Verfahren zur Herstellung neuer Furanoside
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von D-Glucofuranosiden der Formel I
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worin R1 einen gegebenenfalls Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen aufweisenden niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls Niederalkylgruppen aufweisenden cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest darstellt, R2 für Wasserstoff oder den Acylrest einer organischen Carbonsäure steht, R3 Wasserstoff oder einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, und jeder der Reste R5 und R6 einen, im Phenylring gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn R3 für einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, die Gruppen R1 und R3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten,
sowie von Salzen von eine salzbildende Gruppe aufweisenden Verbindungen der obigen Art.
Die obigen Verbindungen haben die Konfiguration der D-Glucofuranose; die verätherte Hydroxygruppe in 1-Stellung kann die oc- oder die -Konfiguration einnehmen und die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von reinen Anomeren oder als Anomerengemische vorliegen.
Den Rest R1 darstellende niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Niederalkylgruppen, können aber auch Niederalkenylgruppen sein; diese Reste, insbesondere eine Niederalkylgruppe, können eine, zwei oder mehrere Hydroxy- oder Niederalkoxygruppen als Substituenten enthalten. Cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Cycloalkylgruppen, z.B. mit 3-8, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen, sowie Cycloalkenylgruppen, z.B. mit 5-8, vorzugsweise mit 5-6 Ringkohlenstoffatomen; cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste können gegebenenfalls Niederalkylgruppen als Substituenten enthalten. Substituenten des Phenylrings in gegebenenfalls substituierten Benzylgruppen sind z.B.
Niederalkyl- und/oder verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy- oder Niederalkylendioxygruppen und/oder Halogenatome, sowie Pseudohalogen -gruppen, wie Trifluormethylgruppen.
Ein Acylrest R2 einer organischen Carbonsäure ist vorzugsweise der Rest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure, wie einer Niederalkanoder Niederalkencarbonsäure, z.B. Essig- oder Propionsäure, und insbesondere einer Niederalkandicarbonsäure, z.B. mit 2-7, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatomen, sowie einer äquivalenten Niederalkendicarbonsäure, z.B. mit 4-7 Kohlenstoffatomen; solche Säuren sind z.B. Malon-, 2 -Methyl-bernstein-, Glutar-, 3-Methylglutar-, 3-Äthylglutar-, Adipin- oder Pimelinsäure, in erster Linie Bernsteinsäure, sowie Malein- oder Fumarsäure.
Ein niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R5 ist in erster Linie ein Niederalkyl- oder Niederalkenylrest.
Ein gegebenenfalls im Phenylkern substituierter Benzylrest R oder R6 enthält als Substituenten die oben angeführten Gruppen und/oder Atome.
Vorstehend, wie nachfolgend mit dem Ausdruck nie- der modifizierte Reste, Radikale oder Verbindungen enthalten in erster Linie bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkylreste sind z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, n -Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n -Heptyl- oder Isoheptylreste, während Niederalkenylreste z.B. Allyl-, Methallyl- oder 2-Butenylreste bedeuten. Als Substituenten von solchen niederaliphatischen Kohlenwasserstoff-, insbesondere Niederalkylresten auftretende Niederalkoxygruppen sind z.B. Methoxy-, Äthoxy-, n -Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, n -Pentyloxy- oder n-Hexyloxygruppen zu nennen. Hydroxy- u.
Niederalkoxy-substituierte niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Hydroxy- oder Niederalkoxy-niederálkylreste, in welchen die Hydroxyoder Niederalkoxygruppen vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Sauerstoffatom, welches den in solcher Weise substituierten niederaliphatischen Rest trägt, getrennt sind, wie Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl- oder 3-Äthoxypropylreste.
Cycloalkylreste sind z.B. gegebenenfalls durch Niederalkyl-, in erster Linie Methylgruppen, mono- oder polysubstituierte Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, während es sich bei Cycloalkenylresten z.B. um gegebenenfalls entsprechend substituierte 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 2-, 3- oder 4-Cycloheptenylreste handelt.
Benzylreste können im Phenylkern mono-, di- oder polysubstituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitution verschiedenartige Substituenten vorhanden sein können. Halogenatome sind in erster Linie solche mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, d.h. Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Im Kern monosubstituierte Benzylreste enthalten einen Substituenten vorzugsweise in p-Stellung.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Ratte, zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. an Meerschweinchen, eine antiallergische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistika Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders wertvolle antiinflammatorische Eigenschaften zeigen D-Glucofuranoside der Formel Ia
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worin R1' für einen Niederalkylrest steht, R2, ein Wasserstoffatom oder den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere den Succinylrest, bedeutet, R5, ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder den Allylrest darstellt, und jede der Gruppen Rss und R6, eine gegebenenfalls einen Niederalkyl-, insbesondere Methylrest, oder ein Halogen-, insbesondere ein Chloratom, vorzugsweise in p-Stellung, aufweisende Benzylgruppe darstellt, mit der Massgabe, dass, wenn R3, einen Niederalkylrest darstellt, R1, und R5, zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten, sowie Salze, insbesondere nicht-toxische Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Verbindungen,
in welchen R2, den Acylrest einer Niederalkandicarbonsäure, insbesondere einen Succinylrest, darstellt.
Besonders ausgeprägte pharmakologische Wirkung der obigen Art zeigen die Niederalkyl-3-O-Rs"-5,6-di-0- -R-D-glucofuranoside, worin R3" ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt und R für einen gegebenenfalls durch Halogen-, insbesondere Chloratome, vorzugsweise in 4-Stellung, substituierten Benzylrest steht, mit der Massgabe, dass, wenn R3" für einen Niederalkylrest steht, diese zusammen mit dem Niederalkylrest des Substituenten in 1-Stellung mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält, sowie deren 2-O-Succinylverbindungen und ihre Salze, z.B.
solche der obigen Art, und insbesondere das Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)- -D-glucofuranosid, sowie dessen 2-0-Succinylverbindung und ihre Salze, insbesondere solche der obigen Art, die an der Ratte bei intraperitonealer Gabe in Dosen von 0,03 g/kg bis 0,3 g/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweisen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein D-Glucofuranosid der Formel II
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worin R1, R2, R5 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel R6-OH, worin R6 die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt. Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung ein ungesättigter niederaliphatischer Kohlenwasserstoffrest gesättigt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung ein Acyloxyrest in 2-Stellung in eine freie Hydroxy- oder in eine andere Acyloxygruppe und/oder eine freie Hydroxygruppe in 2-Stellung in eine durch eine organische Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe übergeführt werden.
In Ausgangsstoffen der Formel II kann die freie Hydroxygruppe in 6-Stellung in an sich bekannter Weise und zwar ohne wesentliche Beeinflussung einer freien Hydroxygruppe in 2- oder 3-Stellung, z.B. durch Behandeln mit etwa einem Äquivalent eines reaktionsfähigen Esters einer Verbindung der Formel R6-OH in Gegenwart eines geeigneten basischen Mittels, veräthert werden.
Ein reaktionsfähiger Ester ist insbesondere eine R6-Halogenid-, z.B. R6-Chlorid- oder R6-Bromidverbindung, kann aber auch der entsprechende Ester mit einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, sein.
Als basische Mittel kommen z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, welche vorzugsweise in äquivalenten Mengen verwendet werden, oder Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate, z.B.
Natrium- oder Kaliumcarbonat, sowie auch Silberoxyd in Frage. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. eines Niederalkanols, durchgeführt.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann ein ungesättigter niederaliphatischer Kohlenwasser stoffrest, wie ein Niederalkenyl-, z.B. Allylrest, z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B.
Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, gesättigt werden.
In erfindungsgemässen Verbindungen, in welchen R2 einen Acylrest darstellt, kann dieser z.B. durch Behandeln mit einem alkalischen Mittel, wie einem Erdalkali- oder Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, oder Silberoxyd, in wässrigem oder alkoholischem Medium durch Wasserstoff ersetzt oder durch Abwandeln von im Acylrest vorhandenen in andere Gruppen, wie z.B. einer Halogencarbonyl- in die freie Carboxygruppe, umgewandelt werden.
In Verbindungen, in welchen R5 ein Wasserstoffatom darstellt, kann die freie Hydroxygruppe durch Behandeln mit den Acylrest einer organischen Carbonsäure einführenden acylierenden Mitteln in an sich bekannter Weise verestert werden; vorzugsweise wird diese Reaktion an Verbindungen durchgeführt, in welchen R5 einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt. Als acylierende Mittel kommen dabei insbesondere Anhydride sowie Säurederivate (bei Dicarbonsäuren z.B. deren Monosäurederivate), wie die Halogenide, besonders die Chloride, in Frage. Vorzugsweise geht man so vor, dass man in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, z.B. in Gegenwart von Pyridin, mit den Anhydriden, wie z.B. dem Bernsteinsäureanhydrid, umsetzt.
Mit Carbonsäurehalogeniden, z.B. einem Chlorid, wie dem Bernsteinsäuremonochlorid, kann in Gegenwart von säurebindenden Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen, Natriumacetat und dergleichen, umgesetzt werden.
Verbindungen mit einem, salzbildende Gruppen, wie z.B. freie Carboxylgruppen, enthaltenden Acylrest R2 werden je nach Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form von Salzen erhalten, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Salze von Verbindungen mit freier Carboxylgruppe sind z.B.
Metallsalze, insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natriumoder Kaliumsalze, sowie Erdalkalimetall-, z.B. Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, z.B. solche mit Ammoniak oder organischen Basen, wie Trialkylaminen, z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, insbesondere die nicht-toxischen Salze der obigen Art. Solche Salze, besonders die Alkalimetallsalze der neuen Verbindungen, zeichnen sich durch eine gute Wasserlöslichkeit aus; Salze können auch zur Reinigung der freien Verbindungen dienen. Man erhält sie z.B. durch Behandeln mit Metallhydroxyden oder -carbonaten oder mit Ammoniak oder Aminen, sowie mit geeigneten Ionenaustauschern.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw.
freien Verbindungen zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als reine Anomere oder als Anomerengemische vorliegen. Letztere können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, beispielsweise, durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.
Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erhitzen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats einsetzt.
Ein als Ausgangsniaterial verwendbares, in 6-Stellung eine freie Hydroxygruppe aufweisendes D-Glucofuranosid der Formel II kann z.B. gebildet werden, indem man in einem 1,2-acetalysierten oder ketalysierten D-3-O-R3- -Glucofuranosid, in welchem R5 einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, die freie Hydroxygruppe in 6-Stellung vorübergehend, z.B. durch Einführen der Tritylgruppe oder Verestern mit einer organischen Sulfonsäure, selektiv schützt, die Hydroxygruppe in 5-Stellung durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel Rs-OH in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Silberoxyd, veräthert, und dann die Hydroxygruppe in 6-Stellung entweder zusammen mit den Hydroxygruppen in 1- und 2-Stellung, z.B.
durch Behandeln mit einer Säure, wie Salzsäure, oder dann selektiv, z.B. durch Behandeln mit einem basischen Mittel oder kurzfristig mit einer geeigneten Säure, freisetzt; aus dem Produkt der letzteren Variante kann dann das erwünschte Ausgangsmaterial in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Salzsäure im gewünschten, den Rest R liefernden Alkohol, erhalten werden.
Auf irgendeiner geeigneten Stufe des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Ausgangsstoffe kann eine in 3-Stellung durch einen geeigneten 2-Alkenyl-, wie den Allylrest verätherte Hydroxygruppe, z.B.
durch Umlagern der Doppelbindung mittels Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetall-, z.B.
Kalium-tert.butoxyd, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, und oxydativhydrolytischer Entfernung der 1-Niederalkenyl-, wie 1 Propenylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Kaliumpermanganat, vorzugsweise in basischem Medium, wie äthanolischem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Kaliumhydroxyd, freigesetzt werden.
Die neuen Verbindungen oder ihre Salze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die Verabreichung, z.B. die enterale oder parenterale, sowie topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die gegenüber den neuen Verbindungen inert sind, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z.B. Milchzucker, Glucose oder Fruktose, Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Stearinsäure oder Salze davon, wie Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Propylenglykol oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hiltsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,74g Äthyl-3-0-n-propyl-5-0-(4- -chlorbenzyl)-D-glucofuranosid in 10 ml absolutem Dioxan wird mit 0,56 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 2,09 g Kaliumcarbonat versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 80 - 900 aufgeheizt und innerhalb von 40 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 4,82 g 4 Chlorbenzylchlorid in 2 ml Dioxan behandelt. Die Hauptmenge Dioxan wird im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den Rückstand destilliert man und erhält so das Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-bis-O-(4-chlorben zyl)-D-glucofuranosid der Formel Der Rückstand enthält die 1 ,2-O-Isopropyliden-3-O-n- -propyl-6-O-trityl-a-D-glucofuranose, die als die 1,2-0 -Isopropyliden-3-O- n -propyl-5-O-acetyl-6-O-trityl-a-D- -glucofuranose identifiziert wird; F. 175 - 1760; []D20 = 410 + 10 (c = 1 in Chloroform), welche man durch Behandeln einer Pyridinlösung der 1,2-O-Isopropyliden -3-0-n-propyl -6-0 - tntyl--D-glucofuranose mit Essigsäureanhydrid erhält.
Eine Lösung von 280 g 1,2-O-Isopropyliden-3-0-n- -propyl-6-O-trityl-a-D-glucofuranose in 400 ml Dimethylsulfoxyd wird zu einer Suspension von 51 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd in 150ml Dimethylformamid getropft und das Reaktionsgemisch auf 55 - 600 erwärmt und innerhalb von 5 Stunden mit einem Gemisch von 130g 4-Chlorbenzylchlorid und 20ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise versetzt. Nach dem Abkühlen giesst man auf 500 ml Eiswasser aus und extrahiert mit Chloroform.
Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen
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das als schwach gelbes Öl bei 1950/0,01 mm Hg erhalten wird; Calnso = - 170 + 10 (c = 1 in Chloroform).
Durch Elution mit einem 85 :15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester lässt sich das Anomerengemisch in die reinen Anomeren dünnschichtchromatographisch an Silicagel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen. Das a-Anomere hat einen Rf-Wert von 0,50; [ ]20 = +240 + 10 (c = 1 in Chloroform); und das ,8-Anomere einen Rf-Wert von 0,24; [a]D20 = -450 + 10 (c = 1 in Chloroform).
Das verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 82g 1,2-O-Isopropyliden-3-0-allyl -a-D-glucofuranose in 800 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand am Hochvakuum entgast und man erhält so die 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-propyl- -a-D-glucofuranose; [a]D20 = 490 + 10 (c = 1 in Chloroform).
Eine Lösung von 206 g 1,2-O-Isopropyliden-3-0-n- -propyl-a-D-glucofuranose in 500 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 240 g Tritylchlorid in 800 ml absolutem Pyridin versetzt; man lässt das Reaktionsgemisch während 3 Tagen stehen und filtriert dann den Niederschlag ab. Das Filtrat wird bis zur leichten Trübung mit Wasser versetzt und nach 15minutigem Stehenauf 8000 ml Eiswasser ausgegossen. Die überstehende Flüssigkeit wird vom gummiartigen Rückstand abdekantiert, dieser noch dreimal mit je 2000 ml Eiswasser verrührt und dann in 1500ml Chloroform aufgenommen.
Man wäscht mit 10%iger Essigsäure und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und entgast im Hochvakuum.
und nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so die 1,2-0 -Isopropyliden - 3-O-n-propyl-5-0-(4-chlorbenzyl)-6-O-tri- tyl-a-D-glucofuranose, die ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Eine Lösung von 10 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-pro pyl - 5 - 0-(4-chlorbenzyl)-6-O-trityl-a-D-glucofuranose in 100ml Eisessig wird bei Zimmertemperatur mit 20ml 1-n Salzsäure versetzt; das Gemisch wird auf 0 abgekühlt und der auskristallisierte Tritylalkohol abfiltriert. Das Filtrat wird mit 200ml Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 400 eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei Tritylalkohol zuerst ausgewaschen wird.
Mit Methanol wäscht man die 12-O-Iso- propyliden-3-O-n-propyl-5-0-(4-chlorbenzyl) - a - D-glucofuranose aus; die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert, wobei man das als farbloses Öl erhaltene Produkt bei 1900/0,1 mm Hg erhält.
Eine Lösung von 3 g 1,2-O-Isopropyliden-3-O-n-propyl-5-0-(4-chlorbenzyl) - a - D - glucofuranose in 42,75 ml absolutem Äthanol wird mit 7,25 ml 6,9-n äthanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt und während 17 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann kühlt man auf 0-5 ab, neutralisiert mit 10-n wässriger Natriumhydroxydlösung und entfernt die Hauptmenge des Äthanols bei 400 unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit 20 ml Wasser versetzt; man extrahiert mit Äther und wäscht die organische Lösung mit wässriger Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert, wobei man das Äthyl-3-O-n-propyl-5-O-(4-chlorbenzyl)-D-glu- cofuranosid als farbloses Öl bei 1900/0,02 mm Hg erhält; [a]D = 390 + 10 (c = 1 in Chloroform).
Weitere Verbindungen, die nach dem oben illustrierten Verfahren bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe hergestellt werden können, sind z.B.
Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 1800/0,02 mm Hg; [a]20= 310 + 10 (c = 1 in Chloroform); durch Elution mit einem 85:15-Gemisch von Chloroform und Essigsäureäthylester lässt sich das Anomerengemisch in die reinen Anomeren dünnschichtchromatographisch an Silicagel (RF 254 der Firma Merck, Darmstadt) auftrennen.
Das a Anomer hat einen Rf-Wert von 0,45; Ca,20 = + 340 + 10 (c = 1 in Chloroform); und das p-Anomer einen Rf Wert von 0,23; [D20 = -610 + 10 (c = 1 in Chloroform); sek.Butyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 2000/0,05 mm Hg; [a3i > 50 = 240 + 10 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-methylbenzyl)-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 1950/0,03 mm Hg; [alD20 = - 140 + 10 (c = 1 in Chloroform);
; Äthyl-3-0-methyl-5,6-di-0-(4-chlorbenzyl)-D-glucofura- nosid, schwach gelbes Öl, Kp. 1900/0,01 mm Hg; [a]1 > 20 = - 140 + 10 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-O-allyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 2000/0,03 mm Hg; [a]D20 = 180 + 10 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 2200/0,03 mm Hg; [a]D20 = - 240 + 10 (c = 1 in Chloroform); Äthyl-3-0-allyl-5,6-di-0-(4-methylbenzyl)-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl; Kp. 2150/0,02 mm Hg;
[a]D20=
10 + 10 (c = 1 in Chloroform; Äthyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, Kp. 2150/0,02 mm Hg; [α]D20 = - 170 + 10 (c = 1 in Chloroform); n-Butyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-gluco furanosid, schwach gelbes Öl, [a]D20 = 210 + 10 (c = 1 in Chloroform); und n-Butyl-3-O-methyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid, schwach gelbes Öl, [a]D20 = - 200 + 10 (c = 1 in Chloroform).
Beispiel 2
Eine Lösung von 15 g Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid in 30 ml absolutem Pyridin wird mit 4,1 g fein pulverisiertem Bernsteinsäureanhydrid versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei 700 während 28 Stunden erhitzt. Der nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck bei 550 erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und während 5 Minuten geschüttelt. Man extrahiert dann mit Äther, wäscht die Ätherlösung fünfmal mit je 50 ml eisgekühlter 2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet die Ätherphase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum bei 200 vom restlichen Lösungsmittel befreit; man erhält das Athyl-2-O-q3-carboxy-propionyl)-3-O- -rnethyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
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als dickflüssiges Öl.
Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuss einer 1-n wässrig-äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift. Das erhaltene Äthyl-3-O-methyl-5,6-di-O- -benzyl-D-glucofuranosid kann dünnschichtchromatographisch charakterisiert werden; das a-Anomer hat einen Rf-Wert von 0,45; [D2O = +340 + 10 (c = 1 in Chloroform); und das ss-Anomer einen Rf-Wert von 0,23; [cc]D20 = 6101 + 1 (c = 1 Chloroform).
Eine Lösung des Produktes in Äther wird mit der berechneten Menge wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt. Nach Abdampfen des Äthers im Vakuum verdünnt man mit Wasser, bis eine klare Lösung entsteht, welche lyophylisiert wird. Aus dem Lyophylisat lässt sich durch Verdünnen mit Wasser eine mindestens 1 0%ige wässrige Lösung des so erhaltenen Natriumsalzes des Äthyl-2-O - - carboxy-propionyl)-3-O-methyl-5,6-di -O-benzyl-D-glucofuranosids herstellen.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,75 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Äthyl -3 -O-n-propyl-5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid in 20 ml absolutem Pyridin versetzt und bei 700 unter Feuchtigkeitsausschluss 48 Stunden gehalten. Der nach Eindampfen unter vermindertem Druck bei 550 erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser versetzt und 5 Minuten geschüttelt. Anschliessend extrahiert man mit Äther, wäscht die Ätherphase fünfmal mit 50 mol eisgekühlter 2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser und trocknet über Natriumsulfat.
Nach dem Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck wird der Rückstand im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit, und man erhält das Äthyl-2-O-(ss-carboxy-propionyl)-3-O-n-propyl- -5,6-di-O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid der Formel
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als dickflüssiges Öl. Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuss einer l-n wässrig-äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift.
Das erhaltene Äthyl-3-O-n -propyl-5,6-di - O - (4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid kann dünnschichtchromatographisch charakterisiert werden; das x-Anomere hat einen Rf-Wert von 0,50; [X]D20 = +240 + 10 (c = 1 in Chloroform); und das p-Anomere einen Rf-Wert von 0,24; dann20 = -450 + 10 (c = 1 in Chloroform).
Eine Lösung des Produkts in Äther wird mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt und unter vermindertem Druck bei 20 vom Äther befreit. Anschliessend wird mit Wasser so lange verdünnt, bis eine klare Lösung entsteht (9,50/,). Diese Lösung lässt sich lyophylisieren, wobei das Natriumsalz des Äthyl-2-O-(p-carboxy-propionyl)-3 -O-n-propyl-5,6-di- -O-(4-chlorbenzyl)-D-glucofuranosids als dickflüssiges Öl anfällt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 2,55 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml absolutem Pyridin wird mit einer Lösung von 10 g Äthyl-3 -O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid versetzt und während 48 Stunden bei 700 gehalten. Der durch Eindampfen im Vakuum bei 550 erhaltene Rückstand wird mit 45 ml Eiswasser während 30 Minuten verrührt, dann mit Äther extrahiert Man wäscht die Ätherlösung fünfmal mit 50 ml eisgekühlter 2-n Salzsäure und 50 ml Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum vom restlichen Lösungsmittel befreit, und man erhält das Äthyl-2-O-(p-carboxy-pro- pionyl) - 3 - O - n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid der Formel
EMI6.1
als dickflüssiges Öl.
Nach kurzem Stehenlassen einer Lösung der obigen Verbindung in einem Überschuss eine 1-n wässrig äthanolischen Natriumhydroxydlösung wird der Ester quantitativ verseift. Nach dem Abdampfen des Äthanols wird mit Methylenchlorid extrahiert; das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhältliche Äthyl-3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid wird durch Destillation des Rückstandes als schwach gelbes öl bei 2200/ 0,03mm Hg erhalten; [a]D20 = -240 + 10 (c = 1 in Chloroform).
Eine Lösung des Produkts in Äther wird mit der berechneten Menge Natriumhydrogencarbonat in Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck bei 400 vom Äther befreit, Die wässrige Lösung kann lyophylisiert werden, und man erhält das Natriumsalz des Äthyl-2-O-(,P-carboxy-propionyl)-3 -O-n-propyl--i ,6-di- -O-benzyl-D-glucofuranosids als dickflüssiges öl, das sich in Wasser bis zu einer Konzentration von 25% löst.
Process for the production of new furanosides
The present invention relates to the preparation of D-glucofuranosides of the formula I.
EMI1.1
where R1 represents a lower aliphatic hydrocarbon radical optionally containing hydroxy or lower alkoxy groups, an optionally lower alkyl group containing cycloaliphatic hydrocarbon radical or a benzyl radical optionally substituted in the phenyl ring, R2 represents hydrogen or the acyl radical of an organic carboxylic acid, R3 represents hydrogen or a lower aliphatic hydrocarbon radical, and each of the R5 and R6 radicals denote a benzyl radical, optionally substituted in the phenyl ring, with the proviso that if R3 stands for a lower aliphatic hydrocarbon radical, the groups R1 and R3 together contain at least 3 carbon atoms,
as well as salts of compounds of the above type containing a salt-forming group.
The above compounds have the configuration of D-glucofuranose; the etherified hydroxyl group in the 1-position can adopt the oc or the -configuration and the compounds according to the invention can be in the form of pure anomers or as mixtures of anomers.
Lower aliphatic hydrocarbon radicals representing the radical R1 are primarily lower alkyl groups, but can also be lower alkenyl groups; these radicals, in particular a lower alkyl group, can contain one, two or more hydroxyl or lower alkoxy groups as substituents. Cycloaliphatic hydrocarbon radicals are primarily cycloalkyl groups, e.g. with 3-8, preferably with 5-6 ring carbon atoms, as well as cycloalkenyl groups, e.g. with 5-8, preferably with 5-6 ring carbon atoms; Cycloaliphatic hydrocarbon radicals can optionally contain lower alkyl groups as substituents. Substituents of the phenyl ring in optionally substituted benzyl groups are e.g.
Lower alkyl and / or etherified or esterified hydroxyl groups, such as lower alkoxy or lower alkylenedioxy groups and / or halogen atoms, and pseudohalogen groups, such as trifluoromethyl groups.
An acyl radical R2 of an organic carboxylic acid is preferably the radical of an aliphatic, aromatic or araliphatic carboxylic acid, such as a lower alkanoic or lower alkene carboxylic acid, e.g. Acetic or propionic acid, and especially a lower alkanedicarboxylic acid, e.g. having 2-7, preferably 3-6 carbon atoms, as well as an equivalent lower alkenedicarboxylic acid, e.g. with 4-7 carbon atoms; such acids are e.g. Malonic, 2-methyl-amber, glutaric, 3-methylglutaric, 3-ethylglutaric, adipic or pimelic acid, primarily succinic acid, as well as maleic or fumaric acid.
A lower aliphatic hydrocarbon radical R5 is primarily a lower alkyl or lower alkenyl radical.
A benzyl radical R or R6 optionally substituted in the phenyl nucleus contains the groups and / or atoms listed above as substituents.
Radicals, radicals or compounds modified above and below with the expression under-modified contain primarily up to 7, preferably up to 4, carbon atoms.
Lower alkyl radicals are e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl , n -Heptyl or isoheptyl radicals, while lower alkenyl radicals, for example Mean allyl, methallyl or 2-butenyl radicals. Lower alkoxy groups occurring as substituents of such lower aliphatic hydrocarbon, especially lower alkyl radicals are e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, n-pentyloxy or n-hexyloxy groups may be mentioned. Hydroxy u.
Lower alkoxy-substituted lower aliphatic hydrocarbon radicals are primarily hydroxy or lower alkoxy-lower alkyl radicals, in which the hydroxy or lower alkoxy groups are preferably separated by at least 2 carbon atoms from the oxygen atom which carries the lower aliphatic radical substituted in this way, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl , 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl or 3-ethoxypropyl radicals.
Cycloalkyl radicals are e.g. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radicals optionally mono- or polysubstituted by lower alkyl, primarily methyl groups, while cycloalkenyl radicals are e.g. optionally correspondingly substituted 2- or 3-cyclopentenyl, 2- or 3-cyclohexenyl or 2-, 3- or 4-cycloheptenyl radicals.
Benzyl radicals can be mono-, di- or polysubstituted in the phenyl nucleus, it being possible for various types of substituents to be present in the case of multiple substitution. Halogen atoms are primarily those having an atomic weight of 19 to 80, i. Fluorine, chlorine or bromine atoms. Benzyl radicals monosubstituted in the nucleus contain a substituent preferably in the p-position.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they have an anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. at the rat, shows. Furthermore, they have e.g. in animal experiments, e.g. on guinea pigs, an antiallergic effect. The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory drugs. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
D-glucofuranosides of the formula Ia show particularly valuable anti-inflammatory properties
EMI2.1
where R1 'represents a lower alkyl radical, R2 represents a hydrogen atom or the acyl radical of a lower alkanedicarboxylic acid, in particular the succinyl radical, R5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or the allyl radical, and each of the groups Rss and R6, an optionally lower alkyl , in particular a methyl radical, or a halogen, in particular a chlorine atom, preferably in the p-position, having benzyl group, with the proviso that, if R3 represents a lower alkyl radical, R1 and R5 together contain at least 3 carbon atoms, as well as salts, in particular non-toxic ammonium, alkali metal or alkaline earth metal salts of compounds,
in which R2 represents the acyl radical of a lower alkanedicarboxylic acid, in particular a succinyl radical.
The lower alkyl-3-O-Rs "-5,6-di-0- -RD-glucofuranosides, in which R3" represents a hydrogen atom or a lower alkyl group and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R represents a hydrogen atom, in particular, show particularly pronounced pharmacological effects of the above type Chlorine atoms, preferably in the 4-position, substituted benzyl radical, with the proviso that if R3 ″ stands for a lower alkyl radical, this together with the lower alkyl radical of the substituent in the 1-position contains at least 3 carbon atoms, as well as their 2-O-succinyl compounds and their salts, e.g.
those of the above type, and in particular ethyl-3-on-propyl-5,6-di-O- (4-chlorobenzyl) - -D-glucofuranoside, and its 2-0-succinyl compound and its salts, especially those of the above Species which, when given intraperitoneally in doses of 0.03 g / kg to 0.3 g / kg, have a pronounced anti-inflammatory effect on the rat.
The compounds according to the invention are prepared by adding a D-glucofuranoside of the formula II
EMI2.2
in which R1, R2, R5 and R5 have the meanings given above, with a reactive ester of a compound of the formula R6-OH, in which R6 has the meaning given above. If desired, an unsaturated lower aliphatic hydrocarbon radical can be saturated in a compound obtained, and / or, if desired, an acyloxy radical in the 2-position in a free hydroxy or in another acyloxy group and / or a free hydroxy group in 2- Position can be converted into a hydroxy group esterified by an organic carboxylic acid.
In starting materials of the formula II, the free hydroxyl group in the 6-position can be used in a manner known per se and that without significantly affecting a free hydroxyl group in the 2- or 3-position, e.g. by treating with about one equivalent of a reactive ester of a compound of the formula R6-OH in the presence of a suitable basic agent.
A reactive ester is in particular an R6 halide, e.g. R6 chloride or R6 bromide compound, but can also be the corresponding ester with a strong organic sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid.
As basic agents e.g. Alkali or alkaline earth metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, which are preferably used in equivalent amounts, or alkali or alkaline earth metal carbonates, e.g.
Sodium or potassium carbonate, as well as silver oxide in question. The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent such as e.g. of a lower alkanol.
In a compound obtainable according to the invention, an unsaturated lower aliphatic hydrocarbon radical, such as a lower alkenyl, e.g. Allyl residue, e.g. by treatment with catalytically activated hydrogen, e.g.
Hydrogen in the presence of a palladium catalyst.
In compounds according to the invention in which R2 represents an acyl radical, this can e.g. by treatment with an alkaline agent, such as an alkaline earth or alkali metal hydroxide or carbonate, or silver oxide, replaced by hydrogen in an aqueous or alcoholic medium or by converting groups present in the acyl radical into other groups, such as e.g. a halocarbonyl group into the free carboxy group.
In compounds in which R5 represents a hydrogen atom, the free hydroxyl group can be esterified in a manner known per se by treatment with acylating agents which introduce the acyl radical of an organic carboxylic acid; this reaction is preferably carried out on compounds in which R5 is a lower aliphatic hydrocarbon radical. Particularly suitable acylating agents are anhydrides and acid derivatives (in the case of dicarboxylic acids e.g. their monoacid derivatives), such as the halides, especially the chlorides. It is preferred to proceed in such a way that, in the presence of acidic or basic catalysts, e.g. in the presence of pyridine, with the anhydrides, e.g. the succinic anhydride.
With carboxylic acid halides, e.g. a chloride such as succinic acid monochloride can be reacted in the presence of acid-binding condensing agents such as tertiary bases, sodium acetate and the like.
Compounds with a salt-forming group, e.g. acyl radical R2 containing free carboxyl groups are obtained in free form or in the form of salts, depending on the reaction conditions, which forms can be converted into one another in a manner known per se. Salts of compounds with free carboxyl group are e.g.
Metal salts, especially alkali metal, e.g. Sodium or potassium salts, as well as alkaline earth metal, e.g. Magnesium or calcium salts, or ammonium salts, e.g. those with ammonia or organic bases such as trialkylamines, e.g. Trimethylamine or triethylamine, especially the non-toxic salts of the above type. Such salts, especially the alkali metal salts of the new compounds, are distinguished by good solubility in water; Salts can also serve to purify the free compounds. They are obtained e.g. by treatment with metal hydroxides or carbonates or with ammonia or amines, as well as with suitable ion exchangers.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the corresponding salts or salts may also be meaningfully and expediently included in the preceding and following under the free compounds or salts.
understand free connections.
The new compounds can exist as pure anomers or as mixtures of anomers. The latter can be separated into the two pure anomers in a known manner due to the physico-chemical differences of the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
It is preferred to isolate the more effective of the two anomers.
The processes described above are carried out by methods known per se, in the absence or preferably in the presence of diluents or solvents, if necessary, with cooling or heating, in a closed vessel and / or in an inert gas such as nitrogen atmosphere.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a reactive derivative.
A D-glucofuranoside of the formula II which can be used as starting material and has a free hydroxyl group in the 6-position can e.g. be formed by temporarily changing the free hydroxy group in the 6-position in a 1,2-acetalyzed or ketalysed D-3-O-R3- -glucofuranoside, in which R5 represents a lower aliphatic hydrocarbon radical, e.g. by introducing the trityl group or esterifying it with an organic sulfonic acid, selectively protects the hydroxyl group in the 5-position by treating with a reactive ester of an alcohol of the formula Rs-OH in the presence of a basic agent such as silver oxide, and then etherifies the hydroxyl group in 6 Position either together with the hydroxyl groups in the 1- and 2-position, e.g.
by treatment with an acid such as hydrochloric acid, or then selectively, e.g. by treatment with a basic agent or briefly with a suitable acid; the desired starting material can then be obtained from the product of the latter variant in the usual way, e.g. by treatment with hydrochloric acid in the desired alcohol which provides the radical R.
At any suitable stage in the above-described process for preparing the starting materials, a hydroxyl group etherified in the 3-position by a suitable 2-alkenyl, such as the allyl radical, e.g.
by rearrangement of the double bond by treatment with a suitable base such as an alkali metal, e.g.
Potassium tert-butoxide, preferably in a suitable solvent, e.g. Dimethyl sulfoxide, and oxidative hydrolytic removal of the 1-lower alkenyl, such as 1 propenyl group, e.g. by treatment with potassium permanganate, preferably in a basic medium such as ethanolic alkali metal hydroxide, e.g. Potassium hydroxide.
The new compounds or their salts can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations which they can be used in admixture with an administration agent, e.g. the enteral or parenteral, as well as topical application contain suitable pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material. Substances which are inert towards the new compounds, such as water, gelatine, sugar, e.g. Lactose, glucose or fructose, starches such as corn, wheat or rice starch, stearic acid or salts thereof such as calcium or magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, propylene glycol or other known excipients.
The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations are obtained according to the usual methods.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 3.74 g of ethyl 3-0-n-propyl-5-0- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside in 10 ml of absolute dioxane is mixed with 0.56 g of powdered potassium hydroxide and 2.09 g of potassium carbonate and the reaction mixture is heated to 80-900 while stirring and treated dropwise over 40 minutes with a solution of 4.82 g of 4 chlorobenzyl chloride in 2 ml of dioxane. Most of the dioxane is distilled off in a rotary evaporator under reduced pressure and the residue is extracted with chloroform. The chloroform phase is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is distilled and so the ethyl-3-on-propyl-5,6-bis-O- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside of the formula The residue contains the 1, 2-O-isopropylidene-3- On-propyl-6-O-trityl-aD-glucofuranose, which is known as 1,2-0 -isopropylidene-3-O-n -propyl-5-0-acetyl-6-O-trityl-aD- -glucofuranose is identified; F. 175-1760; [] D20 = 410 + 10 (c = 1 in chloroform), which can be obtained by treating a pyridine solution of 1,2-O-isopropylidene -3-0-n-propyl -6-0-tntyl-D-glucofuranose with acetic anhydride receives.
A solution of 280 g of 1,2-O-isopropylidene-3-0-n-propyl-6-O-trityl-aD-glucofuranose in 400 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise to a suspension of 51 g of powdered potassium hydroxide in 150 ml of dimethylformamide and that The reaction mixture was heated to 55-600 and a mixture of 130 g of 4-chlorobenzyl chloride and 20 ml of dimethyl sulfoxide was added dropwise over the course of 5 hours. After cooling, the mixture is poured onto 500 ml of ice water and extracted with chloroform.
The organic phase is washed neutral with water
EMI4.1
which is obtained as a pale yellow oil at 1950 / 0.01 mm Hg; Calnso = - 170 + 10 (c = 1 in chloroform).
By eluting with an 85:15 mixture of chloroform and ethyl acetate, the anomer mixture can be separated into the pure anomers by thin layer chromatography on silica gel (RF 254 from Merck, Darmstadt). The a-anomer has an Rf value of 0.50; [] 20 = +240 + 10 (c = 1 in chloroform); and the, 8-anomers have an Rf value of 0.24; [a] D20 = -450 + 10 (c = 1 in chloroform).
The raw material used can be produced as follows:
A solution of 82 g of 1,2-O-isopropylidene-3-0-allyl-a-D-glucofuranose in 800 ml of ethanol is hydrogenated in the presence of 1 g of a 10% palladium-on-carbon catalyst. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is degassed in a high vacuum, thus giving 1,2-O-isopropylidene-3-O-n-propyl-a-D-glucofuranose; [a] 20 D = 490 + 10 (c = 1 in chloroform).
A solution of 206 g of 1,2-O-isopropylidene-3-0-n-propyl-a-D-glucofuranose in 500 ml of absolute pyridine is mixed with a solution of 240 g of trityl chloride in 800 ml of absolute pyridine; the reaction mixture is left to stand for 3 days and the precipitate is then filtered off. The filtrate is mixed with water until it is slightly cloudy and, after standing for 15 minutes, it is poured into 8000 ml of ice water. The supernatant liquid is decanted off from the gummy residue, this is stirred three times with 2000 ml of ice water each time and then taken up in 1500 ml of chloroform.
It is washed with 10% acetic acid and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and with water until neutral, dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure and degassed in a high vacuum.
and after drying over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure. This gives 1,2-0 -isopropylidene-3-O-n-propyl-5-0- (4-chlorobenzyl) -6-O-trityl-α-D-glucofuranose, which is processed further without purification.
A solution of 10 g of 1,2-O-isopropylidene-3-on-propyl - 5-0- (4-chlorobenzyl) -6-O-trityl-aD-glucofuranose in 100 ml of glacial acetic acid is at room temperature with 20 ml of 1-n Hydrochloric acid added; the mixture is cooled to 0 and the trityl alcohol which has crystallized out is filtered off. The filtrate is mixed with 200 ml of water and extracted with ether. The organic extract is washed neutral with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and with water, dried and evaporated at 400 ° under reduced pressure. The residue is dissolved in chloroform and the solution is chromatographed on a silica gel column, trityl alcohol being washed off first.
The 12-O-isopropylidene-3-O-n-propyl-5-0- (4-chlorobenzyl) - a - D-glucofuranose is washed out with methanol; the solution is evaporated under reduced pressure and the residue is distilled under high vacuum, the product obtained as a colorless oil at 1900 / 0.1 mm Hg.
A solution of 3 g of 1,2-O-isopropylidene-3-on-propyl-5-0- (4-chlorobenzyl) - a - D - glucofuranose in 42.75 ml of absolute ethanol is 7.25 ml of 6.9 -n ethanolic hydrogen chloride solution added and left to stand for 17 hours at room temperature. The mixture is then cooled to 0-5, neutralized with 10 N aqueous sodium hydroxide solution and most of the ethanol is removed at 400 under reduced pressure. 20 ml of water are added to the residue; it is extracted with ether and the organic solution is washed with aqueous sodium hydrogen sulfite solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is distilled under high vacuum, the ethyl 3-O-n-propyl-5-O- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside being obtained as a colorless oil at 1900 / 0.02 mm Hg; [a] D = 390 + 10 (c = 1 in chloroform).
Further compounds which can be prepared by the process illustrated above with the selection of suitable starting materials are e.g.
Ethyl 3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranoside, pale yellow oil, b.p. 1800 / 0.02 mm Hg; [a] 20 = 310 + 10 (c = 1 in chloroform); by elution with an 85:15 mixture of chloroform and ethyl acetate, the anomer mixture can be separated into the pure anomers by thin-layer chromatography on silica gel (RF 254 from Merck, Darmstadt).
The a anomer has an Rf value of 0.45; Ca, 20 = + 340 + 10 (c = 1 in chloroform); and the p-anomer has an Rf value of 0.23; [D20 = -610 + 10 (c = 1 in chloroform); sec-butyl-3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranoside, pale yellow oil, b.p. 2000 / 0.05 mm Hg; [a3i> 50 = 240 + 10 (c = 1 in chloroform); Ethyl 3-O-methyl-5,6-di-O- (4-methylbenzyl) -D-glucofuranoside, pale yellow oil, b.p. 1950 / 0.03 mm Hg; [alD20 = -140 + 10 (c = 1 in chloroform);
; Ethyl 3-0-methyl-5,6-di-0- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside, pale yellow oil, bp 1900 / 0.01 mm Hg; [a] 1> 20 = -140 + 10 (c = 1 in chloroform); Ethyl 3-O-allyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranoside, pale yellow oil, b.p. 2000 / 0.03 mm Hg; [a] D20 = 180 + 10 (c = 1 in chloroform); Ethyl 3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranoside, pale yellow oil, b.p. 2200 / 0.03 mm Hg; [a] D20 = -240 + 10 (c = 1 in chloroform); Ethyl 3-0-allyl-5,6-di-0- (4-methylbenzyl) -D-glucofuranoside, pale yellow oil; Bp 2150 / 0.02 mm Hg;
[a] D20 =
10 + 10 (c = 1 in chloroform; ethyl 5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranoside, pale yellow oil, b.p. 2150 / 0.02 mm Hg; [α] D20 = -170 + 10 (c = 1 in chloroform); n-butyl-3-on-propyl-5,6-di-O- (4-chlorobenzyl) -D-gluco furanoside, pale yellow oil, [a] D20 = 210 + 10 ( c = 1 in chloroform); and n-butyl-3-O-methyl-5,6-di-O- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside, pale yellow oil, [a] D20 = - 200 + 10 ( c = 1 in chloroform).
Example 2
4.1 g of finely pulverized succinic anhydride are added to a solution of 15 g of ethyl 3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranoside in 30 ml of absolute pyridine and the reaction mixture is stirred at 700 ° C. with exclusion of moisture heated for 28 hours. The residue obtained after evaporation under reduced pressure at 550 is mixed with 45 ml of ice water and shaken for 5 minutes. It is then extracted with ether, the ether solution is washed five times with 50 ml each of ice-cold 2N hydrochloric acid and 50 ml of ice water, the ether phase is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is freed from the remaining solvent in a high vacuum at 200; the ethyl-2-O-q3-carboxy-propionyl) -3-O-methyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranoside of the formula is obtained
EMI5.1
as a thick oil.
After a solution of the above compound is left to stand briefly in an excess of a 1N aqueous-ethanolic sodium hydroxide solution, the ester is saponified quantitatively. The ethyl 3-O-methyl-5,6-di-O- benzyl-D-glucofuranoside obtained can be characterized by thin-layer chromatography; the a-anomer has an Rf value of 0.45; [D2O = +340 + 10 (c = 1 in chloroform); and the ss-anomer has an Rf value of 0.23; [cc] 20 D = 6101 + 1 (c = 1 chloroform).
A solution of the product in ether is shaken with the calculated amount of aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After evaporation of the ether in vacuo, it is diluted with water until a clear solution is formed, which is lyophilized. By diluting the lyophilisate with water, an at least 10% aqueous solution of the sodium salt of ethyl 2-O - - carboxy-propionyl) -3-O-methyl-5,6-di -O-benzyl- Prepare D-glucofuranoside.
Example 3
A solution of 2.75 g of succinic anhydride in 20 ml of absolute pyridine is mixed with a solution of 10 g of ethyl -3 -On-propyl-5,6-di-O- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside in 20 ml of absolute pyridine added and held at 700 with exclusion of moisture for 48 hours. The residue obtained after evaporation under reduced pressure at 550 is mixed with 45 ml of ice water and shaken for 5 minutes. It is then extracted with ether, the ether phase is washed five times with 50 mol of ice-cold 2N hydrochloric acid and 50 ml of ice water and dried over sodium sulfate.
After the ether has been distilled off under reduced pressure, the residue is freed from the remaining solvent in a high vacuum, and ethyl 2-O- (ss-carboxy-propionyl) -3-on-propyl--5,6-di-O is obtained - (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside of the formula
EMI5.2
as a thick oil. After a solution of the above compound is left to stand for a short time in an excess of an 1N aqueous-ethanolic sodium hydroxide solution, the ester is saponified quantitatively.
The ethyl 3-O-n -propyl-5,6-di - O - (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside obtained can be characterized by thin layer chromatography; the x-anomer has an Rf value of 0.50; [X] 20 D = +240 + 10 (c = 1 in chloroform); and the p-anomer has an Rf value of 0.24; then 20 = -450 + 10 (c = 1 in chloroform).
The calculated amount of sodium hydrogen carbonate in water is added to a solution of the product in ether and the ether is removed at 20 under reduced pressure. It is then diluted with water until a clear solution is obtained (9.50 /,). This solution can be lyophilized, the sodium salt of ethyl 2-O- (p-carboxy-propionyl) -3 -On-propyl-5,6-di- -O- (4-chlorobenzyl) -D-glucofuranoside as a viscous liquid Oil accumulates.
Example 4
A solution of 2.55 g of succinic anhydride in 20 ml of absolute pyridine is mixed with a solution of 10 g of ethyl 3 -O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranoside and held at 700 for 48 hours. The residue obtained by evaporation in vacuo at 550 is stirred with 45 ml of ice water for 30 minutes, then extracted with ether. The ether solution is washed five times with 50 ml of ice-cold 2N hydrochloric acid and 50 ml of ice water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure . The residue is freed from the remaining solvent in a high vacuum, and the ethyl 2-O- (p-carboxy-propionyl) - 3 - O - n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D- glucofuranoside of the formula
EMI6.1
as a thick oil.
After a solution of the above compound is left to stand for a short time in an excess of a 1N aqueous, ethanolic sodium hydroxide solution, the ester is saponified quantitatively. After the ethanol has evaporated, it is extracted with methylene chloride; the ethyl 3-O-n-propyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranoside obtainable after evaporation of the solvent is obtained as a pale yellow oil at 2200 / 0.03 mm Hg by distillation of the residue; [a] D20 = -240 + 10 (c = 1 in chloroform).
A solution of the product in ether is mixed with the calculated amount of sodium hydrogen carbonate in water. The mixture is freed from ether under reduced pressure at 400.degree. C. The aqueous solution can be lyophilized, and the sodium salt of ethyl 2-O - (, P-carboxy-propionyl) -3 -On-propyl-1.6 is obtained -di -O-benzyl-D-glucofuranoside as a viscous oil that dissolves in water up to a concentration of 25%.