Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weitersubstituierten 10zAmino-alkyl 11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weitersubstituierten 10-Aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepinen, in denen die Aminogruppe vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, und worin mindestens einer der Benzoringe durch eine Nitrogruppe substituiert ist.
Ein die Aminogruppe mit dem Ringstickstoffatom des Dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepinrings verbindender Alkylenrest ist insbesondere eine Niederalkylengruppe mit höchstens 7, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen ; geeignete Niederalkylenreste dieser Art sind z. B.
1,2-Athylen-, 1-Methyl-1, 2-äthylen-, 2-Methyl1, 2-äthylen-, 1,3-Propylen-, 2-Methyl-1, 3-propylen-, 1, 3- oder 1,4-Butylengruppen, sowie 1,5-Pentylenoder 1,6-Hexylengruppen.
Die Aminogruppe eines Amino-substituierten Alkylrestes kann unsubstituiert sein, ist aber in erster Linie substituiert und stellt daher insbesondere eine tertiäre oder eine sekundäre Aminogruppe dar. Substituenten einer substituierten Aminogruppe sind aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, welche weitere Substituenten entahlten können. Solche Gruppen sind in erster Linie Alkyl-, besonders Niederalkylgruppen, z. B. Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-oder n-Heptylgruppen, sowie Alkenyl-, besonders Niederalkenylgruppen, z. B. Allyl-oder Methallylgruppen, aber auch Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B.
Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Cycloheptylgruppen ; Cycloalkyl-niederalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B.
Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl-oder Cycloheptylmethylgruppen, Phenylreste oder Phenyl-niederalkylreste, z. B. Benzyl-, 1-Phenyläthyl- oder2-Phenyläthylreste.
Diese Gruppen können zusätzlich Substituenten, wie Niederalkyl-, Hydroxy-, verätherte Hydroxy-, wie Nie deralkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, oder veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome, z. B.
Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Allylamino-, Piperidino-, Morpholino-oder 4-Niederalkyl piperazinogruppen, oder Fluor-, Chlor-oder Bromatome enthalten.
In tertiären Aminogruppen können die beiden Substituenten zusammengenommen werden und einen bivalenten Rest darstellen, welcher zusammen mit dem Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, z. B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methylpiperidino-, 3-Athyl-piperidino-, Hexahydroazepino-oder Octahydroazocinogruppe, eine Azaalkyleniminogruppe mit 6-8, vorzugsweise 6 Ringgliedern und insbesondere einem substituierten Azastickstoffatom, z.
B. eine 4-Methyl-piperazino-, 4--HydroxyäthyI-piperazino-, 4-Phenyl-piperazino-, 4-Carbäthoxy-piperazino-, 4-Methyl-N, N- (3-aza-1, 6-hexylen)imino-oder 5-Methyl-N, N- (4-aza-1, 7-heptylen)iminogruppe, eine Oxa-oder Thiaalkyleniminogruppe mit vorzugsweise 6 Ringgliedern, z. B. eine Morpholino-oder Thiamorpholinogruppe bildet.
Zudem kann einer der Substituenten einer substituierten Aminogruppe einen bivalenten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome enthaltenen Alkylenrest bedeuten, der mit einem Kohlenstoffatom des die Aminogruppe tragenden Alkylrestes verbunden ist. Solche Gruppen sind z. B. 1-Methyl-oder 1-Athyl-3-pyrrolidino-,-3-piperi- dino-oder-4-piperidinogruppen, welche direkt oder über einen Alkylenrest, wie eine Methylen-oder 1,2-Athylengruppe, mit dem Ringstickstoffatom des 10,11-Dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepins verbunden sein können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten in den Benzoringen des tricyclischen 10,11-Dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepin-Ringsystems vorzugsweise eine, aber auch zwei oder mehrere Nitrogruppen, die irgendeine Stellung, vorzugsweise die 2und/oder 7-Stellung, aber auch die 3-Stellung einnehmen können. Ausser Nitro enthalten die aromatischen Ringe gegebenenfalls einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederal- kyl-, verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxy-, Trifluormethyl-oder veresterte Hydroxygruppen, z. B.
Halogenatome, wie die oben erwähnten Substituenten.
Sie können aber auch Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z. B.
Acetyl-, Propionyl-oder Butyrylgruppen, sowie gege benenfalls substituierte, z. B. mono-oder disubstituierte Aminogruppen, enthalten, wobei Substituenten von Aminogruppen in erster Linie aliphatische Gruppen, wie Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, sein können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind demnach 10,1 l-Dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine der Formel I
EMI2.1
worin Am eine Aminogruppe, A einen die Gruppe Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest, und mindestens eine der 1,2-Phenylengruppen Phi und Ph2 durch eine Nitrogruppe substituiert ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden. So zeigen sie ausser Anti-Acetylcholin-, Anti-Serotonin-und Anti Histamin-Wirkungen sowie antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften, in erster Linie antidepressive Effekte, die anhand von Tierversuchen, z. B. an Mäusen und Affen, nachgewiesen werden kön- nen, sowie andere psychopharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. eine reversible Wirkung auf die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und Ptosis und/oder potenzieren die Wirkung von 3,4 Dihydroxyphenylalanin in mit einem Monoaminoxydasehemmer behandelten Mäusen.
Die Verbindungen können deshalb in erster Linie als antidepressive Mittel zur Behandlung von Depressionszuständen wie auch als Antihistaminika verwendet-werden. Antidepressive Wirkungen können bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0,05 g bis etwa 0,2 g dieser Verbindungen erzielt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen, pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formeln la und Ib
EMI2.2
worin Am und A die oben gegebene Bedeutung haben, jeder der Reste Phi und Ph2 für eine gegebenenfalls wie oben angegebene substituierte 1,2-Phenylengruppe steht und jede der Gruppen Rt, Rg, Rg und R4 Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluorme- thyl-, Nitro-oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel II
EMI2.3
worin eine der Gruppen Ra und Rb für eine Nitrogruppe und die andere für eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoffatom steht, Am'für eine tertiäre Aminogruppe, besonders eine Di-niederalkyl-aminogruppe, Alkyleniminogruppe, in welcher Alkylen 4-6 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine Piperazino-, wie eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamorpholinogruppe, aber auch für eine sekundäre Aminogruppe, besonders eine Niederalkylaminogruppe steht, A'einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am'durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom des 1,4-Oxyzepinringes trennt, und jede der Gruppen Rt, R2, R,
und R4 die oben er wähnte Bedeutung hat. Verbindungen dieser Art sind solche der Formeln IIa und IIb
EMI3.1
worin Am', A', Ri, R, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben.
Die Erfindung betrifft im besonderen Verbindungen der Formel III
EMI3.2
in R2, Rs und R4 die oben er wähnte Bedeutung haben, wobei Ri, R2, Rg und R4 in erster Linie für Wasserstoffatome stehen, Am"für eine Di-niederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe, aber auch für eine Niederalkylaminogruppe steht und A"einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am"vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2, insbesondere durch 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des 1,4-Oxyzepinringes trennt.
Verbindungen dieser Art sind solche der Formeln IIIa und IIIb
EMI3.3
worin Am", A", Rt, R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben.
Insbesondere ausgeprägte antidepressive Wirkungen haben das 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das 10- (3-Methylamino-propyl)-2-nitro- l l-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin und das 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 7-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin ; diese Verbindungen zeigen bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0,05 g bis etwa 0,2 g hervorragende antidepressive Wirkungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man ein entsprechendes 10-Aminoalkyl-11-oxo-10, 11dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, welches in den Bezoringen nicht oder weniger substituiert ist, mit einem zur Einführung einer Nitrogruppe in einem Benzoring geeigneten Nitriermittel umsetzt.
Die Überführung eines 10-Aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepins in ein benzo-Nitroderivat wird in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines Nitriermittels, z. B. durch Behandeln von konzentrierter, z. B. rauchender Salpeter-, vorzugsweise in Gegenwart von konzentrierter Schwe felsäure, vorzugsweise bei niederer Temperatur durchgeführt.
Das obige Verfahren kann in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, bei Zimmertemperatur, unter Kühlen oder Erhitzen, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases durchgeführt werden.
Das Uberführen eines Aminoalkyl-Substituenten in einer erhaltenen Verbindung in eine andere Aminoalkylgruppe wird in an sich bekannter Weise vorgenommen. So kann man z. B. eine primäre oder sekundäre Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem entsprechenden Halogenid, Sulfat oder Sulfonat unter Bildung einer sekundären bzw. tertiären Aminogruppe, substituieren ; eine primäre Aminogruppe kann auch durch Behandeln mit einem Aldehyd oder einem Keton unter gleichzeitiger oder nachfolgender Reduktion, z. B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder Natriumborhydrid, bei Verwendung von Formaldehyd auch mit Ameisensäure, substituiert werden.
Ferner kann in einer substituierten, insbesondere einer tertiären Aminogruppe ein Substituent, vorzugsweise eine Alkyl-und in erster Linie eine Methylgruppe, in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden. Dies kann z. B. auf oxydativem Weg durch Behandeln mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie Kaliumpermanganat, Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Chromsäure, Dibenzoylperoxyd, Gold-III-chlo- rid oder Quecksilber-II-acetat, geschehen, wobei in einer eventuell gebildeten N-Acylamino-, insbesondere N-Formylaminogruppe die Acylgruppe nachträglich hydrolytisch abgespalten werden kann. Durch Behandeln mit einem Ester der Azodicarbonsäure, wie Azo dicarbonsäure-diäthylester, kann ein Substituent, wie ein Alkyl-, insbesondere ein Methylrest einer substituierten Aminogruppe, abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden.
In ähnlicher Weise kann man aus einer erhaltenen Verbindung mit einer tertiären Aminogruppe einen der Substituenten, z. B. eine Alkyl-, insbesondere eine Methylgruppe der Aminogruppe, durch Bilden des N-Oxyds, z. B. mit Wasserstoffsuperoxyd, Ozon oder Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal-oder p-Toluol-persulfonsäure, und Behandeln des N-Oxyds z. B. mit einem geeigneten, z. B. dreiwertiges Eisen enthaltenden, Oxydationsmittel oder mit Essigsäureanhydrid abspalten.
Ferner kann man durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung, enthaltend einen tert.-Aminoalkyl-Substituenten, worin die disubstituierte Aminogruppe vorzugsweise einen Alkyl-, insbesondere einen Methylrest, als Substituenten enthält, mit einem Halogencyan, insbesondere Bromeyan, mit einem Halogenameisensäureester, wie Chlorameisensäureäthyl-, tert.-butyl-oder-benzylester, mit einem Kohlensäuredihalogenid, z. B. Phosgen, oder mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem Anhydrid oder einem Halogenid, z. B. Chlorid davon, einen Substituenten, insbesondere einen Alkyl-, in erster Linie einen Methylrest, der Aminogruppe durch eine Cyangruppe, eine funktionell abgewandelte, wie eine veresterte Carboxylgruppe, z. B. eine Carbäthoxy-, Carbotert.-butoxy-oder Carbobenzoxygruppe, bzw. eine Acylgruppe ersetzen.
Aus einem erhaltenen Zwischenprodukt lässt sich eine so eingeführte Gruppe, wie oben beschrieben, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, eine Cyangruppe z. B. mittels Salzsäure oder Polyphosphorsäure, eine veresterte Carb oxygruppe z. B. mittels Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, abspalten.
Je nach den Reaktionsbedingungen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essig, Oxal-, Propion-, Pivalin-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Malin-, Hydro xymalein-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Salicyl-, 2-Acetoxybenzoe-, Nicotin-, Isonicotin-, Ascorbin-, Methansulfon-, Athansulfon-, Athan-1, 2-disulfon-, 2 Hydroxyiithan-sulfon-,
p-Toluolsulfon-oder Naphtha linsulfonsäure. Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte oder zur Identifikation dienen ; besonders geeignet zur Charakterisierung sind solche mit organisclien Nitroverbindungen, z. B. mit Pikrin-, Pikrolon-oder Flaviansäure, mit komplexen Metallsäuren, z. B. Phosphorwolframsäure, Phosphormolyb dänsäure, Chlorplatinsäure oder Reineckesäure, oder mit Perchlorsäure.
Erhaltene Salze können z. B. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in die freie Verbindung, oder durch Behandeln mit einem Metall-, z. B. Barium-oder Silbersalz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in andere Salze übergeführt werden. Freie Verbindungen werden z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaus- tauschern in Säureadditionssalze umgewandelt.
Infolge der engen Beziehungen der neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen oder Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindun- gen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich be kannter Weise, Racemate z. B. durch Uberführen in Gemische von diastereoisomeren Salzen mit geeigneten optisch aktiven Säuren und Trennen des Gemisches auf Grund von Löslichkeitsunterschieden, in die einzelnen Isomeren gespalten werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfüh- rungsformen des Verfahrens, nach denen man den Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches einsetzt.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben. erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die im erfindungsgemessen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. herstellen. So kann man lOAminoalkyl-ll-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, welche als Ausgangsstoffe im obigen Nitrierverfahren verwendet werden, erhalten, wenn man ein N- (Aminoalkyl)-N-(a-X-o-XOa-benzyl)o-XOb-anilin, worin die Aminogruppe vom Anilin-Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist und eine der Gruppen X,,-und X"b eine Hydroxygruppe bedeutet und die andere einen. mit dieser zusammen eine Ather-Gruppierung bildenden Rest darstellt, oder ein funktionelles Phenolderivat davon ringschliesst.
Die Gruppe Xob ist vorzugsweise die Hydroxygruppe, während Xoa den zur Atherbildung geeigneten Rest, in erster Linie eine reaktionsfähige veresterte Hydroxyl- gruppe, besonders eine durch eine Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, veresterte Hydroxylgruppe, d. h. eir. Halogen-, insbesondere Chloratom, darstellt. Die phenolische Hydroxylgruppe ist vorzugsweise, d. h. funktionell, insbesondere zu einem Salz abgewandelt ; das Ausgangsmaterial kann in der Form eines funktionellen Derivates, insbesondere eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetall-, z. B. Natriumsalzes, verwendet werden.
Der Ringschluss wird vorzugsweise bei erhöh- ter Temperatur, wenn notwendig, oder vorteilhaft, in Gegenwart eines geeigneten Kondensations-und/oder Lösungsmittels, wie z. B. von Dimethylformamid, vorgenommen. Ferner können sie nach dem in der USA Patentschrift Nr. 3 423 402 beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei man Reaktionsteilnehmer verwendet, welche keine oder nicht die gewünschten Nitrogruppen enthalten.
Die obigen Reaktionen können vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebildenden Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats oder-hydrogencarbonats, z. B. Natriumcarbonat oder-hydrogencarbonat, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön- nen z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sich zu enteraler, z. B. oraler, oder parenteraler Verabreichung eignen ; diese enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial.
In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf 0 abge- kühlt und mit 2 ml rauchender Salpetersäure behandelt. Nach ll/, stündigem Stehen bei 0 wird das Reak tionsgemisch mit Eis behandelt und mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Die freigesetzte Base wird mit iSkther extrahiert und die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt. Der gummiartige Niederschlag kristallisiert beim Verreiben mit Athanol und wird aus Athanol umkristallisiert.
Das so erhaltene 10- (3-Dimethyl-ainino-propyl)-2, 7dinitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid der Formel
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schmilzt als Hemihydrat bei 205 (mit Zersetzen).
Durch Zugabe von Pikrinsäure zu einer wässrigen Lösung des Hydrochloridsalzes erhält man das 1. 0- (3-Dimethyl-amino-propyl)- 2,7-dinitroul l-oxo-10, 1 l-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-pikrat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Methanol bei 158-160 (mit Zersetzen) schmilzt.
Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Ein Gemisch einer Lösung von 5,2 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser und einer Lösung von 3,3 g o-Aminophenol in 50 ml Ather wird mit Eiswasser gekühlt und unter Rühren langsam mit einer Lösung von 6,6 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid in 50 ml trocKe- nem Äther, welche über eine Periode einer Stunde zugegeben wird, versetzt. Das Gemisch wird während mehreren Stunden gerührt und das kristalline Amid abfiltriert. Die Ätherschicht des Filtrates wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Man erhält so eine zusätzliche Menge des N- (2-Chlor-5-nitro- benzoyl)-2-hydroxy-anilins, welches aus wässrigem Methanol umkristallisiert wird und bei 189-192 schmilzt.
Eine Lösung von 4,5 g N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2- hydroxy-anailin in 150 ml Wasser, welche 0,8 g Natriumhydroxyd enthalten, wird unter Rühren auf einem Dampfbad wäh- rend 16 Stunden erhitzt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Methanol umkristallisiert.
Man erhält so das 2-Nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, welches bei 258-260 schmilzt.
Ein Gemisch von 3 g 2-Nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin und 4,7 g 3-Dimethylamino-propyl chlorid-hydrochlorid in 18 ml Wasser, welches 1,8 g Natriumhydroxyd enthält, und 30 ml Aceton wird unter Rückfluss während 5 Stunden erhitzt. Der Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Unter Kühlen scheidet sich ein 01 ab, welches mit Ather extrahiert wird.
Die Ätherlösung, enthaltend das 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, wird mit Wasser gewaschen und dann mit konzentrier- ter Salzsäure geschüttelt, wobei sich das Hydrochloridsalz des erwünschten Produktes abscheidet. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand wird mit Ather und Salzsäure gewaschen und aus absolutem Athanol umkristallisiert. Das erwünschte 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid schmilzt bei 223-226 .
Das 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2,7-dinitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin wird ebenfalls erhalten, wenn man das 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin bei 0 mit rauchender Salpetersäure in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das erhaltene Produkt wird als kristallines Pikrat charakterisiert und seine Identität mit Hilfe des Mischschmelzpunktes und des Infrarot-Absorptionsspektrums festgestellt.
Das Ausgangsmaterial für diese Verfahrensvariante wird durch Behandeln von 11-Oxo-10, li-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin mit Natriumhydrid in Dimethylformamid, gefolgt von Erhitzen in Gegenwart von 3-Dimethylamino-propylchlorid, erhalten ; das erhaltene 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin wird als kristallines Maleat charakterisiert, welches bei 124-126 schmilzt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 3,2 g 2-Acetylamino-10- (3-dimethyl amino-propyl)-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin in 10 ml konzentrierter Salpetersäure wird während einer Stunde bei 0 stehen gelassen und dann mit Eis, gefolgt von Ammoniumhydroxyd, behandelt. Die freie Base wird in Ather aufgenommen und in ihre Hydrojodid übergeführt ; das so erhaltene 2-Acetylamino-10- (3-dimethylamino- propyl)-3-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1. 4] oxazepin-hydrojodid der Formel
EMI6.1
schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Athanol und Ather bei 156-159 .
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 11,3 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid in 250 ml Methanol wird während 1t/2 Stunden in Gegenwart von 0,3 g eines Platinoxydkatalysators in Wasserstoff von etwa 4,3 Atmospharen Druck und bei 29 geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Athanol umkristallisiert ; das 2-Amino-10- (3-dimethylamino-propyl)- 11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid schmilzt bei 222-224 .
Die aus 3,5 g des Salzes freigesetzte Base wird mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Triäthylamin behandelt und während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von Wasser wird der aber- schuss an Essigsäureanhydrid mit Natriumhydrogencarbonat zersetzt und das erhaltene 2-Acetylamino-10- (3-dimethylamino- propyl)-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [l, 4] oxazepin mit Ather extrahiert und als farbloses, dickflüssiges Öl ohne Weiterreinigung verwendet.
In gleicher Weise können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden : 10- (3-Dimethylamino-propyl) 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus absolutem Athanol bei 223-226 schmilzt ; 2-Nitro-11-oxo-10- (2-piperidino-äthyl)- 10, 1 1-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 235-238 schmilzt ; 10- (2-Dimethylamino-äthyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 250-252 schmilzt ;
10- (2-Diäthylamino-äthyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 181-184 schmilzt ; 10- (2-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 239-241 schmilzt ; 8-Chlor-10- (3-dimethylamino-propyl) 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren-aus einem Gemisch von Methanol und Ather als Hemihydrat bei 198-199 schmilzt ;
10- (3-Dimethylamino-propyl)- 8-methyl-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Athanol und Ather bei 125-127 schmilzt ; 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2,8-dinitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin ; sein Hydrochlorid als Hydrat verliert Wasser bei
152-154 und schmilzt bei 195 (mit Zersetzen) ; 8-Acetyl-10- (3-dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, sein Hydrochlorid als Hydrat verliert Wasser bei 120-125 und schmilzt bei 205-207 (mit Zersetzen) ;
10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-6,8,9-trichlor-11-oxo-10, 11-dihydro dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das im Infrarotspektrum eine charakteristische Bande bei 1635 cm-1 und keine NH-Bande aufweist ; 10- (3-Dimethylamino-propyl)-
3-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach zweimaligem Umkristallisie- ren aus einem Gemisch von Athanol und Ather und dann aus Athanol bei 246=249 schmilzt ; 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 7-methoxy-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das im Infrarotspektrum eine charakteristische Bande bei 1640 cm-1 und keine NH-Bande aufweist ;
10- (3-Dimethylamino-propyl)- 11-oxo-2, 7,9-trinitro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das bei 170-172 schmilzt, wobei es bei 150 zu zersetzen beginnt ; 10- (3-Methylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol und Äther bei 215-217 schmilzt ; 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 7-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol, Essigsäureäthylester und Ather bei 198-200 schmilzt ;
10- (2-Morpholino-äthyl)-2nitro 11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 254-256 schmilzt ; 10- [2- (4-Methyl-l-piperazinyl)- äthyl]-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Dihydrochlorid bei 265-268 schmilzt ; und 10- (2-Thiamorpholino-äthyl)2-nitroW11-oxo¯10 dihydrow dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das im Infrarotspektrum u. a. charakteristische Banden bei 1630-1650 cm-1 und bei 1600 cm-t aufweist.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,56 g 10- (3-DimethylaminoWpropyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin in 5 ml absolutem Athanol wird auf einem Wasserbad in Gegenwart von 1,86 g Oxalsäure-dihydrat erwärmt.
Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und der Filterrückstand mit einer kleinen Menge Athanol und Ather gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wässri- gem Methanol erhält man das Oxalat des 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, F. 212-214 (mit Zersetzen).
Beispiel 4
Eine Lösung von 2,56 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin in 5 ml absolutem Athanol wird in Gegenwart von 1,7 g Maleinsäure auf dem Wasserbad erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert ; der Filterrück- stand wird aus einem Gemisch von Methanol und Ather umkristallisiert und man erhält so das 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxolO, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-maleat, F. 166-168 .
Beispiel 5
Eine Suspension von 3 g 10- (3-N-Cyan-N-methyl-aminopropyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydxo- dibenzo (b, f] [1, 4] oxazepin in 75 ml einer etwa 4-n. Salzsäure wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Ather geschüttelt und die einzelnen Phasen getrennt ; die wässrige Lösung wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt, enthaltend das 10- (3-Methylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt.
Das Hydrochloridsalz wird durch Sättigen der konzentrierten Methylenchloridlösung mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas erhalten ; der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Athanol und Ather kristallisiert, wobei man das 10- (3-Methylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid der Formel
EMI7.1
erhält, welches bei 215-217 schmilzt.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 2,6 g Bromcyan in 15 ml trockenem Ather wird tropfenweise über 15 Minuten und unter Rühren zu einer Lösung von 5,6 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin in 25 ml trockenem Ather gegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 25 ml Wasser vorsetzt, das feste Material wird abfiltriert, es stellt das kristalline i 0- (3-N-Cyan-N-methyl-aminopropyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin dar. Die Atherlösung des Filtrats wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.
Man erhält so eine weitere Menge der erwünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan bei 135-136 schmilzt.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 2 g 10- (3-N-Cyan-N-methyl-amino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin und 25 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 30 Minuten bei 140 (bIbadtemperatur) erhitzt ; die Temperatur wird dann auf 160 erhöht und wäh- rend fast 3 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit eiskaltem Wasser verdünnt und mit 25 ml 3-n. Salzsäure behandelt und das Gemisch mit Methylenchlorid geschüttelt. Die saure wässrige Phase wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und das abgeschiedene 01 mit Methylenchlorid extrahiert ; die organische Lösung wird mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.
Das Hydrochlorid des 10- (3-Methylamino-propyl)2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepins wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge eines Gemisches von absolutem Athanol und Äther gewaschen und dann aus einem Gemisch von Athanol und Ather umkristallisiert. F. 215-217 .
Beispiel 7
Ein Gemisch von 1,4 g 10- (3-N-Carbäthoxy-N-methyl-aminopropyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11 dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin und 12 ml einer 48"/oigen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird während 3 Tagen unter gelegentlichem Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Es wird mit 100 ml Ather verdünnt, abgekuhlt und die Flüssigkeit abdekantiert. Der zähe feste Rückstand wird mit 100 ml Wasser geschüttelt und filtriert ; das Filtrat wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.
Das erwünschte 10- (3-Methylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid scheidet als kristalliner Niederschlag aus und wird aus einem Gemisch von Athanol und Äther umkristallisiert, F. 215-217^.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 3,4 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin in 20 ml trockenem Xylol wird über eine Periode von 10 Minuten und unter Rühren mit einer Lösung von 4,3 g Chlorameisensäureäthylester in 5 ml trockenem Xylol versetzt. Das Gemisch wird während 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht ; nach Abkühlen wird es mit 50ml Äther und 25ml verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Phasen getrennt.
Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand, welcher das 10- (3-N-Carbäthoxy-N-methyl-aminopropyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin darstellt, wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Process for the preparation of optionally further substituted 10z-amino-alkyl 11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepines
The present invention relates to a process for the preparation of optionally further substituted 10-aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepines in which the amino group is separated from the ring nitrogen atom by at least 2 carbon atoms , and wherein at least one of the benzo rings is substituted with a nitro group.
An alkylene radical connecting the amino group to the ring nitrogen atom of the dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine ring is in particular a lower alkylene group having at most 7, preferably 2-4 carbon atoms; suitable lower alkylene radicals of this type are, for. B.
1,2-ethylene, 1-methyl-1, 2-ethylene, 2-methyl1, 2-ethylene, 1,3-propylene, 2-methyl-1, 3-propylene, 1, 3 or 1,4-butylene groups and 1,5-pentylene or 1,6-hexylene groups.
The amino group of an amino-substituted alkyl radical can be unsubstituted, but is primarily substituted and therefore in particular represents a tertiary or a secondary amino group. Substituents of a substituted amino group are aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals which have further substituents can be paid. Such groups are primarily alkyl, especially lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl or n-heptyl groups, and alkenyl, especially lower alkenyl groups, e.g. B. allyl or methallyl groups, but also cycloalkyl groups, preferably with 3-8, in particular 5-7 ring carbon atoms, e.g. B.
Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl groups; Cycloalkyl-lower alkyl groups, preferably with 3-8, especially 5-7 ring carbon atoms, e.g. B.
Cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl or cycloheptylmethyl groups, phenyl radicals or phenyl-lower alkyl radicals, e.g. B. benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl radicals.
These groups can also have substituents such as lower alkyl, hydroxy, etherified hydroxy, such as Nie deralkoxy, trifluoromethyl, nitro, amino, or esterified hydroxy groups, such as halogen atoms, eg. B.
Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, methylamino, dimethylamino, diethylamino, allylamino, piperidino , Morpholino or 4-lower alkyl piperazino groups, or fluorine, chlorine or bromine atoms.
In tertiary amino groups, the two substituents can be taken together and represent a divalent radical which, together with the nitrogen atom, is an alkyleneimino group with 3-8, preferably 5-7 ring members, e.g. B. a pyrrolidino, piperidino, 2-methylpiperidino, 3-ethyl-piperidino, hexahydroazepino or octahydroazocino group, an azaalkylenimino group with 6-8, preferably 6 ring members and in particular a substituted aza nitrogen atom, e.g.
B. a 4-methyl-piperazino-, 4-hydroxyäthyI-piperazino-, 4-phenyl-piperazino-, 4-carbethoxy-piperazino-, 4-methyl-N, N- (3-aza-1, 6-hexylene ) imino or 5-methyl-N, N- (4-aza-1, 7-heptylene) imino group, an oxa or thiaalkyleneimino group with preferably 6 ring members, e.g. B. forms a morpholino or thiamorpholino group.
In addition, one of the substituents of a substituted amino group can be a divalent hydrocarbon radical, in particular an alkylene radical preferably containing 2-5 carbon atoms, which is bonded to a carbon atom of the alkyl radical bearing the amino group. Such groups are e.g. B. 1-methyl or 1-ethyl-3-pyrrolidino, 3-piperidino or 4-piperidino groups, which are connected to the ring nitrogen atom directly or via an alkylene radical, such as a methylene or 1,2-ethylene group des 10,11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine can be linked.
The compounds of the present invention contain in the benzo rings of the tricyclic 10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine ring system, preferably one, but also two or more nitro groups which are in any position, preferably the 2- and / or 7- Position, but also the 3-position. In addition to nitro, the aromatic rings may contain one, two or more further, identical or different substituents, such as lower alkyl, etherified hydroxy, z. B. lower alkoxy, trifluoromethyl or esterified hydroxyl groups, e.g. B.
Halogen atoms such as the above-mentioned substituents.
But you can also acyl, such as lower alkanoyl, z. B.
Acetyl, propionyl or butyryl groups, as well as optionally substituted, z. B. mono- or disubstituted amino groups, wherein substituents of amino groups can be primarily aliphatic groups, such as alkyl, especially lower alkyl groups.
The compounds of the present invention are accordingly 10.1 l-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepines of the formula I.
EMI2.1
wherein Am is an amino group, A is an alkylene radical separating the Am group from the ring nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, and at least one of the 1,2-phenylene groups Phi and Ph2 is substituted by a nitro group.
The compounds of the present invention have valuable pharmacological properties and can be used accordingly. In addition to anti-acetylcholine, anti-serotonin and anti-histamine effects, as well as anti-inflammatory and local anesthetic properties, primarily antidepressant effects, which are based on animal experiments, e.g. B. in mice and monkeys, as well as other psychopharmacological properties. So they show z. B. a reversible effect on the reserpine-induced hypothermia and ptosis and / or potentiate the effect of 3,4 dihydroxyphenylalanine in mice treated with a monoamine oxidase inhibitor.
The compounds can therefore be used primarily as antidepressants for the treatment of states of depression, as well as antihistamines. Antidepressant effects can be achieved at orally or parenterally administered daily doses of about 0.05 g to about 0.2 g of these compounds. They can also be used as intermediates for the preparation of other pharmaceutically acceptable compounds.
The invention relates primarily to compounds of the formulas Ia and Ib
EMI2.2
wherein Am and A have the meaning given above, each of the radicals Phi and Ph2 stands for an optionally substituted 1,2-phenylene group as indicated above and each of the groups Rt, Rg, Rg and R4 is hydrogen, a lower alkyl, lower alkoxy or trifluorom - Means ethyl, nitro or an amino group or a halogen atom.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula II
EMI2.3
wherein one of the groups Ra and Rb stands for a nitro group and the other for a nitro group or a hydrogen atom, Am 'for a tertiary amino group, especially a di-lower alkyl-amino group, alkyleneimino group in which alkylene contains 4-6 chain carbon atoms, a piperazino- , such as a 4-lower alkyl-piperazino group, a morpholino group or a thiamorpholino group, but also a secondary amino group, especially a lower alkylamino group, A 'means a lower alkylene radical which separates Am' from the ring nitrogen atom of the 1,4-oxyzepine ring by at least 2 carbon atoms, and each of the groups Rt, R2, R,
and R4 has the meaning mentioned above. Compounds of this type are those of the formulas IIa and IIb
EMI3.1
wherein Am ', A', Ri, R, R3 and R4 have the meaning given above.
The invention relates in particular to compounds of the formula III
EMI3.2
in R2, Rs and R4 have the meaning mentioned above, where Ri, R2, Rg and R4 are primarily hydrogen atoms, Am "is a di-lower alkylamino group, an alkylenimino group with 4-6 carbon atoms in the alkylene chain, a 4- Lower alkyl piperazino group or a morpholino group, but also represents a lower alkylamino group and A "denotes a lower alkylene radical which separates Am" from the ring nitrogen atom by at least 2, in particular 2-3 carbon atoms from the nitrogen atom of the 1,4-oxyzepine ring.
Compounds of this type are those of the formulas IIIa and IIIb
EMI3.3
wherein Am ", A", Rt, R2, R3 and R4 have the meaning given above.
10- (3-Dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine and 10- (3-methylamino-propyl) have particularly pronounced antidepressant effects ) -2-nitro-l l-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine and 10- (3-dimethylamino-propyl) - 7-nitro-11-oxo-10, 11 -dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine; these compounds show excellent antidepressant effects at daily doses of about 0.05 g to about 0.2 g administered orally or parenterally.
The compounds of the present invention are prepared by adding a corresponding 10-aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, which is not or less substituted in the Bezo rings, with a for Implementation of a nitro group in a benzo ring suitable nitrating agent.
The conversion of a 10-aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine into a benzo-nitro derivative is carried out in a manner known per se with the aid of a nitrating agent, e.g. B. by treating concentrated, e.g. B. fuming nitric acid, preferably carried out in the presence of concentrated sulfuric acid, preferably at low temperature.
The above process can be carried out in the presence or absence of diluents, at room temperature, with cooling or heating, under atmospheric or elevated pressure, and / or in the atmosphere of an inert gas.
The conversion of an aminoalkyl substituent in a compound obtained into another aminoalkyl group is carried out in a manner known per se. So you can z. B. substitute a primary or secondary amino group by treatment with a reactive ester of an alcohol, in particular a corresponding halide, sulfate or sulfonate to form a secondary or tertiary amino group; a primary amino group can also be obtained by treatment with an aldehyde or a ketone with simultaneous or subsequent reduction, e.g. B. with catalytically activated hydrogen or sodium borohydride, if formaldehyde is used with formic acid, substituted.
Furthermore, in a substituted, in particular a tertiary amino group, a substituent, preferably an alkyl and primarily a methyl group, can be replaced by hydrogen in a manner known per se. This can e.g. B. on the oxidative route by treating with suitable oxidizing agents such as potassium permanganate, manganese dioxide, potassium ferricyanide, chromic acid, dibenzoyl peroxide, gold-III-chloride or mercury-II-acetate, done in a possibly formed N-acylamino, especially N -Formylamino group, the acyl group can subsequently be split off hydrolytically. By treatment with an ester of azodicarboxylic acid, such as azo dicarboxylic acid diethyl ester, a substituent such as an alkyl, in particular a methyl radical of a substituted amino group, can be split off and replaced by hydrogen.
Similarly, from a compound obtained having a tertiary amino group, one of the substituents, e.g. B. an alkyl, especially a methyl group of the amino group by forming the N-oxide, e.g. B. with hydrogen peroxide, ozone or peracids, such as peracetic, perbenzoic, monoperphthalic or p-toluene-persulfonic acid, and treating the N-oxide z. B. with a suitable, e.g. B. trivalent iron containing, split off oxidizing agent or with acetic anhydride.
Furthermore, by treating a compound obtained containing a tert-aminoalkyl substituent, in which the disubstituted amino group preferably contains an alkyl, in particular a methyl radical, as a substituent, with a cyanogen halide, in particular bromoyanite, with a haloformate, such as ethyl chloroformate, tert-butyl or benzyl ester, with a carbonic acid dihalide, e.g. B. phosgene, or with a suitable carboxylic acid or an anhydride or a halide, e.g. B. chloride thereof, a substituent, especially an alkyl, primarily a methyl radical, the amino group through a cyano group, a functionally modified, such as an esterified carboxyl group, e.g. B. replace a carbethoxy, carbotert-butoxy or carbobenzoxy group, or an acyl group.
From an intermediate product obtained, a group introduced in this way, as described above, e.g. By treating with an acidic reagent, a cyano group e.g. B. by means of hydrochloric acid or polyphosphoric acid, an esterified Carb oxygruppe z. B. using hydrobromic acid in acetic acid, split off.
Depending on the reaction conditions, the compounds of the present invention are obtained in free form or in the form of their salts. Acid addition salts are especially pharmaceutically acceptable acid addition salts, e.g. B. those with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with organic acids such as vinegar, oxalic, propionic, pivalic, glycolic, lactic, malonic, succinic, malic, hydroxymalein -, apple, wine, lemon, benzoin, salicylic, 2-acetoxybenzoic, nicotine, isonicotine, ascorbic, methanesulphone, athenesulphone, athan-1, 2-disulphone, 2 hydroxyithane-sulphone -,
p-Toluenesulfonic or naphthalenesulfonic acid. Other acid addition salts can serve as intermediates or for identification; Particularly suitable for characterization are those with organic nitro compounds, e.g. B. with picric, picrolonic or flavic acid, with complex metal acids, e.g. B. phosphotungstic acid, phosphomolybdic acid, chloroplatinic acid or pure corner acid, or with perchloric acid.
Salts obtained can e.g. B. by treatment with a base or with a suitable anion exchanger into the free compound, or by treatment with a metal, e.g. B. barium or silver salt in the presence of a diluent in which an inorganic compound formed is insoluble, or converted into other salts with a suitable anion exchanger. Free connections are z. B. converted into acid addition salts by treatment with suitable acids or ion exchangers.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following free compounds or salts are to be understood meaningfully and appropriately, if appropriate, also the corresponding salts or free compounds.
Isomer mixtures obtained can be in a manner known per se, racemates z. B. by converting into mixtures of diastereoisomeric salts with suitable optically active acids and separating the mixture on the basis of solubility differences, can be split into the individual isomers.
The invention also relates to those embodiments of the process in which the starting material is used in the form of a crude mixture obtainable under the reaction conditions.
For the reactions according to the invention, those starting materials are mainly used which are those above. give preferred compounds mentioned.
The starting materials used in the process according to the invention can be prepared by methods known per se. produce. So you can get 10-aminoalkyl-ll-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepines, which are used as starting materials in the above nitration process, if you have an N- (aminoalkyl) -N- (aXo-XOa-benzyl) o-XOb-aniline, in which the amino group is separated from the aniline nitrogen atom by at least 2 carbon atoms and one of the groups X 1 - and X "b denotes a hydroxyl group and the other denotes a Represents a radical forming ether grouping, or a functional phenol derivative thereof is cyclized.
The group Xob is preferably the hydroxyl group, while Xoa is the radical suitable for ether formation, primarily a reactive esterified hydroxyl group, especially one by a hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric acid, esterified hydroxyl group, d. H. eir. Represents halogen, especially chlorine, atom. The phenolic hydroxyl group is preferably; H. functional, especially modified to a salt; the starting material may be in the form of a functional derivative, particularly a metal salt such as an alkali metal, e.g. B. sodium salt can be used.
The ring closure is preferably carried out at an elevated temperature, if necessary, or advantageously, in the presence of a suitable condensation and / or solvent, such as. B. of dimethylformamide. In addition, they can be obtained by the process described in US Pat. No. 3,423,402, using reactants which contain no or no desired nitro groups.
The above reactions can advantageously be carried out in the presence of a suitable solvent, preferably in the presence of an acid-generating agent such as an alkali metal carbonate or hydrogen carbonate, e.g. B. sodium carbonate or hydrogen carbonate.
The compounds of the present invention can, for. B. find use in the form of pharmaceutical preparations, which are to enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable; these contain the new compounds together with a pharmaceutically acceptable, organic or inorganic, solid or liquid carrier material.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 1 g of 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine hydrochloride in 5 ml of concentrated sulfuric acid is made up 0 and treated with 2 ml of fuming nitric acid. After standing at 0 hours, the reaction mixture is treated with ice and made basic with ammonium hydroxide. The released base is extracted with iSkther and the ethereal solution is washed, dried and saturated with dry hydrochloric acid gas. The gummy precipitate crystallizes on trituration with ethanol and is recrystallized from ethanol.
The 10- (3-dimethyl-ainino-propyl) -2,7dinitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine hydrochloride of the formula obtained in this way
EMI5.1
melts as a hemihydrate at 205 (with decomposition).
Adding picric acid to an aqueous solution of the hydrochloride salt gives the 1.0- (3-dimethylamino-propyl) -2,7-dinitroul l-oxo-10,1 l-dihydrodibenzo [b, f] [ 1, 4] oxazepine picrate, which, after recrystallization from a mixture of acetone and methanol, melts at 158-160 (with decomposition).
The starting material used above is obtained as follows:
A mixture of a solution of 5.2 g of sodium bicarbonate in 50 ml of water and a solution of 3.3 g of o-aminophenol in 50 ml of ether is cooled with ice water and slowly mixed with a solution of 6.6 g of 2-chloro-5 with stirring -nitrobenzoyl chloride in 50 ml of dry ether, which is added over a period of one hour. The mixture is stirred for several hours and the crystalline amide is filtered off. The ether layer of the filtrate is separated off and washed with dilute hydrochloric acid and then with water, dried and evaporated to dryness.
This gives an additional amount of N- (2-chloro-5-nitrobenzoyl) -2-hydroxy-aniline, which is recrystallized from aqueous methanol and melts at 189-192.
A solution of 4.5 g of N- (2-chloro-5-nitrobenzoyl) -2-hydroxy-anailine in 150 ml of water, which contains 0.8 g of sodium hydroxide, is heated with stirring on a steam bath for 16 hours. The crystalline precipitate is filtered off, washed with water and recrystallized from a mixture of acetone and methanol.
This gives 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine, which melts at 258-260.
A mixture of 3 g of 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine and 4.7 g of 3-dimethylamino-propyl chloride hydrochloride in 18 ml of water, which 1, Contains 8 g of sodium hydroxide, and 30 ml of acetone is heated under reflux for 5 hours. The acetone is removed under reduced pressure and the residue is diluted with water. An oil separates out with cooling and is extracted with ether.
The ether solution, containing the 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, is washed with water and then with concentrate - ter hydrochloric acid shaken, whereby the hydrochloride salt of the desired product separates out. The mixture is filtered and the residue is washed with ether and hydrochloric acid and recrystallized from absolute ethanol. The desired 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine hydrochloride melts at 223-226.
The 10- (3-dimethylamino-propyl) -2,7-dinitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine is also obtained if the 10- (3-dimethylamino -propyl) - 11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine treated at 0 with fuming nitric acid in the presence of concentrated sulfuric acid. The product obtained is characterized as a crystalline picrate and its identity is determined with the aid of the mixed melting point and the infrared absorption spectrum.
The starting material for this process variant is obtained by treating 11-oxo-10, li-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine with sodium hydride in dimethylformamide, followed by heating in the presence of 3-dimethylaminopropyl chloride; the 10- (3-dimethylamino-propyl) - 11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine obtained is characterized as a crystalline maleate, which melts at 124-126.
Example 2
A solution of 3.2 g of 2-acetylamino-10- (3-dimethylamino-propyl) -11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine in 10 ml of concentrated nitric acid is during a Left to stand at 0 for hours and then treated with ice, followed by ammonium hydroxide. The free base is taken up in ether and converted into its hydroiodide; the 2-acetylamino-10- (3-dimethylaminopropyl) -3-nitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1. 4] oxazepine hydroiodide of the formula
EMI6.1
after recrystallization from a mixture of methanol, ethanol and ether, it melts at 156-159.
The starting material is obtained as follows:
A solution of 11.3 g of 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine hydrochloride in 250 ml of methanol becomes Shaken for 1/2 hour in the presence of 0.3 g of a platinum oxide catalyst in hydrogen at about 4.3 atmospheres pressure and at 29 °. The catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from ethanol; the 2-amino-10- (3-dimethylamino-propyl) -11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine hydrochloride melts at 222-224.
The base released from 3.5 g of the salt is treated with 3 ml of acetic anhydride and 3 ml of triethylamine and left to stand for 2 days at room temperature. After adding water, the excess acetic anhydride is decomposed with sodium hydrogen carbonate and the 2-acetylamino-10- (3-dimethylaminopropyl) -11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [l, 4] oxazepine extracted with ether and used as a colorless, viscous oil without further purification.
The following compounds can be prepared in the same way if the suitable starting materials are selected: 10- (3-dimethylamino-propyl) 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, its hydrochloride after recrystallization from absolute ethanol melts at 223-226; 2-nitro-11-oxo-10- (2-piperidino-ethyl) -10, 1 1-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine, the hydrochloride of which melts at 235-238; 10- (2-dimethylamino-ethyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride of which melts at 250-252;
10- (2-diethylamino-ethyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride of which melts at 181-184; 10- (2-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride of which melts at 239-241; 8-Chloro-10- (3-dimethylamino-propyl) 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine, the hydrochloride thereof after recrystallization from a mixture of methanol and ether melts as hemihydrate at 198-199;
10- (3-Dimethylamino-propyl) - 8-methyl-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride thereof after recrystallization from a mixture of absolute ethanol and Ether melts at 125-127; 10- (3-Dimethylaminopropyl) -2,8-dinitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine; its hydrochloride as hydrate looses water
152-154 and melting at 195 (with decomposition); 8-Acetyl-10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, its hydrochloride as hydrate loses water at 120-125 and melts at 205-207 (with decomposition);
10- (3-Dimethylamino-propyl) -2-nitro-6,8,9-trichloro-11-oxo-10, 11-dihydro dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine, which has a characteristic band in the infrared spectrum at 1635 cm-1 and has no NH band; 10- (3-dimethylaminopropyl) -
3-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride of which, after recrystallising twice from a mixture of ethanol and ether and then from ethanol, melts at 246 = 249; 10- (3-dimethylamino-propyl) - 7-methoxy-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, which has a characteristic band at 1640 cm- in the infrared spectrum 1 and no NH band;
10- (3-Dimethylamino-propyl) - 11-oxo-2, 7,9-trinitro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine, which melts at 170-172, being 150 begins to decompose; 10- (3-Methylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride of which after recrystallization from a mixture of ethanol and ether at 215-217 melts; 10- (3-Dimethylamino-propyl) - 7-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride of which after recrystallization from a mixture of ethanol, ethyl acetate and ether at 198 -200 melts;
10- (2-morpholino-ethyl) -2nitro 11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride of which melts at 254-256; 10- [2- (4-methyl-1-piperazinyl) -ethyl] -2-nitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine, the dihydrochloride of which melts at 265-268 ; and 10- (2-thiamorpholino-ethyl) 2-nitroW11-oxō10 dihydrow dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, which u in the infrared spectrum. a. has characteristic bands at 1630-1650 cm-1 and at 1600 cm-t.
Example 3
A solution of 2.56 g of 10- (3-dimethylaminoWpropyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine in 5 ml of absolute ethanol is in the presence of a water bath heated by 1.86 g of oxalic acid dihydrate.
After cooling, the mixture is filtered and the filter residue is washed with a small amount of ethanol and ether. Recrystallization from aqueous methanol gives the oxalate of 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine, F 212-214 (with decomposition).
Example 4
A solution of 2.56 g of 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine in 5 ml of absolute ethanol is in the presence of 1.7 g of maleic acid heated on a water bath. The mixture is cooled and filtered; the filter residue is recrystallized from a mixture of methanol and ether and 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxolo, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine is obtained -maleate, F. 166-168.
Example 5
A suspension of 3 g of 10- (3-N-cyano-N-methyl-aminopropyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydroxodibenzo (b, f] [1, 4] oxazepine in 75 ml a 4N hydrochloric acid is refluxed for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is shaken with ether and the individual phases are separated; the aqueous solution is made basic with liquid ammonia and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract, containing the 10 - (3-Methylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, is washed with water, dried and concentrated to a small volume.
The hydrochloride salt is obtained by saturating the concentrated methylene chloride solution with dry hydrochloric acid gas; the precipitate is filtered off and crystallized from a mixture of ethanol and ether, the 10- (3-methylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine hydrochloride of the formula
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which melts at 215-217.
The starting material used in the above procedure is prepared as follows:
A solution of 2.6 g of cyanogen bromide in 15 ml of dry ether is added dropwise over 15 minutes and with stirring to a solution of 5.6 g of 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11 -dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine given in 25 ml of dry ether. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then added with 25 ml of water, the solid material is filtered off, it provides the crystalline i 0- (3-N-cyano-N-methyl-aminopropyl) -2-nitro-11- oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine. The ether solution of the filtrate is separated off and shaken with dilute hydrochloric acid, then washed with water, dried and evaporated.
This gives a further amount of the desired compound which, after recrystallization from a mixture of chloroform and n-hexane, melts at 135-136.
Example 6
A mixture of 2 g of 10- (3-N-cyano-N-methyl-aminopropyl) -2-nitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepine and 25 g Polyphosphoric acid is heated for 30 minutes at 140 (bath temperature) with stirring; the temperature is then increased to 160 and held for almost 3 hours. After cooling, the mixture is diluted with ice-cold water and mixed with 25 ml of 3-n. Treated hydrochloric acid and shaken the mixture with methylene chloride. The acidic aqueous phase is made basic with liquid ammonia and the precipitated oil is extracted with methylene chloride; the organic solution is washed with water, dried over sodium sulfate and then saturated with dry hydrochloric acid gas.
The hydrochloride of 10- (3-methylamino-propyl) 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine is filtered off with a small amount of a mixture of absolute ethanol and ether washed and then recrystallized from a mixture of ethanol and ether. F. 215-217.
Example 7
A mixture of 1.4 g of 10- (3-N-carbethoxy-N-methyl-aminopropyl) -2-nitro-11-oxo-10,11 dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine and 12 ml of a 48% solution of hydrobromic acid in acetic acid is left to stand for 3 days with occasional stirring and with exclusion of moisture at room temperature. It is diluted with 100 ml of ether, cooled and the liquid is decanted off. The viscous solid residue is mixed with 100 ml Shake water and filter, basify the filtrate with liquid ammonia and extract with methylene chloride, wash the organic solution with water, dry and then saturate with dry hydrochloric acid gas.
The desired 10- (3-methylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine hydrochloride separates out as a crystalline precipitate and is made from a mixture of ethanol and ether recrystallized, F. 215-217 ^.
The raw material is produced as follows:
A solution of 3.4 g of 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine in 20 ml of dry xylene is over a period of 10 minutes and with stirring, a solution of 4.3 g of ethyl chloroformate in 5 ml of dry xylene was added. The mixture is refluxed with stirring for 6 hours; After cooling, it is shaken with 50 ml of ether and 25 ml of dilute hydrochloric acid and the phases are separated.
The organic phase is evaporated under reduced pressure and the oily residue, which contains the 10- (3-N-carbethoxy-N-methyl-aminopropyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro dibenzo [b, f] [1, 4] is oxazepine is used without further purification.