Verfahren zur Herstellung neuer Nitrothiazolverbindungen Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrothiazolverbindungen der Formel:
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worin R1 und R2 Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten und R für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht,und ihrer Salze.
Diese Verbindungen besitzen insbesondere antipa rasitäre und antibakterielle Eigenschaften.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel: Ver fahren <B>11.</B>
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worin R' und R" unabhängig voneinander Wasser stoffatome oder Methylgruppen bedeuten, besonders wertvolle antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaf ten aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein zur Herstellung von Verbindungen der Formel Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische, insbesondere antiparasitäre und antibak terielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wir kung gegen Protozoen und Würmer und sind, z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram- positive und besonders gegen gram-negative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli-Bazillen, wie Esch. - coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbin dungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben, vor allem auch gegen Amoeben in der Leber, sowie, z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen.
Ferner be sitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien und gegen den Erreger von Entherohepatitis (Blackhead). Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich. Sie können auch als ien verwendet werden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erre ger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindun gen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
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worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nitriert.
Die Nitrierung kann in für die Thiazol-Chemie be kannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Nitrierungsmitteln, wie z. B. mit Salpetersäure, vor allem in konzentrierter oder rau chender Form, gegebenenfalls in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel:
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mit den oben gegebenen Bedeutungen von R' und R" können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, z. B. wenn man Verbindungen der Formel:
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worin X, und X2 Halogenatome bedeuten oder X2 für Wasserstoff und X, für Halogen steht, der Kindler- Reaktion unterwirft, d. h. mit einem Amin der Formel RH, worin R die angegebene Bedeutung hat, und Schwefel behandelt und die Thioxogruppe, z.
B. durch Behandlung mit Wasser, gegebenenfalls nach oder un ter der Einwirkung von entschwefelten Mitteln, wie Schwermetalloxyden oder -salzen, z. B. Blei-, Silber- oder Quecksilberverbindungen oder durch Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie Kaliumferricyanid, Selendi oxyd oder Wasserstoffperoxyd in die Oxogruppe um wandet oder wenn man eine Verbindung der allgemei nen Formel: Weise O
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worin X ein Halogenatom, wie ein Chloratom bedeu tet, mit einer Verbindung der Formel:
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worin R' und R" die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Die Kindler-Reaktion kann in üblicher erfol gen, vorzugsweise durch Erwärmen, in An- oder Ab wesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder berschuss des betreffenden Amins, gegebenenfalls im das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die erwähnten Verbindungen der Formel:
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worin X1 und X= die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. können nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung von 2-Aminothiazol mit einem Halogenid einer Säure der Formel:
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worin X, und X_ die oben gegebenen Bedeutungen be sitzen, erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, wel che sie in Mischung mit einem für die enterale, paren- terale oder topische Applikation geeigneten pharma zeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmit teln für Tierfutter verwendet werden.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angeleben.
<I>Beispiel</I> In eine Mischung von 15 ml konzentrierter Schwe felsäure und 9 ml rauchender Salpetersäure werden un ter Kühlung auf 0-10 3 g N1,N1-Dimethl-N2-(2-thia- zolyl)-oxamid eingetragen. Man rührt dann noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur, wobei die Temperatur nicht über 20 steigen darf. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 ml Eiswasser gegossen, wobei ein kristal liner Niederschlag ausfällt, der abgenutscht wird. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das N1,N1-Dimethyl-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid der Formel:
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in Kristallen vom F. 222-224 .
Das Ausgangsprodukt verwendete N1,N1-Dimethyl- N2-(2-thiazolyl)-oxamid kann auf folgende Art herge stellt werden: Zu einer Lösung von 6,35g Oxalylchlorid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rüh ren innert 30 Minuten bei einer Temperatur von minus 5 bis minus 10 eine Lösung von 5 g 2-Aminothiazol in 100 ml absolutem Tetrahvdrofuran. Man rührt dann während 5 Minuten bei der gleichen Temperatur weiter und tropft dann innert 10 Minuten eine Lösung von 6,8 g Dimethylamin in 50 ml absolutem Tetrahydrofu- ran dazu. Anschliessend wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt. Dann erwärmt man innert einer halben Stunde zum Sieden und hierauf wird eine Stunde bei Siedetemperatur gehalten.
Man filtriert heiss vom ausgefallenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das N1,N1-Dimethyl-N2-(2-thiazolyl)-oxamid in weissen Kristallen.
In ähnlicher Weise kann man das Nl-Methvl- N2-(5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid, F. 275 (Zers.) und das N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-oxamid F. 270 (Zers.) er halten.
Process for the production of new nitrothiazole compounds The subject of the main patent is a process for the production of new 5-nitrothiazole compounds of the formula:
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where R1 and R2 are hydrogen or lower alkyl radicals and R is an optionally substituted amino group, and their salts.
In particular, these compounds have anti-parasitic and antibacterial properties.
It has now been found that the compounds of the formula: Method <B> 11. </B>
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wherein R 'and R "are independently hydrogen atoms or methyl groups, have particularly valuable antiparasitic and antibacterial properties.
The present invention therefore relates to a compound for the preparation of compounds of the formula The new compounds have valuable pharmacological, in particular antiparasitic and antibacterial properties. They show above all a We effect against protozoa and worms and are, for. B. on the infected animal, for example on mice, against gram-positive and especially against gram-negative bacteria, z. B. Salmonella typhi or Coli bacilli such as Esch. - coli, effective. In particular, the new connec tions act such. B. in experiments on hamsters shows against trichomonads and amoeba, especially against amoeba in the liver, and, for. B. on mice and sheep, against schistosomes.
They also have an effect against coccidia and against the causative agent of entherohepatitis (blackhead). The new compounds are accordingly useful as antiparasitic and antibacterial agents. They can also be used as ien. In particular, they are suitable for treating the diseases caused by the said pathogens. The new compounds are also valuable intermediates for the manufacture of other useful substances.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound of the formula:
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in which R 'and R "have the meanings given above, nitrated.
The nitration can be carried out in a manner known for thiazole chemistry, for example by treatment with nitrating agents, such as. B. with nitric acid, especially in concentrated or fuming form, optionally in the presence of concentrated sulfuric acid or with the mixed anhydride of nitric acid and a carboxylic acid such as acetic acid.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se. The compounds of the formula used as starting materials:
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with the meanings of R 'and R "given above can be obtained by processes known per se, for example when using compounds of the formula:
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where X, and X2 are halogen atoms or X2 is hydrogen and X, is halogen, subjecting the Kindler reaction, d. H. with an amine of the formula RH, in which R has the meaning given, and treated with sulfur and the thioxo group, e.g.
B. by treatment with water, optionally after or un ter the action of desulfurized agents, such as heavy metal oxides or salts, eg. B. lead, silver or mercury compounds or by treatment with oxidizing agents such as potassium ferricyanide, selenium oxide or hydrogen peroxide in the oxo group or if you have a compound of the general formula: way O.
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wherein X is a halogen atom, such as a chlorine atom, with a compound of the formula:
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wherein R 'and R "have the meanings given.
The Kindler reaction can be done in the usual conditions, preferably by heating, in the presence or absence of solvents, eg. B. alcohols or excess of the amine in question, optionally in which then also serves as a solvent. The mentioned compounds of the formula:
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in which X1 and X = have the meanings given above. can according to methods known per se, for. B. by reacting 2-aminothiazole with a halide of an acid of the formula:
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wherein X, and X_ have the meanings given above, are obtained.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, find use which they contain mixed with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
The new compounds can also be used in animal medicine, e.g. B. in one of the above forms or in the form of feed or Zusatzmit items for animal feed.
In the following example the temperatures are in degrees Celsius.
<I> Example </I> In a mixture of 15 ml of concentrated sulfuric acid and 9 ml of fuming nitric acid, 3 g of N1, N1-dimethyl-N2- (2-thiazolyl) -oxamide are added while cooling to 0-10 . The mixture is then stirred for a further 4 hours at room temperature, the temperature not being allowed to rise above 20. The reaction mixture is poured onto 150 ml of ice water, a crystalline precipitate separating out, which is suction filtered. Recrystallization from ethanol gives the N1, N1-dimethyl-N2- (5-nitro-2-thiazolyl) oxamide of the formula:
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in crystals from F. 222-224.
The starting product used N1, N1-dimethyl-N2- (2-thiazolyl) oxamide can be Herge in the following way: To a solution of 6.35 g of oxalyl chloride in 200 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise with stirring within 30 minutes at a temperature from minus 5 to minus 10 a solution of 5 g of 2-aminothiazole in 100 ml of absolute tetrahydrofuran. Stirring is then continued for 5 minutes at the same temperature and a solution of 6.8 g of dimethylamine in 50 ml of absolute tetrahydrofuran is then added dropwise over the course of 10 minutes. The mixture is then stirred for a further 30 minutes at room temperature. Then it is heated to the boil within half an hour and then kept at the boiling temperature for an hour.
The precipitate is filtered off while hot. Recrystallization from ethanol gives N1, N1-dimethyl-N2- (2-thiazolyl) oxamide in white crystals.
The Nl-Methvl-N2- (5-nitro-2-thiazolyl) -oxamide, F. 275 (decomp.) And the N- (5-nitro-2-thiazolyl) -oxamide F. 270 ( Dec.) He hold.