α-D-glucofuranose in 1060 ml einer 1-n. L¯sung von Chlorwasserstoff in ¯thanol wird wÏhrend 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, anschliessend bei 0-5¯ mit einer 10-n. Lösung von Natriumhydroxyd neutralisiert. Die Hauptmenge des Ätha- nols wird unter vermindertem Druck bei 40 abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert, wobei das Äthyl-3-0-n- -propyl-5, 6-di-0-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
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als schwach gelés ou bei 220 /0, 03 mm Hg erhalten wird ; [α]D20 = -24¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform).
Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 82g 1, 2-0-Isopropyliden-3-0-allyl- -x-D-glucofuranose in 800 ml Äthanol wird in Gegen wart von 1 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Kataly sators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Fil trat eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum entgast.
Eine Lösung von 38, 9 g der so erhaltenen 1, 2-0 -Isopropyliden-3-0-n-propyl-α-D-glucofuranose; [α]D20 = -49 + 1 (c = 1 in Chloroform) ; in 150ml absolutem
Dioxan wird mit 107 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt, dann werden innerhalb von 30 Minuten 114 ml
Benzylchlorid unter Rühren zugetropft. Man lässt wäh rend 5 Stunden bei 80 reagieren, destilliert das über schüssige Benzylchlorid mit Wasserdampf ab und extra hiert nach dem Abkühlen mit Chloroform.
Der orga nische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die 1.2 -0-Isopropyliden-3-0-n-propyl-5, 6-di-0-benzyl-x-D-gluco- furanose als farbloses Öl bei 190 /0, 015 mm Hg erhalten ; [α]D20 = -30¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform).
Beispiel 7
Eine Lösung v. 40 g 1, 2-0-Isopropyliden-3-0-n-propyl- -5,6-di-0- (4-chlorbenzyl)-7-D-glucofuranose in 900 ml einer 1-n. Chlorwasserstofflösung in Äthanol wird wäh rend 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, . Nach dem Abkühlen auf 0-5 neutralisiert man mit einer 10-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung, destilliert die Hauptmenge Äthanol unter vermindertem Druck ab und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Was ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das Athyl-3-0-n- -propyl-5, 6-di-0- (4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid der Formel
EMI6.2
als schwach gelbes Íl bei 195¯ / 0,01 mm Hg erhÏlt; [α]D20 = -17¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform).
Durch Elution mit einem 85 : 15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester lässt sich das Anomerengemisch dünnschichtchromatographisch an Silicagel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen. Das -Anomere hat einen Rf-Wert von 0,50 ; [α] +24 ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform); und das ¯-Anomere einen R@-Wert von 0,24; [α]D20 = -45¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chlo- roform).
Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Eine Lösung von 32g 1. 2-0-Isopropyliden-3-0-n-pro- pyl-x-D-glucofuranose in 100 ml absolutem Dioxan wird mit 87,5 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Unter Rühren wird dann eine Lösung von 131 g 4-Chlor- benzylchlorid in 50 ml absolutem Dioxan innerhalb von 30 Minuten zugetropft ; dann lässt man während 5 Stunden bei 80 reagieren. Das überschüssige 4-Chlorbenzyl- chlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert, und nach dem Abkühlen wird mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Die 1, 2-0-Isopropyliden-3-0-n-propyl-5, 6 -di-0- (4-chlorbenzyl)-x-D-glucofuranose wird durch De stillieren des Rückstandes als schwach gelés ou bei 230 /0, 015 mm Hg erhalten ; [α]D20 = -22¯ ¯ 1¯ (c=1 in Chloroform).
Beispiel 8
Eine Lösung von 24,4 g 1, 2-0-Isopropyliden-3-0-allyl -5,6-di-0- (4-methylbenzyl)-x-D-glucofuranose in 600 ml l-n. einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann auf 0-5 abgekühlt und mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Hauptmenge Äthanol wird unter vermindertem Druck bei 40¯ abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformphase wird mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das Äthyl-3-0-allyl-5, 6-di-0- (4-methylbenzyl)- -D-glucofuranosid der Formel
EMI7.1
als schwach gelés ou vom Kp. 215 /0, 02 mm Hg ; [α]D20 = -10¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform).
Das verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Eine Lösung von 20g 1, 2-0-Isopropyliden-3-0-allyl- -x-D-glucofuranose in 39 ml absolutem Dioxan wird mit 55g pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt. Anschliessend tropft man unter Rühren innerhalb von 30 Minuten 72 g 4-Methylbenzylchlorid zu und lässt während 5 Stunden bei 80 reagieren. Das überschüssige 4-Methylbenzylchlorid wird mit Wasserdampf abdestilliert ; nach dem Abkühlen extrahiert man mit Chloroform, wäscht die organische Lösung mit Wasser und dampft, nach Trocknen über Natriumsulfat, unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand wird destilliert, wobei man die 1, 2-0 -Isopropyliden-3-0-allyl-5, 6-di-0- (4-methylbenzyl)-x-D- -glucofuranose bei 200¯/0, 015 mm Hg als schwach gelbes Öl erhält.
Beispiel 9
Eine Lösung von 3,5 g 1, 2-0-Isopropyliden-5,6-di-0 -benzyl-x-D-glucofuranose in 90 ml 1-n. Ïthanolischer Chlorwasserstofflösung wird während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem Abkühlen auf 0-5 neutralisiert man mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung, dampft dann die Hauptmenge Äthanol unter vermindertem Druck und bei 40 ab, und extrahiert den Rückstand mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit wässriger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert, wobei man das Äthyl-5, 6-di-O-benzyl-D- -glucofuranosid der Formel
EMI7.2
als schwach gelbes Öl bei 215 /0. 02 mm Hg erhält ; [21,) D20 = -17¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform).
Beispiel 10
20 g 1, 2-0- lsopropyliden-3-0-n-propyl-5, 6-di-0- (4- -chlorbenzyl)-x-D-glucofuranose werden bei 10¯ in einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in n-Butanol gelöst ; man lÏsst die Reaktionslösung während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, dann wird auf 0-5 abgekühlt und mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die Hauptmenge Butanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wäss- riger Natriumbisulfitlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 40 vom restlichen Lösungsmittel befreit, und das n-Butyl-3-0-n-propyl-5, 6-di-0- (4-chlorbenzyl)-D-glu- cofuranosid der Formel
EMI7.3
als schwach gelbes Íl, [α]D20 = -21¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform) erhalten.
Beispiel 11
Eine Lösung von 20 g 1, 2-0-Isopropyliden-3-0-methyl- -5, 6-di-0- (4-chlorbenzyl)-x-D-glucofuranose in 500 ml einer l-n. Chlorwasserstofflosung in n-Butanol wird wäh- rend 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 10-n. wässriger Natriumhydroxydlösung bei 0-5 neutralisiert. Die Hauptmenge n-Butanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit wässriger Natriumbisulfitliisung und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rück- stand im Hochvakuum bei 40 vom restlichen Lnsungs- mittel befreit. Das n-Butyl-3-0-methyl-5, 6-di-0- (4-chlor- benzyl)-D-glucofuranosid der Formel
EMI7.4
erhält man als schwach gelbes öl, [α]D20 = -20¯ ¯ 1¯ (c = I in Chloroform).
Beispiel 12
Eine Lösung von 15 o Äthyl-3-0-methyl-5, 6-di-0-ben- zyl-D-glucofuranosid in 30 ml absolutem Pyridin wird mit 4, 1 g fein pulverisiertem Bernsteinsaureanhyana versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren und Feuch tigkeitsausschluss bei 70 während 28 Stunden erhitzt.
Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck bei 55 erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und während 5 Minuten geschüttelt. Man extrahiert dann mit Äther, wäscht die Ätherlösung fünfmal mit je 50 ml eisgekühlter 2-n. Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 20 vom restlichen Lösungs- mittel befreit; man erhÏlt das ¯thyl-2-0-(¯-carboxy-propionyl)-3-0-methyl-5,6-di-0-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
EMI8.1
als dickflüssiges ol.
Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem überschuss einer l-n. wässrig-ätha- nolischen Natriumhydroxydlosung wird der Ester quantitativ verseift. Das erhaltene Äthyl-3-0-methyl-5, 6-di-0 -benzyl-D-glucofuranosid kann dünnschichtchromatogra- phisch charakterisiert werden; das α-Anomer hat einen R#-Wert von 0,45; [α]D20 = + 34¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chlo- roform) ; und das-Anomer einen R,-Wert von 0,23 ; [α]D20 = -61¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform).
Eine Lösung des Produktes in Äther wird mit der berechneten Menge wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Nach Abdampfen des Äthers im Vakuum verdünnt man mit Wasser, bis eine klare Lösung entsteht, welche lyophylisiert wird. Aus dem Lyophylisat lÏsst sich durch Verdünnen mit Wasser eine mindestens 10%ige wÏssrige L¯sung des so erhaltenen Natriumsalzes des ¯thyl-2-0-(¯-carboxy-propionyl)-3-0-methyl-5,6-di-0 -benzyl-D-glucofuranosids herstellen.
Beispiel 13
Eine Lösung von 2, 75 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Äthyl-3-0-n-propyl-5, 6-di-0- (4-chlorbenzyl)-D-glucofura- nosid in 20 ml absolutem Pyridin versetzt und bei 70 unter Feuchtigkeitsausschluss 48 Stunden gehalten. Der nach Eindampfen unter vermindertem Druck bei 55 erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und 5 Minuten geschüttelt. Anschliessend extrahiert man mit Äther, wäscht die Ätherphase fünfmal mit 50 ml eisgekühlter 2-n. Salzsäure und 50 ml Eiswasser und trocknet über Natriumsulfat.
Nach dem Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck wird der Rückstand im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit, und man erhält das Äthyl-2-0-(p-carboxy-propionyl)-3-0- -n-propyl-5, 6-di-0- (4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid der Formel
EMI8.2
als dickflüssiges Öl. Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem überschuss einer t-n. wässrigäthano) ischen Natriumhydroxydiösung wird der Ester quantitativ verseift.
Das erhaltene Äthyl- -3-0-n-propyl-5, 6-di-0- (4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid kann dünnschichtchromatographisch charakterisiert werden ; das x-Anomere hat einen R,-Wert von 0. 50 : [x] D''"= +24¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform) ; und das-Anomere einen R,-Wert von 0,24 ; [α]D20 = -45¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform).
Eine Lösung des Produkts in Äther wird mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt und unter vermindertem Druck bei 20 vom Äther befreit. Anschliessend wird mit Wasser solange verdünnt, bis eine klare Lösung entsteht (9, 5%). Diese Lösung lässt sich lyophylisieren, wobei das Natriumsalz des Äthyl-2-0-(-carboxy-propionyl)-3-0-n-propyl- -5,6-di-0- (4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosids als dickflüssiges Íl anfällt.
Beispiel 14
Eine Lösung von 2,55 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Äthyl-3-0-n-propyl-5, 6-di-0-benzyl-D-glucofuranosid versetzt und während 48 Stunden bsi 70 gehalten. Der durch Eindampfen im Vakuum bei 55 erhaltene Rück- stand wird mit 45 ml Eiswasser während 30 Minuten verrührt, dann mit Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherlösung fünfmal mit 50 ml eisgekühlter 2-n. Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Der Rück- stand wird im Hochvakuum vom restlichen Lösungs- mittel befreit, und man erhält das Äthyt-2-O-C-carboxy- -propionyl)-3-0-n-propyl-5, 6-di-0-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
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als dickflüssiges Öl. Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem {iberschuss einer 1-n. wässrigäthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift.
Nach dem Abdampfen des Äthanols wird mit Methylenchlorid extrahiert ; das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhältliche Äthyl-3-0-n-propyl-5, 6-di-0-benzyl-D-glucofuranosid wird durch Destillation des Rückstandes als schwach gelbes Öl bei 220¯/0, 03 mm Hg erhalten ; [α]D20 = -24¯ ¯ 1¯ (c = 1 in Chloroform). Eine Lösung des Produkts in Äther wird mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei 40 vom Äther befreit.
Die wässrige Lösung kann lyophylisiert werden, und man erhält das Natriumsalz des Äthyl-2-0-(5-carboxy-propio- nyl)-3-0-n-propyl-5, 6-di-0-benzyl-D-glucofuranosids als dickflüssiges öl, das sich in Wasser bis zu einer Konzentration von 25% löst.
Process for the production of new furanosides
The present invention relates to the preparation of D-glucofuranosides of the formula 1 (D
EMI1.1
where R, an optionally hydroxyl or alkoxy group with up to 7 carbon atoms having aliphatic hydrocarbon radical with up to 7 carbon atoms, an optionally alkyl group with up to 7 carbon atoms having cycloaliphatic hydrocarbon radical, or a benzyl radical optionally substituted in the phenyl ring, R2 represents hydrogen or the Acyl radical of an organic carboxylic acid.
Ra represents hydrogen or an aliphatic hydrocarbon radical with up to 7 carbon atoms, and each of the radicals R 1 and R3 represents a benzyl radical which is optionally substituted in the phenyl ring, with the proviso. that, when R, stands for an aliphatic hydrocarbon radical with up to 7 carbon atoms, the groups R, and R, together contain at least 3 carbon atoms, as well as salts of compounds of the above type which contain a salt-forming group.
The above compounds have the configuration of D-glucofuranose; the etherified hydroxy group in the 1-position can adopt the cc-or-configuration and the compounds according to the invention can be present in the form of pure anomers or as mixtures of anomers.
Aliphatic hydrocarbon radicals representing the radical R 1 are primarily alkyl groups with up to 7 carbon atoms, but can also be alkenyl groups with up to 7 carbon atoms; these radicals, in particular an alkyl group, can contain one, two or more hydroxyl or alkoxy groups with up to 7 carbon atoms as substituents. Cycloaliphatic hydrocarbon radicals are primarily cycloalkyl groups. z. B. with 3-8. preferably with 5-6 ring carbon atoms, as well as cycloalkenyl groups, e.g. B. with 5-8, preferably with 5-6 ring carbon atoms; Cycloaliphatic hydrocarbon radicals can optionally contain alkyl groups with up to 7 carbon atoms as substituents.
Substituents of the phenyl ring in optionally substituted benzyl groups are z. B. alkyl groups with up to 7 carbon atoms and / or etherified or esterified hydroxyl groups, such as alkoxy or alkylenedioxy groups with up to 7 carbon atoms and / or halogen atoms. as well as pseudo halogen groups. such as trifluoromethyl groups.
An acyl radical R .. of an organic carboxylic acid is preferably the radical of an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid. such as an alkane or alkene carboxylic acid with up to 7 carbon atoms, e.g. B.
Acetic or propionic acid, and in particular an alkanedicarboxylic acid with up to 7 carbon atoms, e.g. B. with 2-7, preferably 3-6 carbon atoms, and an equivalent alkene dicarboxylic acid with up to 7 carbon atoms, z. B. having 4-7 carbon atoms; such acids are e.g. B. malonic, 2-methyl-amber, glutaric, 3-methylglutaric, 3-ethylglutaric, adipic or pimelic acid, primarily succinic acid, and maleic or fumaric acid.
An aliphatic hydrocarbon radical R3 is primarily a lower alkyl or lower alkenyl radical with up to 7 carbon atoms.
A benzyl radical R5 or R, optionally substituted in the phenyl nucleus, contains the groups and / or atoms listed above as substituents.
Alkyl radicals are e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl. Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n heptyl or isoheptyl radicals, while alkenyl radicals e.g. B.
Mean allyl, methallyl or 2-butenyl radicals. As substituents of such aliphatic hydrocarbon, especially alkyl radicals occurring alkoxy groups are, for. B. methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, n-pentyloxy or n-hexyloxy groups may be mentioned.
Hydroxy- and alkoxy-substituted aliphatic hydrocarbon radicals are primarily hydroxy or alkoxy-alkyl radicals in which the hydroxy or alkoxy groups are preferably replaced by at least 2 carbon atoms from the oxygen atom which bears the lower aliphatic radical substituted in this way. are separated. such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl or 3-ethoxypropyl radicals.
Cycloalkyl radicals are e.g. B. optionally by alkyl, primarily Methyfgruppsn, mono- or polysubstituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals, while cyclo alkenyl radicals z. B. optionally correspondingly substituted 2- or 3-cyclopentenyl, 2- or 3-cyclohexenyl or 2-, 3- or 4-cycloheptenyl radicals.
Benzyl radicals can be mono-, di- or polysubstituted in the phenyl nucleus, it being possible for various types of substituents to be present in the case of multiple substitution. Halogen atoms are primarily those with an atomic weight of 19 to 80, i.e. H. Fluorine, chlorine or bromine atoms. Benzyl radicals monosubstituted in the nucleus contain a substituent preferably in the p-position.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they have an anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. B. on the rat shows. They also have such. B. in animal experiments, such. B. on guinea pigs, an antiallergic effect. The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory drugs. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
D-glucofuranosides of the formula la show particularly valuable anti-inflammatory properties
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where R 'stands for an alkyl radical with up to 7 carbon atoms, R' stands for a hydrogen atom or the acyl radical of an alkanedicarboxylic acid with up to 7 carbon atoms, in particular the succinyl radical, R 'for a hydrogen atom, an alkyl radical with up to 7 carbon atoms or the allyl radical, and each of the groups R, 'and R.,' An optionally an alkyl radical with up to 7 carbon atoms, in particular a methyl radical, or a halogen, in particular a chlorine atom,
preferably in the p-position, having benzyl group, with the proviso that, when R3 'is an alkyl radical, Rl' and R3 'together contain at least 3 carbon atoms, as well as salts, in particular non-toxic ammonium, alkali metal or alkaline earth metal salts of Compounds in which R .. 'represents the acyl radical of an alkanedicarboxylic acid with up to 7 carbon atoms, in particular a succinyl radical.
Particularly pronounced pharmacological action of the above type show the alkyl-3-0-R3 "-5, 6-di-0-RD-glucofuranoside, in which alkyl contains up to 7 carbon atoms, and in which R," is a hydrogen atom or an alkyl group with up to represents to 7 carbon atoms, and R represents a benzyl radical optionally substituted by halogen, in particular chlorine atoms, preferably in the 4-position, with the proviso that if R3 ″ represents an alkyl radical, this together with the alkyl radical of the substituent in 1 Position contains at least 3 carbon atoms, as well as their 2-0-succinyl compounds and their salts, e.g.
B. those of the above type, and in particular ethyl-3-0-n-propyl-5, 6-di-0- (4- chlorobenzyl) -D-glucofuranoside, and its 2-0-succinyl compound and its salts , especially those of the above type which, when given intraperitoneally in doses of 0.03 g / kg to 0.3 g / kg, have a pronounced anti-inflammatory effect on the rat.
The compounds of formula 1 according to the invention in which R 1 is hydrogen. are prepared by adding a D-glucofuranose of the formula II
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wherein Rz, R ^ l and R,; have the meaning given above, and the radicals R, and R. together represent the grouping of the formula -O-X-O-, in which X is an optionally substituted methylene group, with a compound of the formula R, -OH in the presence of a Lewis acid.
If desired, an unsaturated aliphatic hydrocarbon radical in a compound obtained can be saturated, or, if desired, the free hydroxyl group in the 2-position in a compound obtained can be converted into a hydroxyl group esterified by an organic carboxylic acid.
A group X in the starting material of the formula II denotes an unsubstituted or monosubstituted, preferably a disubstituted, methylene group. Substituents are primarily optionally substituted mono- or bivalent aliphatic hydrocarbon radicals, preferably alkyl radicals having up to 7 carbon atoms, e.g. B. ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl, especially methyl radicals, and alkylene radicals with 4-6 chain carbon atoms, such as 1-4-butylene or 1, 5-Pen tylene radicals. These hydrocarbon radicals can where appropriate, z. B. by alkyl groups with up to 7 carbon atoms. Hydroxy or alkoxy groups with up to 7 carbon atoms or halogen atoms, as well as aromatic groups, such as phenyl radicals, which in turn z. B.
Alkyl radicals with up to carbon atoms, hydroxy or alkoxy groups with up to 7 carbon atoms or halogen atoms as substituents can be substituted. Further substituents of the methylene group X can also, for. B. optionally substituted aromatic radicals such as phenyl groups, or free or functionally modified, such as esterified carboxyl groups, e.g. B. Carboalkoxy groups in which alkoxy contains up to 7 carbon atoms, such as carbomethoxy or carbethoxy groups.
A Lewis acid used in the reaction is particularly an inorganic acid. like a mineral acid. in particular hydrochloric acid, and also hydrobromic or sulfuric acid, or an organic acid such as organic sulfonic acid. such as p-toluenesulfonic acid. or a mixture of acids, such as. B. a mixture of hydrochloric acid and glacial acetic acid.
The above reaction is preferably carried out in the presence of a diluent, it being possible for the alcoholic reagent of the formula R, -OH to serve as such at the same time; a mixture of solvents or diluents can also be used.
In a compound obtainable according to the invention, an unsaturated lower aliphatic hydrocarbon radical, such as an alkenyl, e.g. B. allyl radical, e.g. B. by treating with catalytically activated hydrogen, e.g. B.
Hydrogen in the presence of a palladium catalyst.
In compounds obtainable according to the process in which R .. represents a hydrogen atom, the free hydroxyl group can be esterified in a manner known per se by treatment with acylating agents which introduce the acyl radical of an organic carboxylic acid; this reaction is preferably carried out on compounds in which R 1 is an aliphatic hydrocarbon radical. Particularly suitable acylating agents are anhydrides and acid derivatives (in the case of dicarboxylic acids, for example, their monoacid derivatives), such as the halides, especially the chlorides. This is the preferred approach. that in the presence of acidic or basic catalysts such. B. in the presence of pyridine, with the anhydrides. such as B. the succinic anhydride, implemented.
With carboxylic acid halides, e.g. B. a chloride, such as succinic acid monochloride, can be reacted in the presence of acid-binding condensing agents such as tertiary bases, sodium acetate and the like.
Compounds with one, salt-forming groups, such as. B. free carboxyl groups, containing acyl radical R, are obtained in free form or in the form of salts, depending on the reaction conditions, which forms can be converted into one another in a manner known per se.
Salts of compounds with a free carboxyl group are e.g. B. metal salts, especially alkali metal, e.g. B. sodium or potassium salts. as well as alkaline earth metal, e.g. B.
Magnesium or calcium salts or ammonium salts, e.g. B. those with ammonia or organic bases such as trialkylamines, e.g. B. trimethylamine or triethylamine, especially the non-toxic salts of the above type.
Such salts, especially the alkali metal salts of the new compounds, are characterized by good solubility in water. Salts can also be used to purify the free compounds. You get them B. by treatment with metal hydroxides or carbonates or with ammonia or amines, and with suitable ion exchangers.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the previous and subsequent free compounds or salts make sense and expedient! s also to be understood as meaning the corresponding salts or free compounds.
The new compounds can exist as pure anomers or as anomeric mixtures. The latter can be separated into the two pure anomers in a known manner due to the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
It is preferred to isolate the more effective of the two anomers.
The processes described above are carried out by methods known per se, in the absence or preferably in the presence of diluents or solvents, if necessary, with cooling or heating, in a closed vessel and / or in an inert gas such as nitrogen atmosphere.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions.
The starting materials are known or, if new, can be prepared in a manner known per se.
So you can z. B. obtained by in a D glucofuranose the hydroxyl groups in positions I and 2 and, if desired, in positions 5 and 6 by introducing protective groups, e.g. B. the group X, in particular for an isopropylidene. but also stands for a benzylidene group, abs-hirmt. The hydroxyl group in the 3-position can then by treatment with a reactive ester of a compound of the formula R3-OH, such as. B. an a) ipatic Rs halide. z. B.
R3 chloride or R 1 bromide, and a corresponding R3 sulfonyloxy compound, in the presence of a basic agent, such as an alkali metal hydroxide, for example. Sodium or potassium hydroxide, or an alkali metal carbonate, e.g. B. sodium or potassium carbonate, are etherified. This etherification with a reactive ester of a compound of the formula R3-OH can under suitable conditions. z. B. in the presence of silver oxide or an alkali metal, e.g. B. potassium carbonate, can also be carried out on the 3, 5, 6-trihydroxy compound.
In the intermediate product obtainable in this way, the hydroxyl groups in the 5- and 6-positions can be selected selectively; H. without releasing the hydroxyl groups in 1 and 2 positions. z. B. by treatment with an acid, such as 60% aqueous acetic acid (z. B. at 35) or aqueous ethanolic hydrochloric acid, released and then in turn by an optionally substituted benzyl group, z. B. using reactive esterified, optionally substituted benzyl alcohols such as the corresponding halides, z. B. chlorides or bromides, and sulfonyloxy, z. B. p-toluenesulfonyloxy compounds, in the presence of basic agents such as an alkali metal, e.g. B. potassium hydroxide, are etherified.
This step can also be carried out in stages by placing the primary hydroxyl group in the 6-position, e.g. B. when treating with an approximately equivalent amount of a reactive ester of the compound of the formula R; -OH in the presence of an approximately equivalent amount of an alkali metal hydroxide or in the presence of silver oxide, before that in the 5-position can be etherified. In a 5, 6-dihydroxy compound which contains a free or preferably an etherified hydroxyl group in the 3-position, the 6-hydroxyl group, e.g.
B. by treatment with a suitable organic sulfonic acid halide, such as p-toluenesulfonyl chloride, esterify and through
Treatment with a suitable basic agent such as an alkali metal lower alkoxide such as sodium ethoxide to form the 5,6-epoxy compound; by splitting the epoxide using an alcohol of the formula RUS-OH in the presence of a transesterification catalyst, e.g. B. an alkali metal, such as sodium compound of an alcohol of the formula R-OH, the 5-hydroxy-6-R6-O-compound is obtained, in which the free hydroxy group in the 5-position is selectively z.
B. by treating with a reactive ester of a compound of the formula Rs-OH, in the presence of a besischen agent, etherified.
At any suitable stage of the above-described process for preparing the starting materials, a hydroxyl group etherified in the 3-position by a suitable 2-alkenyl, such as the allyl radical, e.g. B. by rearrangement of the double bond by treatment with a suitable base such as an alkali metal, e.g. B.
Potassium tert-butoxide. preferably in a suitable solvent, such as. B. dimethyl sulfoxide, and oxidative hydrolytic removal of the 1-lower alkenyl, such as 1 propenyl group, z. B. by treatment with potassium permanganate, preferably in a basic medium, such as ethanolic alkali metal hydroxide, z. B. potassium hydroxide, are released.
The new compounds or their salts can be used as medicaments, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, use which they are mixed with a for administration, z. B. enteral or parenteral, as well as topical application contain suitable pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material. Substances which are inert towards the new compounds, such as water, are suitable for the formation of the same. Gelatin, sugar, e.g. B. lactose, glucose or fructose, starches such as corn, wheat or rice starch, stearic acid or salts thereof such as calcium or magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, propylene glycol or other known pharmaceutical carriers. The pharmaceutical preparations can e.g.
B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations are obtained according to the usual methods.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
A solution of 149 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-methyl-5, 6-di-0-benzyl-a-D-glucofuranose in 3200 ml of absolute athanor is mixed with 412 ml of a 7.75-n.
Solution of hydrogen chloride in ethanol added. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 17 hours, then cooled to 0-5 and neutralized with 10-n. aqueous sodium hydroxide solution.
Most of the ethanol is distilled off under reduced pressure at 40 and the residue is extracted with chloroform. The chloroform phase is washed with aqueous sodium bisulfite solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is distilled, the ethyl 3-0-methyl-5, 6-di-0-benzyl-D-glucofuranoside of the formula
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obtained as pale yellow oil at 80/0.02 mm Hg; [x] 211 ¯-3l I (c = 1 in chloroform). The anomer mixture can be separated by thin-layer chromatography on silica gel (RF 254 from Merck, Darmstadt) by elution with an 85:15 mixture of chloroform and ethyl acetate.
The anomer has an R, value of 0.45; [α] D20 = + 34¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform); and the ss-anomer has an R, value of 0.23; [C1] D "0 = 61 + 1 (c = 1 in chloroform).
Example 2
A solution of 17.4g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-methyl-5,6-di-0-benzyl-x-D-glucofuranose in 433 ml of a 1-n. Solution of hydrogen chloride in sec-butanol is left to stand for 17 hours at room temperature, then at 0-5¯ with a 10-n. aqueous sodium hydroxide solution neutralized, and the bulk of the sec-butanol is distilled off under reduced pressure.
The residue is extracted with chloroform, the chloroform extracts are washed with aqueous sodium bisulfite solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is distilled, using the sec-butyl -3-0-methyl-5, 6-di-0-benzyl-D-glucofuranoside of the formula
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obtained as a pale yellow Ö) at 200/0, 05 mm Hg; [a] oz ¯-24 1 (c = 1 in chloroform).
Example 3
A solution of 12.8 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-methyl-5, 6-di-0- (4-methylbenzyl) -x-D-glucofuranose in 298 ml of a l-n. A solution of hydrogen chloride in ethanol is left to stand at room temperature for 17 hours. Then neutralize at 0-5 with a 10-n. aqueous sodium hydroxide solution, the majority of athanor is distilled off under reduced pressure and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with aqueous sodium bisulfite solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is distilled, the ethyl 3-0-methyl-5, 6-di-0- (4-methylbenzyl) -D-glucofuranoside of the formula
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obtained as a pale yellow oil at 195/0.03 mm Hg; [α] D20 = -14¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
The raw material used can be produced as follows:
A solution of 23.4 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-methyl-x-D-glucofuranose in 50 ml of absolute dioxane is mixed with 71.5 g of pulverized potassium hydroxide. With stirring, 93.8 g of 4-methylbenzyl chloride are added dropwise over the course of 30 minutes and the mixture is then allowed to react at 80 for 5 hours. The excess 4-methylbenzyl chloride is distilled off with steam and, after cooling, extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is distilled, the 1,2-0 -isopropylidene-3-0-methyl-5, 6-di-0 (4-methylbenzyl) -xD- -glucofuranose as pale yellow oil at 205¯ / 0.02 mm Hg obtained: [α] D20 = -30¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
Example 4
A solution of 11 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-methyl-5. 6-di-0- (4-chlorobenzyl) -x-D-glucofuranose in 300 ml of a 1-n. Solution of hydrogen chloride in ethanol is left to stand for 20 hours at room temperature, then at 0-5¯ with 10-n. aqueous sodium hydroxide solution. Most of the ethanol is distilled off under reduced pressure and the residue is extracted with chloroform; the chloroform extract is washed with aqueous sodium bisulfite solution and with water. dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is distilled, using the ethyl 3-0-methyl-5, 6-di -0- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside of the formula
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obtained as a pale yellow oil at 190/0.01 mm Hg; [α] D20 = -14¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
The raw material used can be produced as follows:
A solution of 42 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-methyl-x-D-glucofuranose in 150 ml of absolute dioxane is mixed with 128 g of powdered potassium hydroxide. 192 g of 4-chlorobenzyl chloride are added dropwise over 30 minutes with stirring and the mixture is left to react at 80 for 5 hours.
The excess 4-chlorobenzyl chloride is distilled off with steam and, after cooling, extracted with chloroform. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is distilled, the 1,2-0-isopropylidene-3-0-methyl-5, 6-di-0- (4-chlorobenzyl) -xD-glucofuranose as a pale yellow oil at 235/0, Maintains 02 mm Hg; [X] D20 = -22¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
Example 5
A solution of 12.75 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0 -allyl-5,6-di-0-benzyl-x-D-glucofuranose in 298 ml of a 1-n. A solution of hydrogen chloride in ethanol is left to stand for 17 hours at room temperature, and then bzi 0-5 with a 10-n. aqueous sodium hydroxide solution neutralized. Most of the athanor is distilled off under reduced pressure and the residue is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with aqueous sodium bisulfite solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is distilled, the ethyl 3- -0-allyl-5, 6-di-0-bznzyl-D-glucofuranoside of the formula
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obtained as weak yellowzs oil at 200¯ / 0.03 mm Hg; [α] D20 = -18¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
Example 6
A solution of 46 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-n-pro pyl-5,6-di-0-benzyl-α-D-glucofuranose in 1060 ml of a 1-n. The solution of hydrogen chloride in ethanol is left to stand for 17 hours at room temperature, then at 0-5 with a 10-n. Solution of sodium hydroxide neutralized. Most of the ethanol is distilled off under reduced pressure at 40 and the residue is extracted with chloroform. The chloroform phase is washed with aqueous sodium bisulfite solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is distilled, the ethyl 3-0-n-propyl-5, 6-di-0-benzyl-D-glucofuranoside of the formula
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is obtained as weakly gelés ou at 220/0, 03 mm Hg; [α] D20 = -24¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
The raw material used can be produced as follows:
A solution of 82 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-allyl-x-D-glucofuranose in 800 ml of ethanol is hydrogenated in the presence of 1 g of a 10% palladium-on-carbon catalyst. The catalyst is filtered off, the filtrate was evaporated and the residue was degassed in a high vacuum.
A solution of 38.9 g of the 1,2-0 -isopropylidene-3-0-n-propyl-α-D-glucofuranose thus obtained; [α] 20 D = -49 + 1 (c = 1 in chloroform); in 150ml absolute
Dioxane is mixed with 107 g of powdered potassium hydroxide, then 114 ml are added within 30 minutes
Benzyl chloride was added dropwise with stirring. The mixture is allowed to react for 5 hours at 80, the excess benzyl chloride is distilled off with steam and extracted with chloroform after cooling.
The organic extract is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is distilled and the 1,2-0-isopropylidene-3-0-n-propyl-5, 6-di-0-benzyl-x-D-glucofuranose is obtained as a colorless oil at 190/0, 015 mm Hg; [α] D20 = -30¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
Example 7
A solution v. 40 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-n-propyl- -5,6-di-0- (4-chlorobenzyl) -7-D-glucofuranose in 900 ml of a 1-n. Hydrogen chloride solution in ethanol is allowed to stand for 17 hours at room temperature. After cooling to 0-5, neutralize with a 10-n. aqueous sodium hydroxide solution, the bulk of the ethanol is distilled off under reduced pressure and extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with aqueous sodium bisulfite solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is distilled in a high vacuum, the ethyl-3-0-n-propyl-5, 6-di-0- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside of the formula
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Obtained as a pale yellow oil at 195¯ / 0.01 mm Hg; [α] D20 = -17¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
The anomer mixture can be separated by thin-layer chromatography on silica gel (RF 254 from Merck, Darmstadt) by elution with an 85:15 mixture of chloroform and ethyl acetate. The anomer has an Rf value of 0.50; [α] +24 ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform); and the ¯-anomer has an R @ value of 0.24; [α] D20 = -45¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
The raw material used can be produced as follows:
A solution of 32 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-n-propyl-x-D-glucofuranose in 100 ml of absolute dioxane is mixed with 87.5 g of powdered potassium hydroxide. A solution of 131 g of 4-chlorobenzyl chloride in 50 ml of absolute dioxane is then added dropwise over the course of 30 minutes with stirring; then left to react at 80 for 5 hours. The excess 4-chlorobenzyl chloride is distilled off with steam and, after cooling, it is extracted with chloroform. The organic extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The 1,2-0-isopropylidene-3-0-n-propyl-5, 6-di-0- (4-chlorobenzyl) -xD-glucofuranose is weakly geles ou at 230/0.015 by distilling the residue mm Hg obtained; [α] D20 = -22¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
Example 8
A solution of 24.4 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-allyl -5,6-di-0- (4-methylbenzyl) -x-D-glucofuranose in 600 ml of l-n. an ethanolic hydrogen chloride solution is left to stand for 17 hours at room temperature, then cooled to 0-5 and with 10-n. aqueous sodium hydroxide solution neutralized. Most of the ethanol is distilled off under reduced pressure at 40¯ and the residue is extracted with chloroform.
The chloroform phase is washed with aqueous sodium bisulfite solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The ethyl 3-0-allyl-5, 6-di-0- (4-methylbenzyl) - -D-glucofuranoside of the formula is obtained by distilling the residue in a high vacuum
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as weakly gelés ou of bp 215/0.02 mm Hg; [α] D20 = -10¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
The raw material used can be produced as follows:
A solution of 20 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-allyl-x-D-glucofuranose in 39 ml of absolute dioxane is mixed with 55 g of powdered potassium hydroxide. Then 72 g of 4-methylbenzyl chloride are added dropwise with stirring over the course of 30 minutes and the mixture is left to react at 80 for 5 hours. The excess 4-methylbenzyl chloride is distilled off with steam; After cooling, it is extracted with chloroform, the organic solution is washed with water and evaporated, after drying over sodium sulfate, under reduced pressure.
The residue is distilled, the 1, 2-0 -isopropylidene-3-0-allyl-5, 6-di-0- (4-methylbenzyl) -xD- -glucofuranose at 200¯ / 0, 015 mm Hg as pale yellow oil.
Example 9
A solution of 3.5 g of 1,2-0-isopropylidene-5,6-di-0 -benzyl-x-D-glucofuranose in 90 ml of 1-n. Ethanolic hydrogen chloride solution is left to stand for 17 hours at room temperature. After cooling to 0-5, neutralize with 10-n. aqueous sodium hydroxide solution, then evaporated the main amount of ethanol under reduced pressure and at 40, and extracted the residue with chloroform. The chloroform extract is washed with aqueous sodium bisulfite solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is distilled, whereby the ethyl 5, 6-di-O-benzyl-D- -glucofuranoside of the formula
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as a pale yellow oil at 215/0. Maintains 02 mm Hg; [21,) D20 = -17¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
Example 10
20 g of 1,2-0- isopropylidene-3-0-n-propyl-5, 6-di-0- (4- chlorobenzyl) -x-D-glucofuranose are at 10¯ in a 1-n. Solution of hydrogen chloride dissolved in n-butanol; the reaction solution is left to stand at room temperature for 17 hours, then it is cooled to 0-5 and with 10-n. aqueous sodium hydroxide solution neutralized. Most of the butanol is distilled off under reduced pressure and the residue is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with aqueous sodium bisulfite solution and with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is freed from the remaining solvent in a high vacuum at 40, and the n-butyl-3-0-n-propyl-5,6-di-0- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside of the formula
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obtained as pale yellow oil, [α] D20 = -21¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
Example 11
A solution of 20 g of 1,2-0-isopropylidene-3-0-methyl- -5, 6-di-0- (4-chlorobenzyl) -x-D-glucofuranose in 500 ml of a l-n. Hydrogen chloride solution in n-butanol is left to stand for 17 hours at room temperature, then with 10-n. aqueous sodium hydroxide solution neutralized at 0-5. Most of the n-butanol is distilled off under reduced pressure, the residue is extracted with chloroform and the chloroform extract is washed with aqueous sodium bisulfite solution and with water.
After drying over sodium sulfate, it is evaporated under reduced pressure and the residue is freed from the remaining solvent in a high vacuum at 40 °. The n-butyl-3-0-methyl-5, 6-di-0- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside of the formula
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is obtained as a pale yellow oil, [α] D20 = -20¯ ¯ 1¯ (c = I in chloroform).
Example 12
A solution of 150 ethyl 3-0-methyl-5, 6-di-0-benzyl-D-glucofuranoside in 30 ml of absolute pyridine is mixed with 4.1 g of finely powdered succinic anhyana and the reaction mixture is stirred and dampened exclusion of activity heated at 70 for 28 hours.
The residue obtained after evaporation under reduced pressure at 55 is mixed with 45 ml of ice water and shaken for 5 minutes. It is then extracted with ether, the ether solution is washed five times with 50 ml of ice-cold 2-n. Hydrochloric acid and 50 ml of ice water, the ether phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is freed from the remaining solvent in a high vacuum at 20; the ¯thyl-2-0- (¯-carboxy-propionyl) -3-0-methyl-5,6-di-0-benzyl-D-glucofuranoside of the formula is obtained
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as thick oil.
After briefly standing a solution of the above compound in an excess of 1-n. The ester is saponified quantitatively using an aqueous-ethanolic sodium hydroxide solution. The ethyl 3-0-methyl-5, 6-di-0 -benzyl-D-glucofuranoside obtained can be characterized by thin-layer chromatography; the α-anomer has an R # value of 0.45; [α] D20 = + 34¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform); and the anomer has an R, value of 0.23; [α] D20 = -61¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
A solution of the product in ether is shaken with the calculated amount of aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After evaporation of the ether in vacuo, it is diluted with water until a clear solution is formed, which is lyophilized. By diluting the lyophilisate with water, an at least 10% aqueous solution of the sodium salt of ethyl-2-0- (¯-carboxy-propionyl) -3-0-methyl-5,6-di- Prepare 0 -benzyl-D-glucofuranoside.
Example 13
A solution of 2.75 g of succinic anhydride in 20 ml of absolute pyridine is noside with a solution of 10 g of ethyl 3-0-n-propyl-5, 6-di-0- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside in 20 ml of absolute pyridine were added and kept at 70 for 48 hours with exclusion of moisture. The residue obtained after evaporation under reduced pressure at 55 is mixed with 45 ml of ice water and shaken for 5 minutes. It is then extracted with ether and the ether phase is washed five times with 50 ml of ice-cold 2-n. Hydrochloric acid and 50 ml of ice water and dry over sodium sulfate.
After the ether has been distilled off under reduced pressure, the residue is freed from the remaining solvent in a high vacuum, and the ethyl 2-0- (p-carboxy-propionyl) -3-0- -n-propyl-5, 6-di is obtained -0- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside of the formula
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as a thick oil. After briefly standing a solution of the above compound in an excess of a t-n. The ester is saponified quantitatively with aqueous-ethano) caustic sodium hydroxide solution.
The ethyl -3-0-n-propyl-5, 6-di-0- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside obtained can be characterized by thin-layer chromatography; the x-anomer has an R, value of 0. 50: [x] D '' "= + 24¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform); and the-anomer an R, value of 0.24 ; [α] D20 = -45¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform).
The calculated amount of sodium hydrogen carbonate in water is added to a solution of the product in ether and the ether is removed at 20 under reduced pressure. It is then diluted with water until a clear solution is obtained (9.5%). This solution can be lyophilized, the sodium salt of ethyl 2-0 - (- carboxy-propionyl) -3-0-n-propyl--5,6-di-0- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside as viscous oil accumulates.
Example 14
A solution of 2.55 g of succinic anhydride in 20 ml of absolute pyridine is mixed with a solution of 10 g of ethyl 3-0-n-propyl-5, 6-di-0-benzyl-D-glucofuranoside and up to 70% for 48 hours held. The residue obtained by evaporation in vacuo at 55 is stirred with 45 ml of ice water for 30 minutes, then extracted with ether. The ether solution is washed five times with 50 ml of ice-cold 2-n. Hydrochloric acid and 50 ml of ice water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is freed from the remaining solvent in a high vacuum, and the ethyte-2-OC-carboxy-propionyl) -3-0-n-propyl-5,6-di-0-benzyl-D- is obtained glucofuranoside of the formula
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as a thick oil. After briefly standing a solution of the above compound in an excess of a 1-n. The ester is saponified quantitatively using aqueous-ethanolic sodium hydroxide solution.
After the ethanol has evaporated, it is extracted with methylene chloride; the ethyl 3-0-n-propyl-5,6-di-0-benzyl-D-glucofuranoside, which is obtainable after evaporation of the solvent, is obtained by distilling the residue as a pale yellow oil at 220¯ / 0.03 mm Hg; [α] D20 = -24¯ ¯ 1¯ (c = 1 in chloroform). A solution of the product in ether is mixed with the calculated amount of sodium hydrogen carbonate in water. The mixture is freed from the ether under reduced pressure at 40 °.
The aqueous solution can be lyophilized, and the sodium salt of ethyl 2-0- (5-carboxy-propionyl) -3-0-n-propyl-5,6-di-0-benzyl-D-glucofuranoside is obtained as a thick oil that dissolves in water up to a concentration of 25%.