Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weitersubstituierten 10-Arrinoalyl-11-oxo-10, 11-dihydro-libenzo [b, f] [1, 4] oxazepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weitersubstituierten 10 -Aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepinen, in denen die Aminogruppe vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, und worin mindestens einer der Benzoeringe durch eine Nitrogruppe substituiert ist.
Ein die Aminogruppe mit dem Ringstickstoffatom des Dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepinrings verbindender Alkylenrest ist insbesondere eine Niederalkylengruppe mit höchstens 7, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen ; geeignete Niederalkylenreste dieser Art sind z. B. 1, 2-Athylen-, 1-Me thyl-1, 2-äthylen-, 2-Methyl-1, 2-äthylen-, 1, 3-Propylen-, 2 -Methyl-1, 3-propylen-, 1, 3- oder 1, 4-Butylengruppen, so- wie 1, 5-Pentylen- oder 1, 6-Hexylengruppen.
Die Aminogruppe eines Amino-substituierten Alkylrestes kann unsubstituiert sein, ist aber in erster Linie substituiert und stellt daher insbesondere eine tertiaire oder eine sekundäre Aminogruppe dar. Substituenten einer substituierten Aminogruppe sind aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, welche weitere Substituenten enthalten können. Solche COruppen sind in erster Linie Alkyl-, besonders Niederalkylgruppen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pen tyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-oder n-Heptylgruppen, sowie Alkenyl-, besonders Niederalkenylgruppen, z. B.
Allyloder Methallylgruppen, aber auch Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoff- atomen, z.B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Cycloheptylgruppen ; Cycloalkyl-niederalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B.
Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl- oder Cycloheptylmethylgruppen, Phenylreste oder Phenyl-niederalkylreste, z. B. Benzyl-, 1-Phenyläthyl-oder 2 -Phenyläthylreste. Diese Gruppen können zusätzlich Substituenten, wie Niederalkvl-, Hydroxy-, verätherte Hy- droxy-, wie Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Ami no-, oder veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome, z. B.
Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Methoxy-, Athoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Methylaminob, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Allylamino-, Piperidino-, Morpholino-oder 4-Niederalkylpiperazinogruppen, oder Fluor-, Chlor-oder Bromatome enthalten.
In tertiären Aminogruppen können die beiden Substituenten zusammengenommen werden und einen biva lenten Rest darstellen, welcher zusammen mit dem Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, z. B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2 -Methyl-piperidino-, 3-Athyl-piperidino-, Hexahydroazepino-oder Octahydroazocinogruppe, eine Azaalkylenimi nogruppe mit 6-8, vorzugsweise 6 Ringgliedern und insbesondere einem substituierten Azastickstoffatom, z. B. eine 4-Methyl-piperazino-, 4-ss-Hydroxyäthyl-piperazino-, 4-Phenyl-piperazino-, 4-Carbäthoxy-piperazino-, 4-Methyl-N, N-(3-aza-1,6-hexylen)-imino- oder 5-Methyl-N, N - (4-aza-1, 7-heptylen)-iminogruppe, eine Oxa-oder Thiaalkyleniminogruppe mit vorzugsweise 6 Ringgliedern, z. B. eine Morpholino-oder Thiamorpholinogruppe bildet.
Zudem kann einer der Substituenten einer substituierten Aminogruppe einen bivalenten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylenrest bedeuten, der mit einem Koh lenstoffatom des die Aminogruppe tragenden Alkylrestes verbunden ist. Solche Gruppen sind z. B. 1-Methyl-oder 1-Äthyl-3-pyrrolidino-,-3-piperidino-oder-4-piperidino- gruppen, welche direkt oder tuber einen Alkylenrest, wie eine Methylen-oder 1, 2-Äthylengruppe, mit dem Ringstickstoffatom des 10, 11-Dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepins verbunden sein können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vent- halten in den Benzoringen des tricyclischen 10, 11-Dihy drodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-Ringsystems vorzugsweise eine, aber auch zwei oder mehrere Nitrogruppen, die irgendeine Stellung, vorzugsweise die 2-und/oder 7-Stellung, aber auch die 3-Stellung einnehmen können. Ausser Nitro enthalten die aromatischen Ringe gegebenenfalls einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkyl-, verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxy-, Trifluormethyl-oder veresterte Hydroxygruppen, z. B. Halogenatome, wie die oben erwähnten Substituenten. Sie können aber auch Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z. B. Acetyl-, Propionyl-oder Butyrylgruppen, sowie gegebenenfalls substituierte, z.
B. mono-oder disubstituierte Aminogruppen, enthalten, wo- bei Substituenten von Aminogruppen in erster Linie aliphatische Gruppen, wie Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, sein können.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind demnach 10, 11-Dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepine der Formel I
EMI2.1
worin Am eine Aminogruppe, A einen die Gruppe Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoff- atome trennenden Alkylenrest und mindestens eine der 1, 2-Phenylengruppen Ph1 und Ph2 durch eine Nitrogruppe substituiert ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden. So zeigen sie ausser Anti-Acetyl-cholin-, Anti-Serotonin-und Anti-Histamin Wirkungen sowie antiinflammatorischen und lokalan ästhetischen Eigenschaften, in erster Linie antidepressive Effekte, die anhand von Tierversuchen, z. B. an Mäusen und Affen, nachgewiesen werden konnen, sowie andere psychopharmakologische Eigenschaften.-So zeigen sie z. B. eine reversible Wirkung auf die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und Ptosis und/oder potenzieren die Wirkung von 3, 4-Dihydroxyphenylalanin in mit einem Monoaminoxydasehemmer behandelten Mäusen.
Die Verbindungen können deshalb in erster Linie als antidepressive Mittel zur Behandlung von Depressionszuständen wie auch als Antihistaminika verwendet werden. Antidpressive Wirkungen können bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0, 05 g bis etwa 0, 2 g dieser Verbindungen erzielt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen, pharmazeutisch verwendbaren Verbindun ! zen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formeln la und Ib
EMI2.2
worin Am und A die oben gegebene Bedeutung haben, jeder der Keste Ph1 und Phi fur eine gegebenenfalls wie oben angegeben substituierte 1, 2-Phenylengruppe steht und jede der Gruppen R1, R2, R3 und R, Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitrooder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel Il
EMI3.1
worin eine der Gruppen Ra und Rb für eine Nitrogruppe und die andere far eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoffatom steht, Am'für eine tertiaire Aminogruppe, besonders eine Di-niederalkyl-aminogruppe, Alkyleniminogruppe, in welcher Alkylen 4-6 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine Piperazino-, wie eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamor pholinogruppe, aber auch far eine sekundäre Amino gruppe, besonders eine Niederalkylaminogruppe steht, A' einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am'durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom des 1, 4-Oxazepinringes trennt,
und jede der Gruppen R1, R2, R3 und R, die oben erwähnte Bedeutung hat. Verbindungen dieser Art sind solche der Formeln IIa und IIb Wasserstoffatome steht. Verbindungen dieser Art sind solche der Formeln IIa und IIb
EMI3.2
worin Am', A', R1, R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben.
Die Erfindung betrifft im besonderen Verbindungen der Formel III
EMI3.3
in welcher R, l, Rb, R1, R2, R3 und R4 die oben erwähnte Bedeutung haben, wobei Rl, R, R3 und R4 in erster Linie fur Wasserstoffatome stehen, Am"für eine Di niederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe, aber auch fur eine Niederalkylaminogruppe steht und A" einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am"vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2, insbesondere durch 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des 1, 4-Oxazepinringes trennt.
Verbindungen dieser Art sind solche der Formeln IIIa und IIIb viertem Wasserstoff oder Natriumborhydrid, bei Verwendung von Formaldehyd auch mit Ameisensäure, substituiert werden.
Ferrer kann in einer substituierten, insbesondere einer tertiären Aminogruppe ein Substituent, vorzugsweise eine Alkyl-und in erster Linie eine Methylgruppe, in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden. Dies kann z. B. auf oxydativem Weg durch Behandeln mit ge
EMI4.1
worin Am", A", R1, R , R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben.
Insbesondere ausgeprägte antidepressive Wirkungen haben das 10- (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo- -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das 10-(3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b,f][1,4]oxazepin und das 10-(3-Dimethylamino-propyl) -7-nitro-11-oxo-10, 1 l-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4] oxazepin ; diese Verbindungen zeigen bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0, 05 g bis etwa 0, 2 g hervorragende antidepressive Wirkungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindun werden hergestellt, indem man ein entsprechendes N- (Amino- alkyl)-N- (o-Xoa-benzoyl)-o-X b-anilin, worin eine der Gruppen Xoa und Xob eine Hydroxygruppe bedeutet und die andere einen mit dieser zusammen eine Äthergruppierung bildenden Rest darstellt, oder ein Salz davon durch intramolekulare Kondensation ringschliesst.
Die Gruppe lio 1St vorzugsweise die Hydroxygruppe, , Wdhrend Xa den zur Ätherbildung geeigneten Rest, in erster Linie eine reaktionsfahige veresterte Hydroxylgruppe, besonders eine durch eine Halogenwasserstoffsaure, z. B. Salzsäure, veresterte Hydroxylgruppe, d. h. ein Halogen-, insbesondere Chloratom, darstellt. Ein Salz des Ausgangsmaterials ist insbesondere ein Metallsalz, wie ein Alkalimetall-, z. B. Natriumsalz. Der Ringschluss wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig oder vorteilhaft, in Gegenwart eines geeigneten Konden sations-und/oder Losungsmittels, wie z. B. von Dimethylformamid, vorgenommen, wobei man unter atmosphär ;- schem oder erhöhtem Druck und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases arbeiten kann.
Das Überführen eines Aminoalkyl-Substituenten in einer erhaltenen Verbindung in eine andere Aminoalkyl ? huppe wird in an sich bekannter Weise vorgenommen. So kann man z. B. eine primaire oder sekundäre Aminogrup pe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem entsprechenden Halogenid, Sulfat oder Sulfonat unter Bildung einer sekun dären bzw. tertiären Aminogruppe, substituieren ; eine primaire Aminogruppe kann auch durch Behandeln mit einem Aldehyd oder einem Keton unter gleichzeitiger oder nachfolgender Reduktion, z.
B. mit katalytisch aktieigneten Oxydationsmitteln, wie Kaliumpermanganat, Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Chromsäure, Dibenzoylperoxyd, Gold-III-chlorid oder quecksilber-II-acetat, geschehen, wobei in einer eventuell gebildeten N-Acylamino-, insbesondere N-Formylaminogruppe die Acylgruppe nachträglich hydrolytisch abgespalten werden kann. Durch Behandeln mit einem Ester der Azodicar bonsäure, wie Azodicarbonsäure-diäthylester, kann ein Substituent, wie ein Alkyl-, insbesondere ein Methylrest viner substituierten Aminogruppe, abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden. In ähnlicher Weise kann man aus einer erhaltenen Verbindung mit einer tertiären Aminogruppe einen der Substituenten, z. B. eine Alkyl-, insbesondere eine Methylgruppe der Aminogruppe, durch Bilden des N-Oxyds, z.
B. mit Wasserstoffsuperoxyd, Ozon oder Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal-oder p-Toluol-persulfonsäure, und Behandeln des N-Oxyds z. B, mit einem geeigneten, z. B. dreiwertiges Eisen enthaltenden, Oxydationsmittel oder mit Essigsäureanhydrid abspalten. Ferner kann man durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung, enthaltend einen tert.-Aminoalkyl-Substituenten, worin die disubstituierte Aminogruppe vorzugsweise einen Alkyl-, insbesondere einen Methylrest, als Substituenten enthält, mit einem Halogencyan, insbesondere Bromcyan, mit einem Halo genameisensäureester, wie Chlorameisensäureäthyl-, tert. butyl-oder-benzylester, mit einem Kohlensäuredihalogenid, z. B. Phosgen, oder mit einer geeigneten Carton- saure oder einem Anhydrid oder einem Halogenid, z.
B.
Chlorid davon, einen Substituenten, insbesondere einen Alkyl-, in erster Linie einen Methylrest, der Aminogruppe durch eine Cyangruppe, eine funktionell abgewandelte, wie eine veresterte Carboxylgruppe, z. B. eine Carb äthoxy-, Carbo-tert.-butoxy-oder Carbobenzoxygruppe, bzw. eine Acylgruppe ersetzen. Aus einem erhaltenen Zwischenprodukt lasst sich eine so eingeführte Gruppe, wie oben beschrieben, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, eine Cyangruppe z. B. mittels Salzsäure oder Polyphosphorsäure, eine veresterte Carboxylgruppe z. B. mittels Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, abspal tex,.
Je nach den Reaktionsbedingungen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säuread- ditionssalze, z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essig-, Oxal-, Propion-, Pivalin-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Malin-, Hydroxymalein-, Apfel-, Wein-, Zitro- nen-, Benzoe-, Salicyl-, 2-Acetoxybenzoe-, Nicotin-, Isba- nicotin-, Ascorbin-, Methansulfon-, Athansulfon-, Athan- -1, 2-disulfon-, 2-Hydroxy-äthan-sulfon-, p-Toluolsulfonoder Naphthalinsulfonsäure.
Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte oder zur Identifikation dienen ; besonders geeignet zur Charakterisierung sind solche mit organischen Nitroverbindungen, z. B. mit Pikrin-, Pikrolon-oder Flaviansäure, mit komplexen Metallsäuren, z. B. Phosphorwolframsäure, Phosphormolybdän- säure, Chlorplatinsäure oder Reineckesäure, oder mit Perchlorsäure.
Erhaltene Salze können z. B. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in die frein Verbindung, oder durch Behandeln mit einem Metall-, z. B. Barium-oder Silbersalz in Gegenwart eines Verdunnungsmittels, in welchem eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, oder mit einem geigneten Anionenaustauscher in andere Salze übergeführt werden. Freie Verbindungen werden z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern in Saure- additionssalze umgewandelt.
Infolge der engen Beziehun (Yen der neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen oder Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, Racemate z. B. durch Überführen in Gemische von diastereoisomeren Salzen mit geeigneten optisch aktiven Säuren und Trennen des Gemisches aufgrund von Löslichkeitsunterschieden, in die einzelnen Isomeren gespalten werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfiihrungs- formen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen er lialtlichen rohen Gemisches einsetzt.
FUr die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sicle nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man N- (Aminoalkyl)-N- - (o-X -benzoyl)-o-Xo-aniline erhalten, indem man z. B. ein N-Aminoalkyl)-o-Xob-anilin mit einem reaktionsfähi- gen funktionellen Derivat einer O¯Xa-Benzoesdure, wie einem Ester oder einem Halogenid, besonders Chlorid davon, umsetzt, wobei mindestens einer der beiden Freak- tionsteilnehmer eine aromatisch gebundene Nitrogruppe enthält.
Die obigen Reaktionen können vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebildenden Mittels, wie eines Alkalimetalcarbonats oder-hydrogencarbonats, z. B. Na triumcarbonat oder-hydrogencarbonat, durchgefiihrt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön- nen z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sich zu enteraler, z. B. oraler, oder parenteraler Verabreichung eignen ; diese enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial.
In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0, 38 g N- (2-Chlor-5-nitro-benzoyl)- -N-(3-dimethylamino-propyl)-2-hydroxy-anilin in 5, 2 ml 0, 2-n. wässriger Natronlauge wird während 75 Minuten bei 70 erhitzt ; die trübe Lösung wird mit Xther extrahiert und die Xtherl8sung mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit gasformiger Chlorwasserstoffsaure behandelt. Das 10- (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11 -oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlo- rid der Formel
EMI5.1
welches nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol und Ather bei 227-229 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Zu einer Lösung von 7, 2 g N-(3-Dimethylamino-propyl)-2 -hydroxy-anilin-dihydrobromid in 50 ml Wasser, enthaltend 8, 4 g Natriumhydrogencarbonat, werden 100 ml Ather gegeben, das ganze in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren portionenweise mit einer Lösung von 4, 4 g 2-Chlor-5-nitro-benzoylchlorid in 20 ml Ather versetzt.
Nach 4 Stunden wird die Ätherlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet ; nach dem Verdampfen wird das rückständige öl in Ather aufgenommen, die Ätherlösung vom gummiartigen Material abdekantiert und letzteres durch Behandeln mit Hexan zum Kristallisieren gebracht. Das so erhaltene N-(2-Chlor-5-nitro- -benzoyl)-N- (3-dimethylamino-propyl)-2-hydroxy-anilin schmilzt bei 141-144 .
In gleicher Weise können bei Auswahl der geigneten Ausgangsstoffe folgende Verbiiidungen hergestellt werden : 2-Nitro-11-oxo-10-(2-piperidino-äthyl)-10, 11-dihydro-di- benzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 235238 schmilzt; 10- (2-Dimethylamino-athyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihy- dro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 250-252 schmilzt ; 10-(2-Diäthvlamino-äthyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 181 1840 schmilzt ;
10-(2-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihy- dro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 239-241 schmilzt ; 8-Chlor-10- (3-dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Ather als Hemihydrat bei 198-199 schmilzt ; 10- (3-Dimethylamino-propyl)-8-methyl-2-nitro-11-oxo- -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Athanol und Ather bei 125-127 schmilzt;
10-(3-Dimethylamino-propyl)-2, 8-dinitro-11-oxo-10, 11-di- hydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin ; sein Hydrochlorid als Hydrat verliert Wasser bei 152-154 und schmilzt bei 195 mit Zersetzen ; 8-Acetyl-10- (3-dimethylamino-propyl)-2-nitra-11-oxo- -10, 11-dihydro-dibenzo [b, fez [1, 4] oxazepin ;
sein Hydrochlorid als Hydrat verliert Wasser bei 120-125 und schmilzt bei 205-207 (mit Zersetzen) ;
10- (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-6, 8, 9-trichlor-11 -oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das im In frarotspektrum eine charakteristische Bande bei 1635 cm-1 und keine NH-Bande aufweist ;
10-3-Dimethylamino-propyl)-3-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol und Ather und dann aus Athanol bei 246-249 schmilzt ;
10-3-Dimethylamino-propyl)-7-methoxy-2-nitro-11-oxo -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f) [1, 4] oxazepin, das im Infra rotspektrum eine charakteristische Bande bei 1640 cm- und keine NH-Bande aufweist ;
10-3-Dimethylamino-propyl)-11-oxo-2,7,9-trinitro-10, 11 dihydro-dihenzo [b, fez [1, 4] oxazepin, das bei 170-172 schmilzt, wobei es bei 150 zu zersetzen beginnt ;
10-(3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro -dibenzo[b,f][1,4]oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol und Ather bei 215-217 schmilzt ;
10- (3-Dimethylamino-propyl)-7-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol, Essignsäureäthylester und Äther bei 198-200 schmilzt ; 10-(2-Morpholino-äthyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo[b,f][1. 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 254 2560 schmilzt ; 10-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-äthyl]-2-nitro-11-oxo- -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Dihydrochlorid bei 265-268 schmilzt; und 10-(2-Thiamorpholino-äthyl)-2-nitro-11-koxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das im Infrarotspektrum u. a. charakteristische Banden bei 1630-1650 cm-1 und bei 1600 cm-1 aufweist.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2, 56 g 10- (3-Dimethylamino-pro- pyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxaze- pin in 5 mI absolutem Athanol wird auf einem Wasserbad in Gegenwart von 1, 86 g Oxalsäure-dihydrat erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und der Filterrückstand mit einer kleinen Menge Athanol und Äther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wäss- rigem Methanol erhält man das Oxalat des 10-(3-Dime- thylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b. f] [1, 4] oxazepin, F. 212-214 (mit Zersetzen).
Beispiel 3
Eine Losung von 2, 56 g 10- (3-Dimethylamino-pro- pyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxaze- pin in 5 ml absolutem Athanol wird in Gegenwart von
1, 7 g Maleinsäure auf dem Wasserbad erwarmt. Das Gemisch wird abgekuhlt und filtriert ; der Filterrückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Ather umkristallisiert und man erhält so das 10- (3-Dimethylamino -propyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4]- oxazepin-maleat, F. 166-168 .
Beispiel 4
Eine Suspension von 3 g 10- (3-N-Cyan-N-methyl- aminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [bfj- [1, 4] oxazepin in 75 ml einer etwa 4-n. Salzsäure wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Äther geschüttelt und die einzelnen Phasen getrennt ; die wässerige Lösung wird mit flussigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt, enthaltend das 10- (3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11- -oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt.
Das Hydrochloridsalz wird durch Sati- gen der konzentrierten Methylenchloridlösung mit trokkenem Chlorwasserstoffsäuregas erhalten ; der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther kristallisiert, wobei man das 10- (3- -Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepin-hydrochlorid der Formel
EMI6.1
erhält, welches bei 215-217 schmilzt.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 2, 6 g Bromcyan in 15 ml trockenem Äther wird tropfenweise tuber 15 Minuten und unter Rühren zu einer Lösung von 5, 6 g 10-(3-Dimethylam, ino- -propyl)-2-nitro-11-oxo-10. 11-dihydro-dibenzo [b,f] [1, 4]oxazepin in 25 ml trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 25 ml Wasser versetzt, das feste Material wird abfiltriert, es stellt das kristalline 10- (3-N- -Cyan-N-methyl-aminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10. 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin dar.
Die Ätherlösung des Filtrats wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, dann mit Wasser oewasclien, getrocknet und verdampft. Man erhält so eine weitere Menge der er wünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan bei 135 136 schmilzt.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 2 g 10-(3-N-Cyan-N-methyl-amino -propyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo[b,f] [1, 4]oxazepin und 25 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 30 Minuten bei 1400 (Olbadtemperatur) erhitzt ; die Temperatur wird dann auf 160 erhöht und während fast 3 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit eiskaltem Wasser verdünnt und mit 25 ml 3-n. Salzsäure behandelt und das Gemisch mit Methylenchlorid geschüttelt. Die saure wässrige Phase wird mit flüsigem Ammoniak basisch gestellt und das abgeschiedene öl mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, tuber Natriumsulfat getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.
Das Hydrochlorid des 10- (3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] [1, 4] oxazepins wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge eines Gemisches von absolutem Äthanol und Äther gewaschen und dann aus einem Gemisch von Athanol und itther umkristallisiert, F. 215-217 .
Beispiel 6
Ein Gemisch von 1, 4 g 10- (3-N-Carba. thoxy-N-me- thyl-aminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin und 12 ml einer 48% igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird während 3 Tagen unter gelegentlichem Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur stehen gelasse.
Es wird mit 100 ml fither verdannt, abgekuhlt und die Flüssigkeit abdekantiert. Der zähe feste Rückstand wird mit 100 ml Wasser geschüttelt und filtriert ; das Filtrat wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt. Das erwunschte 10-(3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro -dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid scheidet als kristalliner Niederschlag aus und wird aus einem Gemisch son Athanol und Äther umkristallisiert, F. 215-217 .
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 3, 4 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)- -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b,f] [1, 4oxazepin in 20 ml trockenem Xylol wird tuber eine Periode von
10 Minuten und unter Rühren mit einer Lösung von 4, 3 g Chlorameisensäureäthylester in 5 ml trockenem Xylol versetzt. Das Gemisch wird während 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht ; nach dem Abkühlen wird es mit 50 ml Ather und 25 ml verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Phasen getrennt.
Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der olige Ruckstand, welcher das 10- (3-N- -Carbathoxy-N-methyl-aminopropyl)-2-nitro-11-oxo- -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin darstellt, wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Process for the preparation of optionally further substituted 10-arrinoalyl-11-oxo-10, 11-dihydro-libenzo [b, f] [1, 4] oxazepines
The present invention relates to a process for the preparation of optionally further substituted 10-aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepines in which the amino group is separated from the ring nitrogen atom by at least 2 carbon atoms , and wherein at least one of the benzoin rings is substituted by a nitro group.
An alkylene radical connecting the amino group to the ring nitrogen atom of the dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine ring is in particular a lower alkylene group having at most 7, preferably 2-4 carbon atoms; suitable lower alkylene radicals of this type are, for. B. 1, 2-ethylene, 1-methyl-1, 2-ethylene, 2-methyl-1, 2-ethylene, 1, 3-propylene, 2-methyl-1, 3-propylene, 1, 3- or 1, 4-butylene groups, as well as 1, 5-pentylene or 1, 6-hexylene groups.
The amino group of an amino-substituted alkyl radical can be unsubstituted, but is primarily substituted and therefore in particular represents a tertiary or a secondary amino group. Substituents of a substituted amino group are aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or araliphatic radicals which have further substituents may contain. Such CO groups are primarily alkyl, especially lower alkyl groups, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-Pen tyl, isopentyl, n-hexyl or n-heptyl groups, and alkenyl, especially lower alkenyl groups, eg . B.
Allyl or methallyl groups, but also cycloalkyl groups, preferably with 3-8, in particular 5-7 ring carbon atoms, e.g. Cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl groups; Cycloalkyl-lower alkyl groups, preferably with 3-8, especially 5-7 ring carbon atoms, e.g. B.
Cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl or cycloheptylmethyl groups, phenyl radicals or phenyl-lower alkyl radicals, e.g. B. benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl radicals. These groups can also have substituents such as lower alkylene, hydroxy, etherified hydroxy, such as lower alkoxy, trifluoromethyl, nitro, amino, or esterified hydroxy groups such as halogen atoms, eg. B.
Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, methylaminob, dimethylamino, diethylamino, allylamino, piperidino, Contain morpholino or 4-lower alkylpiperazino groups, or fluorine, chlorine or bromine atoms.
In tertiary amino groups, the two substituents can be taken together and represent a biva lent radical which, together with the nitrogen atom, is an alkyleneimino group with 3-8, preferably 5-7 ring members, e.g. B. a pyrrolidino, piperidino, 2-methyl-piperidino, 3-ethyl-piperidino, hexahydroazepino or octahydroazocino group, an azaalkylenimino group with 6-8, preferably 6 ring members and in particular a substituted aza nitrogen atom, for. B. a 4-methyl-piperazino-, 4-ss-hydroxyethyl-piperazino-, 4-phenyl-piperazino-, 4-carbethoxy-piperazino-, 4-methyl-N, N- (3-aza-1,6- hexylene) imino or 5-methyl-N, N - (4-aza-1, 7-heptylene) -imino group, an oxa or thiaalkyleneimino group with preferably 6 ring members, e.g. B. forms a morpholino or thiamorpholino group.
In addition, one of the substituents of a substituted amino group can be a divalent hydrocarbon radical, in particular an alkylene radical preferably containing 2-5 carbon atoms, which is bonded to a carbon atom of the alkyl radical bearing the amino group. Such groups are e.g. B. 1-methyl or 1-ethyl-3-pyrrolidino, 3-piperidino or 4-piperidino groups which are directly or via an alkylene radical, such as a methylene or 1,2-ethylene group, with the ring nitrogen atom des 10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine can be linked.
The compounds of the present invention hold in the benzo rings of the tricyclic 10, 11-Dihy drodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine ring system, preferably one, but also two or more nitro groups which have any position, preferably the 2- and / or 7-position, but also the 3-position. In addition to nitro, the aromatic rings may contain one, two or more further, identical or different substituents, such as lower alkyl, etherified hydroxy, z. B. lower alkoxy, trifluoromethyl or esterified hydroxyl groups, e.g. B. Halogen atoms, such as the substituents mentioned above. But you can also acyl, such as lower alkanoyl, z. B. acetyl, propionyl or butyryl groups, and optionally substituted, z.
B. mono- or disubstituted amino groups, in which case substituents of amino groups can primarily be aliphatic groups, such as alkyl, in particular lower alkyl groups.
The compounds of the present invention are accordingly 10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepines of the formula I.
EMI2.1
wherein Am is an amino group, A is an alkylene radical separating the Am group from the ring nitrogen atom by at least 2 carbon atoms and at least one of the 1,2-phenylene groups Ph1 and Ph2 is substituted by a nitro group.
The compounds of the present invention have valuable pharmacological properties and can be used accordingly. In addition to anti-acetyl-choline, anti-serotonin and anti-histamine effects, as well as anti-inflammatory and local aesthetic properties, primarily antidepressant effects, which are based on animal experiments, e.g. B. in mice and monkeys, as well as other psychopharmacological properties. B. a reversible effect on the reserpine-induced hypothermia and ptosis and / or potentiate the effect of 3, 4-dihydroxyphenylalanine in mice treated with a monoamine oxidase inhibitor.
The compounds can therefore be used primarily as antidepressants for the treatment of states of depression, as well as antihistamines. Antidepressant effects can be achieved at orally or parenterally administered daily doses of about 0.05 g to about 0.2 g of these compounds. Furthermore, they can be used as intermediates for the preparation of other pharmaceutically acceptable compounds! zen can be used.
The invention relates primarily to compounds of the formulas Ia and Ib
EMI2.2
wherein Am and A have the meaning given above, each of the radicals Ph1 and Phi represents a 1,2-phenylene group optionally substituted as indicated above and each of the groups R1, R2, R3 and R, hydrogen, a lower alkyl, lower alkoxy, Denotes trifluoromethyl, nitro or an amino group or a halogen atom.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula II
EMI3.1
wherein one of the groups Ra and Rb stands for a nitro group and the other for a nitro group or a hydrogen atom, Am'for a tertiary amino group, especially a di-lower alkyl-amino group, alkyleneimino group in which alkylene contains 4-6 chain carbon atoms, a piperazino , such as a 4-lower alkyl piperazino group, a morpholino group or a thiamor pholino group, but also for a secondary amino group, especially a lower alkylamino group, A 'denotes a lower alkylene radical, the Am' through at least 2 carbon atoms from the ring nitrogen atom of the 1,4-oxazepine ring separates,
and each of the groups R1, R2, R3 and R has the meaning mentioned above. Compounds of this type are those of the formulas IIa and IIb where hydrogen atoms are present. Compounds of this type are those of the formulas IIa and IIb
EMI3.2
wherein Am ', A', R1, R2, R3 and R4 have the meaning given above.
The invention relates in particular to compounds of the formula III
EMI3.3
in which R, l, Rb, R1, R2, R3 and R4 have the meaning mentioned above, where Rl, R, R3 and R4 primarily stand for hydrogen atoms, Am "for a di-lower alkylamino group, an alkyleneimino group with 4-6 carbon atoms in the alkylene chain, a 4-lower alkyl-piperazino group or a morpholino group, but also represents a lower alkylamino group and A "denotes a lower alkylene radical, the Am" from the ring nitrogen atom through at least 2, in particular through 2-3 carbon atoms from the nitrogen atom of the 1,4-oxazepine ring separates.
Compounds of this type are those of the formulas IIIa and IIIb, fourth hydrogen or sodium borohydride, and if formaldehyde is used, formic acid can also be substituted.
Ferrer can replace a substituent, preferably an alkyl and primarily a methyl group, in a substituted, in particular a tertiary amino group, by hydrogen in a manner known per se. This can e.g. B. on an oxidative route by treating with ge
EMI4.1
wherein Am ", A", R1, R, R3 and R4 have the meaning given above.
10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo- -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the 10- (3- Methylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine and the 10- (3-dimethylamino-propyl) -7-nitro-11-oxo -10, 1 l-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine; these compounds show excellent antidepressant effects at orally or parenterally administered daily doses of about 0.05 g to about 0.2 g.
The compounds of the present invention are prepared by adding a corresponding N- (amino-alkyl) -N- (o-Xoa-benzoyl) -oX b-aniline, in which one of the groups Xoa and Xob is a hydroxy group and the other is one with this together represents an ether group forming radical, or a salt thereof ring closes by intramolecular condensation.
The group lio 1St is preferably the hydroxyl group, while Xa is the radical suitable for ether formation, primarily a reactive esterified hydroxyl group, especially one by a hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric acid, esterified hydroxyl group, d. H. represents a halogen, especially chlorine, atom. A salt of the starting material is in particular a metal salt such as an alkali metal, e.g. B. sodium salt. The ring closure is preferably carried out at elevated temperature, if necessary or advantageous, in the presence of a suitable condensation and / or solvent, such as. B. of dimethylformamide, it being possible to work under atmospheric or elevated pressure and / or in the atmosphere of an inert gas.
Converting an aminoalkyl substituent in a compound obtained into another aminoalkyl? huppe is carried out in a manner known per se. So you can z. B. substitute a primary or secondary amino group by treatment with a reactive ester of an alcohol, in particular a corresponding halide, sulfate or sulfonate to form a secondary or tertiary amino group; a primary amino group can also be obtained by treatment with an aldehyde or a ketone with simultaneous or subsequent reduction, e.g.
B. with catalytically active oxidizing agents such as potassium permanganate, manganese dioxide, potassium ferricyanide, chromic acid, dibenzoyl peroxide, gold (III) chloride or mercury (II) acetate, with the acyl group subsequently hydrolyzed in any N-acylamino, especially N-formylamino group can be split off. By treating with an ester of azodicarboxylic acid, such as azodicarboxylic acid diethyl ester, a substituent such as an alkyl, in particular a methyl radical of a substituted amino group, can be split off and replaced by hydrogen. Similarly, from a compound obtained having a tertiary amino group, one of the substituents, e.g. B. an alkyl, especially a methyl group of the amino group by forming the N-oxide, e.g.
B. with hydrogen peroxide, ozone or peracids, such as peracetic, perbenzoic, monoperphthalic or p-toluene-persulfonic acid, and treating the N-oxide z. B, with a suitable, e.g. B. trivalent iron containing, split off oxidizing agent or with acetic anhydride. Furthermore, by treating a compound obtained containing a tert-aminoalkyl substituent, in which the disubstituted amino group preferably contains an alkyl, in particular a methyl radical, as a substituent, with a cyanogen halide, in particular cyanogen bromide, with a haloformate, such as ethyl chloroformate , tert. butyl or benzyl ester, with a carbonic acid dihalide, e.g. B. phosgene, or with a suitable carton acid or an anhydride or a halide, z.
B.
Chloride thereof, a substituent, in particular an alkyl, primarily a methyl radical, the amino group through a cyano group, a functionally modified, such as an esterified carboxyl group, e.g. B. replace a carb ethoxy, carbo-tert-butoxy or carbobenzoxy group, or an acyl group. From an intermediate product obtained, a group thus introduced can be derived as described above, e.g. By treating with an acidic reagent, a cyano group e.g. B. by means of hydrochloric acid or polyphosphoric acid, an esterified carboxyl group z. B. by means of hydrobromic acid in acetic acid, abspal tex ,.
Depending on the reaction conditions, the compounds of the present invention are obtained in free form or in the form of their salts. Acid addition salts are in particular pharmaceutically acceptable acid addition salts, eg. B. those with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with organic acids such as acetic, oxalic, propionic, pivalic, glycolic, lactic, malonic, succinic, malic, hydroxymalein -, apple, wine, lemon, benzoin, salicylic, 2-acetoxybenzoe, nicotine, isba nicotine, ascorbine, methanesulphone, athanesulphone, athan- 1, 2-disulphone- , 2-hydroxyethane sulfonic, p-toluenesulfonic or naphthalenesulfonic acid.
Other acid addition salts can serve as intermediates or for identification; Particularly suitable for characterization are those with organic nitro compounds, e.g. B. with picric, picrolonic or flavic acid, with complex metal acids, e.g. B. phosphotungstic acid, phosphomolybdic acid, chloroplatinic acid or pure corner acid, or with perchloric acid.
Salts obtained can e.g. B. by treatment with a base or with a suitable anion exchanger in the free compound, or by treatment with a metal, e.g. B. barium or silver salt in the presence of a diluent in which an inorganic compound formed is insoluble, or converted into other salts with a suitable anion exchanger. Free connections are z. B. converted into acid addition salts by treatment with suitable acids or ion exchangers.
As a result of the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, free compounds or salts are to be understood in the preceding and below, meaningfully and appropriately, also the corresponding salts or free compounds.
Isomer mixtures obtained can in a conventional manner, racemates z. B. by converting into mixtures of diastereoisomeric salts with suitable optically active acids and separating the mixture on the basis of solubility differences, are split into the individual isomers.
The invention also relates to those embodiments of the process according to which a starting material is used in the form of a crude mixture obtainable under the reaction conditions.
For the reactions according to the invention, those starting materials are mainly used which give the preferred compounds mentioned above.
The starting materials used in the process according to the invention can be produced by methods known per se. So you can get N- (aminoalkyl) -N- - (o-X -benzoyl) -o-Xo-aniline by z. B. an N-aminoalkyl) -o-Xob-aniline with a reactive functional derivative of an O¯Xa-benzoic acid, such as an ester or a halide, especially a chloride thereof, is reacted, at least one of the two participants in the reaction being aromatic contains bound nitro group.
The above reactions can advantageously be carried out in the presence of a suitable solvent, preferably in the presence of an acid generating agent such as an alkali metal carbonate or hydrogen carbonate, e.g. B. sodium carbonate or hydrogen carbonate, be carried out.
The compounds of the present invention can, for. B. find use in the form of pharmaceutical preparations, which are to enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable; these contain the new compounds together with a pharmaceutically acceptable, organic or inorganic, solid or liquid carrier material.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 0.38 g of N- (2-chloro-5-nitro-benzoyl) - -N- (3-dimethylamino-propyl) -2-hydroxy-aniline in 5.2 ml of 0.2-n. Aqueous sodium hydroxide solution is heated at 70 for 75 minutes; the cloudy solution is extracted with ether and the ether solution is washed with water, dried and treated with gaseous hydrochloric acid. The 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine hydrochloride of the formula
EMI5.1
which, after recrystallization from a mixture of ethanol and ether, melts at 227-229.
The starting material is obtained as follows: 100 ml of ether are added to a solution of 7.2 g of N- (3-dimethylamino-propyl) -2-hydroxy-aniline-dihydrobromide in 50 ml of water, containing 8.4 g of sodium hydrogen carbonate, the whole thing was cooled in an ice bath and, while stirring, a solution of 4.4 g of 2-chloro-5-nitro-benzoyl chloride in 20 ml of ether was added in portions.
After 4 hours the ethereal solution is separated off, washed with water and dried; After evaporation, the residual oil is taken up in ether, the ethereal solution is decanted from the rubbery material and the latter is made to crystallize by treating with hexane. The N- (2-chloro-5-nitro-benzoyl) -N- (3-dimethylamino-propyl) -2-hydroxy-aniline thus obtained melts at 141-144.
In the same way, if the suitable starting materials are selected, the following compounds can be produced: 2-nitro-11-oxo-10- (2-piperidino-ethyl) -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4 ] oxazepine, the hydrochloride of which melts at 235238; 10- (2-dimethylaminoethyl) -2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine, the hydrochloride of which melts at 250-252; 10- (2-diethvlamino-ethyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride of which melts at 181 1840;
10- (2-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride of which melts at 239-241; 8-chloro-10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride thereof after recrystallization from a mixture of methanol and ether as a hemihydrate melts at 198-199; 10- (3-Dimethylamino-propyl) -8-methyl-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride of which after recrystallization from a mixture of absolute ethanol and ether melts at 125-127;
10- (3-dimethylamino-propyl) -2, 8-dinitro-11-oxo-10, 11-di-hydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine; its hydrochloride as hydrate loses water at 152-154 and melts at 195 with decomposition; 8-acetyl-10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitra-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, fez [1,4] oxazepine;
its hydrochloride as hydrate loses water at 120-125 and melts at 205-207 (with decomposition);
10- (3-Dimethylamino-propyl) -2-nitro-6, 8, 9-trichloro-11 -oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, which in the infrared spectrum is a has characteristic band at 1635 cm-1 and no NH band;
10-3-Dimethylamino-propyl) -3-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, its hydrochloride after recrystallizing twice from a mixture of ethanol and ether and then from ethanol melts at 246-249;
10-3-Dimethylamino-propyl) -7-methoxy-2-nitro-11-oxo -10, 11-dihydro-dibenzo [b, f) [1, 4] oxazepine, which in the infrared spectrum has a characteristic band at 1640 cm - and has no NH band;
10-3-dimethylamino-propyl) -11-oxo-2,7,9-trinitro-10,11 dihydro-dihenzo [b, fez [1,4] oxazepine, which melts at 170-172, with it increasing at 150 begins to decompose;
10- (3-Methylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine, the hydrochloride of which after recrystallization from a mixture of ethanol and ether at 215 -217 melts;
10- (3-Dimethylamino-propyl) -7-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, the hydrochloride thereof after recrystallization from a mixture of ethanol, ethyl acetate and ether melts at 198-200; 10- (2-Morpholino-ethyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1. 4] oxazepine, the hydrochloride of which melts at 254 2560; 10- [2- (4-Methyl-1-piperazinyl) -ethyl] -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepine, the dihydrochloride of which at 265 -268 melts; and 10- (2-thiamorpholino-ethyl) -2-nitro-11-koxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, which u in the infrared spectrum. a. has characteristic bands at 1630-1650 cm-1 and at 1600 cm-1.
Example 2
A solution of 2.56 g of 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine in 5 ml absolute ethanol is heated on a water bath in the presence of 1.86 g of oxalic acid dihydrate. After cooling, the mixture is filtered and the filter residue is washed with a small amount of ethanol and ether. Recrystallization from aqueous methanol gives the oxalate of 10- (3-dimethylaminopropyl) -2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b. f] [1, 4] oxazepine, F. 212-214 (with decomposition).
Example 3
A solution of 2.56 g of 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine in 5 ml absolute ethanol is in the presence of
1.7 g maleic acid warmed up on a water bath. The mixture is cooled and filtered; the filter residue is recrystallized from a mixture of methanol and ether and 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1.4 ] - oxazepine maleate, F. 166-168.
Example 4
A suspension of 3 g of 10- (3-N-cyano-N-methyl-aminopropyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [bfj- [1, 4] oxazepine in 75 ml of an approx 4-n. Hydrochloric acid is refluxed for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is shaken with ether and the individual phases are separated; the aqueous solution is made basic with liquid ammonia and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract containing the 10- (3-methylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine is washed with water, dried and restricted to a small volume.
The hydrochloride salt is obtained by saturating the concentrated methylene chloride solution with dry hydrochloric acid gas; the precipitate is filtered off and crystallized from a mixture of ethanol and ether, the 10- (3-methylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1 , 4] oxazepine hydrochloride of the formula
EMI6.1
which melts at 215-217.
The starting material used in the above procedure is prepared as follows:
A solution of 2.6 g of cyanogen bromide in 15 ml of dry ether is added dropwise over 15 minutes and with stirring to a solution of 5.6 g of 10- (3-dimethylam, ino- propyl) -2-nitro-11-oxo- 10. 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine given in 25 ml of dry ether. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then mixed with 25 ml of water, the solid material is filtered off, it provides the crystalline 10- (3-N- -Cyan-N-methyl-aminopropyl) -2-nitro-11- oxo-10. 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine.
The ether solution of the filtrate is separated off and shaken with dilute hydrochloric acid, then washed with water, dried and evaporated. This gives a further amount of the desired compound which, after recrystallization from a mixture of chloroform and n-hexane, melts at 135 136.
Example 5
A mixture of 2 g of 10- (3-N-cyano-N-methyl-amino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine and 25 g of polyphosphoric acid are heated for 30 minutes at 1400 (oil bath temperature) with stirring; the temperature is then increased to 160 and held for almost 3 hours. After cooling, the mixture is diluted with ice-cold water and mixed with 25 ml of 3-n. Treated hydrochloric acid and shaken the mixture with methylene chloride. The acidic aqueous phase is made basic with liquid ammonia and the separated oil is extracted with methylene chloride; the organic solution is washed with water, dried over sodium sulfate and then saturated with dry hydrochloric acid gas.
The hydrochloride of 10- (3-methylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine is filtered off, with a small amount of a mixture of absolute Ethanol and ether washed and then recrystallized from a mixture of ethanol and itther, F. 215-217.
Example 6
A mixture of 1.4 g of 10- (3-N-carba. Thoxy-N-methyl-aminopropyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine and 12 ml of a 48% strength solution of hydrobromic acid in acetic acid are left to stand for 3 days with occasional stirring and with exclusion of moisture at room temperature.
It is diluted with 100 ml of fither, cooled and the liquid is decanted off. The viscous solid residue is shaken with 100 ml of water and filtered; the filtrate is made basic with liquid ammonia and extracted with methylene chloride. The organic solution is washed with water, dried and then saturated with dry hydrochloric acid gas. The desired 10- (3-methylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine hydrochloride separates out as a crystalline precipitate and becomes from a mixture son ethanol and ether recrystallized, F. 215-217.
The raw material is produced as follows:
A solution of 3.4 g of 10- (3-dimethylamino-propyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4oxazepine in 20 ml of dry xylene is poured over a Period from
10 minutes and while stirring with a solution of 4.3 g of ethyl chloroformate in 5 ml of dry xylene. The mixture is refluxed with stirring for 6 hours; After cooling, it is shaken with 50 ml of ether and 25 ml of dilute hydrochloric acid and the phases are separated.
The organic phase is evaporated under reduced pressure and the oily residue, which is 10- (3-N-carbathoxy-N-methyl-aminopropyl) -2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b , f] [1, 4] oxazepine is used without further purification.