Procédé de préparation de nouveaux composés hétérocycliques azotés
La présente invention est relative à la préparation de nouveaux composés hétérocycliques azo'és, les 1-H-9 cyano-2-Rl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidines, répondant à la formule générale suivante :
EMI1.1
dans laquelle Ri désigne un radical alcoyle, aryle, aralcoyle ou cycloalcoyle.
Les substituants des radicaux aryle et alcoylaryle substitués sont, de préférence, des radicaux alcoyle in férieurs.
Parmi les nouveaux composés hétérocycliques azotés obtenus suivant l'invention, on peut citer à titre d'exemples, les composés suivants : 1-H-9-cyano-2-méthyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine
(formule I : Ri = CH3) ;
1-H-9-cyano-2-éthyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine
(formule 1 : Ri = C2H5);
1-H-9-cyano-2-butyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine
(formule 1 : RI = C4H9) ;
1-H-9-cyano-2-isopropyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine formule 1 :
EMI1.2
l-H-9-cyano-2-phényl-mdéno-p, l-d]-pyrimidine
(formule I : R1 = C6H5) ; 1-H-9-cyano-2- (p-méthylphényl)-indéno- [2, 1-d]
pyrimidine (formule 1 :
Ri = -C6H4#CH3); 1-H-9-cyano-2-(m-méthylphényl)-indéno- [2, 1-d]
pyrimidine (formule I : R1 = -C6H4CH3); 1-H-9-cyano-2-(m-éthylphényl)-indéno- [2, 1-d]-py
rimidine (formule 1 : R1 = -C6H4C2H5) ; 1-H-9-cyano-2-(m-méthoxyphényl)-indéno-[2,1-d]
pyrimidine (formule I : Ri = -C6H4OCH3) ; 1-H-9-cyano-2-(p-méthoxyphényl)-indéno- [2, 1-d]-
pyrimidine (formule 1 : Ri =-C6H4. OCH3) ; 1 1-d]-
pyrimidine (formule I : Rl =-C6H4.
Cl) ; 1-H-9-cyano-2-α-naphtyl)-indéno-[2,1-d]-pyrimi-
dine (formule 1 : Ri = C10H7); 1-H-9-cyano-2-(ss-naphtyl)-indéno-[2, 1-d]-pyrimi
dine (formule 1 : Ri = CloH7) ; 1-H-9-cyano-2-benzyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine
formule 1 : R1 = -CH2-C6H5); 1-H-9-cyano-2- (p-méthoxybenzyl) indéno- [2, 1-d]
pyrimidine (formule 1 :
Ri = -CH2. C6H4.
OCH3); 1-H-9-cyano-2-(p-chlorobenzyl)-indéno-[2, 1-d]-py-
rimidine (formule 1 : Ri = -CH2-C6H4.Cl) ; 1-H-9-cyano-2-(p-méthylbenzyl)-indéno- [2, 1-d]
pyrimidine (formule 1 :
Ri =-CH. C6H4CH3); 1-H-9-cyano-2-(p-éthylbenzyl)-indéno-[2,1-d]-pyri
midine (formule 1 : R1=-CH2 C6H4C2H5) ; i-H-9-cyano-2-cyclohexyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimi-
dine (formule 1 : R1 = -C6H11); 1-H-9-cyano-2-cyclopentyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimi
dine (formule 1 :
RI =-C5Hg) ; 1-H-9-cyano-2-(p-phényl-éthylène)-indéno-[2,1-d]
pyrimidine (formule I :
R1 = -CH2.CH2.C6H5);
Conformément à l'invention, les composés de formule 1 se préparent en chauffant dans de la formamide un dérivé de 1-cyano-2-amino-indène de formule :
EMI2.1
dans laquelle Ri a les significations indiquées plus haut.
Le procédé de préparation des nouveaux composés hétérocycliques azotés de formule 1 peut être schématisé comme suit :
EMI2.2
EMI2.3
Si on le désire, les composés de formule 1 peuvent être transformés en sel de métal alcalin, par réaction avec un hydroxyde de formule MeOH, dans laquelle Me désigne un métal alcalin, tel que le sodium ou le potassium. La réaction peut être schématisée comme suit :
EMI2.4
Les sels de formule IV sont obtenus dans de la soude ou de la potasse caustique, dont la concentration est adaptée à la solubilité particulière des sels désirés.
Après cristallisation dans un milieu alcalin aqueux, les sels sont séchés et recristallisés dans un mélange anhydre d'acétone et d'éther. Après deux recristallisations, les sels sont obtenus sous forme de cristaux jaunes.
Les nouveaux composés hétérocycliques de formule 1 et IV possèdent des propriétés pharmacodynamiques spécifiques intéressantes. Des essais pharmacologiques ont montré que ces composés exercent une action thérapeutique sur la fonction physiologique des systèmes nerveux central et périphérique, tandis qu'ils exercent aussi une action sur la musculature.
Des essais spécifiques ont été effectués in vivo et ont montré que la 1-H-9-cyano-2-méthyl-indéno- [2, 1-d]-py- rimidine a une action potentialisatrice sur le sommeil provoqué par du phénobarbital, ainsi qu'une action inhibitrice sur la motilité spontanée de la souris. Par ailleurs, on a constaté que ce composé exerce un net effet antispasmodique vis-à-vis du spasme provoqué par le chlorure de baryum et par la sérotonine. De plus, les nouveaux composés hétérocycliques ont une action antipyrétique, tandis qu'ils agissent également comme vasodilatateurs et comme agents hypotenseurs.
Les dérivés de 1-cyano-2-amino-indène de formule II sont aussi nouveaux et peuvent se préparer à partir de 1-cyano-2-amino-indène. Ce composé connu peut se pré parer par le procédé de Ch. W. Moore et J. C. Thorpe,
J. C. S., 165, 1908.
Pour préparer les 1-cyano-2-amino-indènes substitués de formule II, on peut faire réagir le 1-cyano-2amino-indène non substitué avec un chlorure, anhydride ou anhydride mixte de l'acide R-COOH.
Exemple 1 1. Preparation de I-cyano-2-acétylamino-indene.
10 g de 1-cyano-2-amino-indène sont chauffés à l'ébullition pendant 2 heures dans 300 cc d'anhydride acétique. Après refroidissement, on obtient 12,7 g de cristaux (rendement : 83 11/o). Après recristallisation dans de l'alcool éthylique, on obtient des cristaux fondant à 248-2500 C.
Analyse
Trouvé : C72,23% H5,42% O8,39% N13,96%
Pour CHNaO, le calcul donne :
C 72, 5% H5,53% O8.04% N14.1 % 2. Préparation de l-H-9-cyano-2-méthyl-indéno-[2 1-d]-
pyrimidine.
(Formule I : R=-CH3).
5 g de 1-cyano-2-acétylamino-indène sont mis en suspension dans 30 ce de formamide. Après chauffage sous reflux pendant 1 heure, on laisse refroidir en glacière jusqu'au lendemain. On obtient 4g d'un produit. Par dilutions des liqueurs mères, on récupère encore 0, 7g produit brut. (Rendement total : 92 o/o.) Comme sousproduit, on obtient 3510/o de 1-H-9-cyano-indène-[2, 1-d] pyrimidine.
Par cristallisation dans de l'acétone, on obtient un produit aqueux pur, fondant à 310 C, avec un rendement de 60 /o.
Analyse
Trouvé : C75,53% H4,45% N20,07%
Pour C13H9N3, le calcul donne :
C75,5 % H4,35% N20,03%
Le sel de sodium de la 1-H-9-cyano-2-méthyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine se prépare de la manière décrite.
Exemple 2 1. Préparation de I-cyano-2-propionylamino-indène.
15, 6 g (0, 1 mole) de 1-cyano-2-amino-indène sont chauffés à l'ébullition pendant 4 heures avec 9, 25 g (0, 1 mole) de chlorure de propionyle et 100cc de toluène anhydre. On ajoute ensuite 0, 05 mole de chlorure de propionyle au mélange réactionnel, qui est ensuite chauffé sur reflux pendant 1 heure, tout en refroidissant. Le 1-cyano-2-propionylamino-indène est obtenu avec un rendement de 93, 3 o/e. Après recristallisation dans du toluène, on obtient des cristaux fondant à 184187 C. Rendement en produit brut : 7010/o.
Analyse
Trouvé : C73,80% H5,73% O7,80% N13,39%
Calculé : C73,56% H5,69% O7,55% N13,20% 2. Préparation de 1-H-9-cyano-2-éthyl-indéno-[2,1-d]
pyrimidine.
21, 1 g de 1-cyano-2-propionylamino-indène sont mis en suspension dans 300 cc de formamide. La suspension est traitée de la manière décrite dans l'exemple 1, partie (2). Le produit brut (rendement : 70 /o) est constitué, en fait, d'un mélange de 1-H-9cyano-2-éthyl-indéno [2, 1-d]-pyrimidine et de 1-H-9-cyano-indéno-[2, 1-d]-pyrimidine. Après séparation du premier composé et recristallisation dans de l'acétone, ce composé fond à 293-294 C.
Analyse
Trouvé : C 76, 61 /o H4,64% N 18, 72 ouzo
Calculé : C75,94% H5,00% N18,90%
Exemple 3 1. Préparation de 1-cyano-2-valéroylamino-indene
13, 26 g (0, 073 mole) de 1-cyano-2-amino-indène sont chauffés sous reflux dans 60cc de toluène anhydre, en présence de 10 g (0, 083 mole) de chlorure de valéroyle.
Le mélange réactionnel est alors traité de la manière décrite dans l'exemple 2. Après recristallisation dans un mélange (80 : 100) d'éther de pétrole et de toluène, le produit fond à 188-1890C. Rendement : 67 0/o.
Analyse
Trouvé : C 74, 95 10/o H 6, 54 0/o N 11, 81 0/o
Calculé : C75,00% H6,66% N11,66% 2. Préparation de 1-H-9-cyano-2-butyl-indéno-[2,1-d]
pyrimidine.
2, 5 g de 1-cyano-2-valéroylamino-indène sont traités de la manière décrite dans l'exemple 2, section 2. On obtient un mélange brut de l-H-9-cyano-2-butyl-indéno- [2, 1-d]-pyrimidine et de 1-H-9-cyano-indéno-[2, 1-d]-pyrimidine (rendement : 64%).
Par cristallisation fractionnée dans de l'acétone, on obtient 320/o de 1-H-9-cyano-2-butyl-indéno-[2,1-d]-pyrimidine pur sous forme de cristaux de teinte jaune orange, fondant à plus de 300"C.
Analyse
Trouvé : C 76, 89 /o H 6, 20 0/o N 16, 69 /o
Calculé : C 77, 07% H6,06% N16,85%
Exemple 4 1. Préparation de 1-cyano-2-benzoylanzino-indène.
1 g de 1-cyano-2-amino-indène sont mélangés à 5 ce de chlorure de benzoyle. En agitant et en chauffant le mélange au bain d'huile, le composé indénique se dissout et un volumineux précipité apparaît à environ 90-95o C.
L'agitation est maintenue à la même température pendant 10 minutes, après quoi on refroidit rapidement, on filtre les cristaux et on les lave successivement avec de l'eau chaude et avec de l'alcool éthylique froid.
Par cristallisation, on obtient un produit pur fondant à 237-238, 5o C (1, 05 g).
Analyse
Trouvé : C78,26% H4,62% N 10, 63% O6,31%
Pour C17H12N2O, le calcul donne:
C78,5 % H4,62% N10,79% O6,15% 2. Préparation de 1-H-9-cyano-2-phényl-indéno-[2,1-d]
pyrimidine.
(Formule I: R1 = -C6H5)
1 g de 1-cyano-2-benzoylamino-indène et 20 cc de formamide sont chauffés à l'ébullition pendant 1 heure.
Après refroidissement en glacière, le précipité obtenu (0, 450 g) est filtré. Une quantité supplémentaire de 0, 285 g du produit brut est obtenue par dilution des liqueurs mères. Rendement total : environ 70'"/o. Comme sous-produit, on obtient 30 duo de l-H-9-cyano-indénopyrimidine.
Après recristallisation dans de l'acétone et du dioxane, on obtient un produit fondant à 275-277, 5o C.
Analyse
Trouvé : C 80, 27 /o H 4, 08/o N 15, 65 /o
Calculé : C79.96% H4,23% N15,20%
Exemple 5 1. Préparation de 1-cyano-2-p-métltylbenzoylamino-in-
dène.
8, 5g de 1-cyano-2-amino-indène sont chauffés sous reflux avec 60 cc de toluène en présence de 9 g de chlorure de toluyle. Après recristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole (80 : 100), le produit fond à 200-201 C. Rendement : 73%.
Analyse
Trouvé : C 79, 02'0/o H 5, 14'0/o N 10, 07 0/o
Calculé : C78,83% H5,11% N10,22% 2. Préparation de I-H-9-cyarto-2- (p-methylphényl)-inde-
no-[2,1-d]-pyrimidine.
2, 5 g de 1-cyano-2-(p-méthylbenzoyl) amino-indène sont placés avec 40 cc de formamide dans un tube scellé.
Après chauffage pendant 3 heures à 180 C, puis pendant une heure à 190 C, le mélange réactionnel est extrait avec 200 cc de soude caustique à 0, 04 N. Le mélange est filtré et le filtrat est acidifié, en sorte que l'on obtient un mélange de 1-H-9-cyano-2-(p-méthylphényl) indéno-[2, 1-d]-pyrimidine (35 /o) et de 1-H-9-cyano- indéno-[2, 1-d]-pyrimidine (25e/o).
Le premier produit est recristallisé dans de l'acétone.
On obtient ainsi des cristaux jaunes fondant à une tem pérature supérieure à 300"C (décomposition).
Analyse
Trouvé : C 81, 03 nô H 4, 68 /o N 14, 74 0/o
Calculé : C 80, 54 /o H 4, 62 /o N 14, 83 zozo
Exemple 6
1. Preparation de l-cyano-2-méthoxybenzoylamino-
indène.
10 g de 1-cyano-2-amino-indène (0, 064 mole) sont chauffés au reflux dans 60cc de toluène anhydre, en présence de 11, 93 g (0, 07 mole) de chlorure d'anisoyle.
Après recristallisation dans du benzène, le produit (ren dement : 60 < Vo) fond à 191-192 C.
Analyse
Trouvé : C 74, 84 10/o H 5, 01'a/o N 9, 35 %
Calculé : C74,48% H4,83% N9,65% 2. Préparation de 1-H-9-cyano-2- (p-methoxy) phényl-in- dène- [2, 1-d]-pyrimidine.
Ce composé se prépare de la manière décrite dans les exemples précédents, à partir de 2, 5 g du composé préparé ci-dessus.
Un mélange brut du composé désiré et de 1-H-9cyano-indéno-[2, 1-d]-pyrimidine est obtenu avec un rendement de 68%. Après recristallisation fractionnée du mélange avec un rendement de 32%.
Analyse
Trouvé : C76,40% H4,40% N13,91%
Calculé : C 76. 23% H 4, 37% N14, 03%
Exemple 7 1. Préparation de 1-cyano-2-p-chlorobenzoylamino-in-
dène.
8, 5 g de 1-cyano-2-amino-indène (0, 054 mole) sont chauffés sous reflux pendant 5 heures dans 60 cc de toluène, en présence de 10, 5 g (0, 06 mole) de chlorure de p-chlorobenzoyle. Après refroidissement et filtration, le produit est recristallisé dans du toluène. Rendement : 65 70'0/o.
Analyse
Trouvé : C69,28% H3,77% N9,66% C112,11%
Calculé : C69,27% H3,73% N9,50% C112,05% 2. Préparation de [2 1-d]-pyrimidine.
2, 5 g de 1-cyano-2-p-chlorobenzoylamino-indène sont chauffés avec 40 cc de formamide dans un tube scellé, pendant 3 heures à 180 C, puis pendant 1 heure à
190"C. Un mélange brut (rendement : 62 /o) du composé désiré et de 1-H-9-cyano-indéno-[2, 1-d]-pyrimidine est obtenu.
Par cristallisation fractionnée dans de l'acétone, on obtient des cristaux jaune orange du produit désiré.
Analyse
Trouvé : C71, 36% H3, 41% N13, 55% CI11, 68%
Calculé : C71, 1 % H3,31% N13,83% C11,67%
Exemple 8 1. Préparation de 1-cyano-2-α-naphtoylamino-indène.
8, 5 g (0, 054 mole) de 1-cyano-2-amino-indène sont chauffés sous reflux dans 60cc de toluène en présence de 12, 2 g (0, 064 mole) de chlorure d'a-naphtoyle. Après recristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole, le produit désiré fond à 214-215 C. Rendement : 66 10/o.
Analyse
Trouvé : C 81, 39% H 4, 93% N 8, 78 0/o
Calculé : C81,29% H4,51% N9,03% 2. Préparation de 1-H-9-cyano-2-α-(naphtoyl)indéno-
[2,1-d]-pyrimidine.
2, 5 g de 1-cyano-2-a-naphtoylamino-indène sont chauffés avec 40cc de formamide dans un tube scellé pendant 3 heures à 1800 C, puis pendant 1 heure à
190 C.
Le mélange réactionnel est alors extrait avec 200 cc de soude caustique 0, 04 N à une température de 40 C,
le mélange est filtré et le filtrat est à nouveau extrait
avec de la soude caustique et filtré.
Les extraits alcalins sont combinés, traités avec du
charbon de bois et acidifiés, en sorte que l'on obtient un mélange brut de 1-H-9-cyano-indéno-[2, 1-d]-pyrimi
dine et du composé désiré. Rendement : 60 0/o.
Par cristallisation fractionnée dans de l'acétone, le
composé désiré est récupéré sous forme de cristaux
vert jaunâtre brillants avec un rendement de 35 e/o.
Analyse
Trouvé : C 82, 82% H4,17% N 13, 16%
Calculé : C 82, 99'0/o H 3, 80 /o N 13, 20 /o
Exemple 9 1. Préparation de 1-cyano-2-phenylacetyl amino-indene.
5 g de 1-cyano-2-amino-indène sont ajoutés à 15 cc de chlorure de phénylacétyle. Le mélange est chauffé au bain d'huile. La dissolution est complète à environ 800 C, et un précipité apparaît dans la solution pourpre à environ 90 C. Après avoir poursuivi le chauffage pendant 5 minutes, le mélange réactionnel est refroidi rapidement et le précipité est filtré. Ce précipité est lavé avec de l'alcool éthylique froid et séché sous vide. On obtient ainsi 6 g d'un produit brut fondant à 210-2200C.
Des cristaux fondant à 221-224 C sont obtenus par recristallisation dans de l'alcool éthylique.
Analyse
Trouvé : C 79, 13 e/0 H 5, 06 /o N 10, 05 /o O 5, 76%
Calculé pour Cl8HI4N2O :
C78,75% H5,11% N10, 2 0/o 0 5, 85 11/o 2. Préparation de l-H-9-cyano-2-benzyl-ndéno-[2, 1-d]-
pyrimidine.
5, 1 g de 1-cyano-2-phénylacétylamino-indène sont chauffés à l'ébullition dans 73 cc de formamide. Par refroidissement, on obtient 5, 25 g d'un produit brut (rendement : 95, 4%) qui est recristallisé dans de l'alcool méthylique. On obtient alors avec un rendement de 60 /o un produit fondant à 303-304O C. Comme sous-produit, on obtient 30'0/o de 1-H-9-cyano-indéno-[2, 1-d]-pyrimi- dine.
Trouvé : C 80, 69 0/o H 4, 96 < '/o N 14, 50 o/o
Pour le calcul donne :
C 80, 50 ouzo H 4, 62'0/o N 14, 83 /o
Les sels de sodium, de potassium et d'ammonium de ce composé se préparent de la manière décrite dans l'exemple 1.
Exemple 10 1. Préparation de 1-cyano-2-(p-méthoxyphénylacétyl)
amino-indène.
7, 8 g d'imino-nitrile (0, 05 mole) sont chauffés sous reflux dans 60cc de toluène anhydre, en présence de llg (0, 006 mole) de chlorure de p-méthoxyphénylacé- toyle. Le mélange est chauffé pendant 5 heures.
Après recristallisation dans un mélange de toluène et d'éther de pétrole (80 : 100), le produit fond à 178179 C. Rendement : 60ego
Analyse
Trouvé : C 75, 20 o/e H 5, 29'0/o N 9, 09 10/o
Calculé : C 75, 00 % H 5, 26' /o N 9, 21 fl/o 2. Préparation de 1-H-9-cyano-2-méthoxybenzyl-indeno-
[2, 1-d]-pyrimidine.
Ce composé est obtenu à partir de 2, 5 g du composé acylé préparé de la manière décrite ci-dessus, par le procédé décrit dans les exemples précédents.
Après cristallisation fractionnée dans de l'acétone, on obtient des cristaux de couleur jaune orange (35 e/o) de 1-H-9-cyano-2-p-méthoxybenzyl-indéno-[2, 1-d]-pyri- midine.
Analyse
Trouvé : C76,04o/oH4,90"/.N13,28 < '/.
Calculé : C76.65% H4,82% N13,41%
Exemple 11 1. Préparation de 1-cyano-2-ss-phénylpropionyl-amino
indène.
20, 3 g (0, 15 mole) de 1-cyano-2-amino-indène sont chauffés sous reflux dans 180 cc de toluène anhydre pendant 1 heure, en présence de 21, 9 g de chlorure de phénylpropionyle. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré. Après cristallisation dans de l'éthanol, le produit pur est obtenu avec un rendement de 73 /o.
Analyse
Trouvé : C 79, 2 % H5,49% N9,20%
Calculé : C79,14% H5,59% N9,36% 2. Préparation de l-H-9-cyano-2-ss-phényléthylène-indé- no- [2, 1-d]-pyrimidine.
25 g de 1-cyano-2-ss-phénylpropionylamino-indène sont mis en suspension dans 250 cc de formamide et la suspension est traitée de la manière décrite dans les exemples précédents. Le produit brut obtenu est un mélange du composé désiré (25 /o) et de 1-H-9-cyano indéno-[2, 1-d]-pyrimidine (25 0/o). Le composé désiré est séparé par recristallisation fractionnée dans un mélange d'acétone et d'éther. Le composé pur fond à 258 2640 C.
Process for the preparation of new nitrogenous heterocyclic compounds
The present invention relates to the preparation of new azo heterocyclic compounds, 1-H-9 cyano-2-Rl-indeno- [2, 1-d] -pyrimidines, corresponding to the following general formula:
EMI1.1
in which R 1 denotes an alkyl, aryl, aralkyl or cycloalkyl radical.
The substituents of the substituted aryl and alkylaryl radicals are preferably lower alkyl radicals.
Among the new nitrogenous heterocyclic compounds obtained according to the invention, mention may be made, by way of examples, of the following compounds: 1-H-9-cyano-2-methyl-indeno- [2, 1-d] -pyrimidine
(formula I: Ri = CH3);
1-H-9-cyano-2-ethyl-indeno- [2, 1-d] -pyrimidine
(formula 1: Ri = C2H5);
1-H-9-cyano-2-butyl-indeno- [2, 1-d] -pyrimidine
(formula 1: RI = C4H9);
1-H-9-cyano-2-isopropyl-indeno- [2, 1-d] -pyrimidine formula 1:
EMI1.2
l-H-9-cyano-2-phenyl-mdeno-p, l-d] -pyrimidine
(formula I: R1 = C6H5); 1-H-9-cyano-2- (p-methylphenyl) -indeno- [2, 1-d]
pyrimidine (formula 1:
R 1 = -C6H4 # CH3); 1-H-9-cyano-2- (m-methylphenyl) -indeno- [2, 1-d]
pyrimidine (formula I: R1 = -C6H4CH3); 1-H-9-cyano-2- (m-ethylphenyl) -indeno- [2, 1-d] -py
rimidine (formula 1: R1 = -C6H4C2H5); 1-H-9-cyano-2- (m-methoxyphenyl) -indeno- [2,1-d]
pyrimidine (formula I: R 1 = -C6H4OCH3); 1-H-9-cyano-2- (p-methoxyphenyl) -indeno- [2, 1-d] -
pyrimidine (formula 1: R 1 = -C6H4. OCH3); 1 1-d] -
pyrimidine (formula I: R1 = -C6H4.
Cl); 1-H-9-cyano-2- α -naphthyl) -indeno- [2,1-d] -pyrimi-
dine (formula 1: R 1 = C10H7); 1-H-9-cyano-2- (ss-naphthyl) -indeno- [2, 1-d] -pyrimi
dine (formula 1: R 1 = CloH7); 1-H-9-cyano-2-benzyl-indeno- [2, 1-d] -pyrimidine
formula 1: R1 = -CH2-C6H5); 1-H-9-cyano-2- (p-methoxybenzyl) indeno- [2, 1-d]
pyrimidine (formula 1:
Ri = -CH2. C6H4.
OCH3); 1-H-9-cyano-2- (p-chlorobenzyl) -indeno- [2, 1-d] -py-
rimidine (formula 1: R 1 = -CH2-C6H4.Cl); 1-H-9-cyano-2- (p-methylbenzyl) -indeno- [2, 1-d]
pyrimidine (formula 1:
Ri = -CH. C6H4CH3); 1-H-9-cyano-2- (p-ethylbenzyl) -indeno- [2,1-d] -pyri
midin (formula 1: R1 = -CH2 C6H4C2H5); i-H-9-cyano-2-cyclohexyl-indeno- [2, 1-d] -pyrimi-
dine (formula 1: R1 = -C6H11); 1-H-9-cyano-2-cyclopentyl-indeno- [2, 1-d] -pyrimi
dine (formula 1:
RI = -C5Hg); 1-H-9-cyano-2- (p-phenyl-ethylene) -indeno- [2,1-d]
pyrimidine (formula I:
R1 = -CH2.CH2.C6H5);
In accordance with the invention, the compounds of formula 1 are prepared by heating in formamide a derivative of 1-cyano-2-amino-indene of formula:
EMI2.1
in which Ri has the meanings indicated above.
The process for preparing the new nitrogenous heterocyclic compounds of formula 1 can be schematized as follows:
EMI2.2
EMI2.3
If desired, the compounds of formula 1 can be converted to the alkali metal salt by reaction with a hydroxide of the formula MeOH, wherein Me denotes an alkali metal, such as sodium or potassium. The reaction can be schematized as follows:
EMI2.4
The salts of formula IV are obtained in sodium hydroxide or caustic potash, the concentration of which is adapted to the particular solubility of the desired salts.
After crystallization from an aqueous alkaline medium, the salts are dried and recrystallized from an anhydrous mixture of acetone and ether. After two recrystallizations, the salts are obtained in the form of yellow crystals.
The new heterocyclic compounds of formulas I and IV possess interesting specific pharmacodynamic properties. Pharmacological tests have shown that these compounds exert a therapeutic action on the physiological function of the central and peripheral nervous systems, while they also exert an action on the musculature.
Specific tests have been carried out in vivo and have shown that 1-H-9-cyano-2-methyl-indeno- [2, 1-d] -pyrimidine has a potentiating action on the sleep caused by phenobarbital, as well as an inhibitory action on the spontaneous motility of the mouse. Furthermore, it has been observed that this compound exerts a clear antispasmodic effect vis-à-vis the spasm caused by barium chloride and by serotonin. In addition, the new heterocyclic compounds have antipyretic action, while they also act as vasodilators and hypotensive agents.
The 1-cyano-2-amino-indene derivatives of formula II are also new and can be prepared from 1-cyano-2-amino-indene. This known compound can be prepared by the method of Ch. W. Moore and J. C. Thorpe,
J. C. S., 165, 1908.
To prepare the substituted 1-cyano-2-amino-indenes of formula II, the unsubstituted 1-cyano-2-amino-indene can be reacted with a chloride, anhydride or mixed anhydride of R-COOH acid.
Example 1 1. Preparation of I-cyano-2-acetylamino-indene.
10 g of 1-cyano-2-amino-indene are heated at boiling for 2 hours in 300 cc of acetic anhydride. After cooling, 12.7 g of crystals are obtained (yield: 83 11 / o). After recrystallization from ethyl alcohol, crystals are obtained, melting at 248-2500 C.
Analysis
Found: C72.23% H5.42% O8.39% N13.96%
For CHNaO, the calculation gives:
C 72.5% H5.53% O8.04% N14.1% 2. Preparation of 1-H-9-cyano-2-methyl-indeno- [2 1-d] -
pyrimidine.
(Formula I: R = -CH3).
5 g of 1-cyano-2-acetylamino-indene are suspended in 30 cc of formamide. After heating under reflux for 1 hour, it is left to cool in an icebox overnight. We obtain 4 g of a product. By dilutions of the mother liquors, another 0.7g of crude product is recovered. (Total yield: 92 o / o.) As a by-product, 3510 / o of 1-H-9-cyano-indene- [2, 1-d] pyrimidine are obtained.
By crystallization from acetone, a pure aqueous product is obtained, melting at 310 ° C., with a yield of 60 / o.
Analysis
Found: C75.53% H4.45% N20.07%
For C13H9N3, the calculation gives:
C75.5% H4.35% N20.03%
The sodium salt of 1-H-9-cyano-2-methyl-indeno- [2, 1-d] -pyrimidine is prepared as described.
Example 2 1. Preparation of I-cyano-2-propionylamino-indene.
15.6 g (0.1 mole) of 1-cyano-2-amino-indene are heated to the boil for 4 hours with 9.25 g (0.1 mole) of propionyl chloride and 100 cc of anhydrous toluene. Then 0.05 mole of propionyl chloride is added to the reaction mixture, which is then heated under reflux for 1 hour, while cooling. 1-cyano-2-propionylamino-indene is obtained with a yield of 93.3 o / e. After recrystallization from toluene, crystals are obtained, melting at 184187 C. Yield of crude product: 7010 / o.
Analysis
Found: C73.80% H5.75% O7.80% N13.39%
Calculated: C73.56% H5.69% O7.55% N13.20% 2. Preparation of 1-H-9-cyano-2-ethyl-indeno- [2,1-d]
pyrimidine.
21.1 g of 1-cyano-2-propionylamino-indene are suspended in 300 cc of formamide. The suspension is processed as described in Example 1, part (2). The crude product (yield: 70 / o) consists, in fact, of a mixture of 1-H-9cyano-2-ethyl-indeno [2, 1-d] -pyrimidine and 1-H-9-cyano -indeno- [2, 1-d] -pyrimidine. After separation of the first compound and recrystallization from acetone, this compound melts at 293-294 ° C.
Analysis
Found: C 76.61 / o H4.64% N 18.72 ouzo
Calculated: C75.94% H5.00% N18.90%
Example 3 1. Preparation of 1-cyano-2-valeroylamino-indene
13.26 g (0.073 mole) of 1-cyano-2-amino-indene are heated under reflux in 60 cc of anhydrous toluene in the presence of 10 g (0.083 mole) of valeroyl chloride.
The reaction mixture is then treated as described in Example 2. After recrystallization from a mixture (80: 100) of petroleum ether and toluene, the product melts at 188-1890C. Yield: 67 0 / o.
Analysis
Found: C 74.95 10 / o H 6.54 0 / o N 11.81 0 / o
Calculated: C75.00% H6.66% N11.66% 2. Preparation of 1-H-9-cyano-2-butyl-indeno- [2,1-d]
pyrimidine.
2.5 g of 1-cyano-2-valeroylamino-indene are treated as described in Example 2, section 2. A crude mixture of 1H-9-cyano-2-butyl-indeno- [2, is obtained. 1-d] -pyrimidine and 1-H-9-cyano-indeno- [2, 1-d] -pyrimidine (yield: 64%).
By fractional crystallization from acetone, 320 / o of pure 1-H-9-cyano-2-butyl-indeno- [2,1-d] -pyrimidine are obtained in the form of crystals of yellow-orange hue, melting at over 300 "C.
Analysis
Found: C 76.89 / o H 6.20 0 / o N 16.69 / o
Calculated: C 77.07% H6.06% N16.85%
Example 4 1. Preparation of 1-cyano-2-benzoylanzino-indene.
1 g of 1-cyano-2-amino-indene are mixed with 5 cc of benzoyl chloride. On stirring and heating the mixture in an oil bath, the indene compound dissolves and a large precipitate appears at about 90-95o C.
Stirring is maintained at the same temperature for 10 minutes, after which it is cooled rapidly, the crystals are filtered and washed successively with hot water and with cold ethyl alcohol.
By crystallization, a pure product is obtained, melting at 237-238.5o C (1.05 g).
Analysis
Found: C78.26% H4.62% N 10, 63% O6.31%
For C17H12N2O, the calculation gives:
C78.5% H4.62% N10.79% O6.15% 2. Preparation of 1-H-9-cyano-2-phenyl-indeno- [2,1-d]
pyrimidine.
(Formula I: R1 = -C6H5)
1 g of 1-cyano-2-benzoylamino-indene and 20 cc of formamide are heated at the boil for 1 hour.
After cooling in an icebox, the precipitate obtained (0.450 g) is filtered. An additional 0.285 g of the crude product is obtained by diluting the mother liquors. Total yield: about 70% / o. As a by-product 30 duo of 1 H-9-cyano-indenopyrimidine is obtained.
After recrystallization from acetone and dioxane, a product is obtained which melts at 275-277.5o C.
Analysis
Found: C 80, 27 / o H 4, 08 / o N 15, 65 / o
Calculated: C79.96% H4.23% N15.20%
Example 5 1. Preparation of 1-cyano-2-p-methylbenzoylamino-in-
not.
8.5 g of 1-cyano-2-amino-indene are heated under reflux with 60 cc of toluene in the presence of 9 g of toluyl chloride. After recrystallization from a mixture of toluene and petroleum ether (80: 100), the product melts at 200-201 C. Yield: 73%.
Analysis
Found: C 79, 02'0 / o H 5, 14'0 / o N 10, 07 0 / o
Calculated: C78.83% H5.11% N10.22% 2. Preparation of I-H-9-cyarto-2- (p-methylphenyl) -inde-
no- [2,1-d] -pyrimidine.
2.5 g of 1-cyano-2- (p-methylbenzoyl) amino-indene are placed with 40 cc of formamide in a sealed tube.
After heating for 3 hours at 180 C, then for one hour at 190 C, the reaction mixture is extracted with 200 cc of 0.04 N caustic soda. The mixture is filtered and the filtrate is acidified, so that it is obtains a mixture of 1-H-9-cyano-2- (p-methylphenyl) indeno- [2, 1-d] -pyrimidine (35 / o) and of 1-H-9-cyano-indeno- [2, 1-d] -pyrimidine (25e / o).
The first product is recrystallized from acetone.
Yellow crystals are thus obtained which melt at a temperature above 300 ° C. (decomposition).
Analysis
Found: C 81.03 no H 4.68 / o N 14.74 0 / o
Calculated: C 80, 54 / o H 4, 62 / o N 14, 83 zozo
Example 6
1. Preparation of 1-cyano-2-methoxybenzoylamino-
indene.
10 g of 1-cyano-2-amino-indene (0.064 mole) are heated to reflux in 60 cc of anhydrous toluene in the presence of 11.93 g (0.07 mole) of anisoyl chloride.
After recrystallization from benzene, the product (yield: 60 <Vo) melts at 191-192 C.
Analysis
Found: C 74.84 10 / o H 5.01'a / o N 9.35%
Calculated: C74.48% H4.83% N9.65% 2. Preparation of 1-H-9-cyano-2- (p-methoxy) phenyl-indene- [2, 1-d] -pyrimidine.
This compound is prepared in the manner described in the preceding examples, starting from 2.5 g of the compound prepared above.
A crude mixture of the desired compound and of 1-H-9cyano-indeno- [2, 1-d] -pyrimidine is obtained with a yield of 68%. After fractional recrystallization of the mixture with a yield of 32%.
Analysis
Found: C76.40% H4.40% N13.91%
Calculated: C 76. 23% H 4.37% N14.03%
Example 7 1. Preparation of 1-cyano-2-p-chlorobenzoylamino-in-
not.
8.5 g of 1-cyano-2-amino-indene (0.054 mole) are heated under reflux for 5 hours in 60 cc of toluene, in the presence of 10.5 g (0.06 mole) of p chloride -chlorobenzoyl. After cooling and filtration, the product is recrystallized from toluene. Yield: 6570'0 / o.
Analysis
Found: C69.28% H3.77% N9.66% C112.11%
Calculated: C69.27% H3.73% N9.50% C112.05% 2. Preparation of [2 1-d] -pyrimidine.
2.5 g of 1-cyano-2-p-chlorobenzoylamino-indene are heated with 40 cc of formamide in a sealed tube, for 3 hours at 180 C, then for 1 hour at
190 ° C. A crude mixture (yield: 62%) of the desired compound and 1-H-9-cyano-indeno- [2, 1-d] -pyrimidine is obtained.
By fractional crystallization from acetone, orange yellow crystals of the desired product are obtained.
Analysis
Found: C71, 36% H3, 41% N13, 55% CI11, 68%
Calculated: C71.1% H3.31% N13.83% C11.67%
Example 8 1. Preparation of 1-cyano-2- α -naphthoylamino-indene.
8.5 g (0.054 mole) of 1-cyano-2-amino-indene are heated under reflux in 60 cc of toluene in the presence of 12.2 g (0.064 mole) of α-naphthoyl chloride. After recrystallization from a mixture of toluene and petroleum ether, the desired product melts at 214-215 C. Yield: 66 10 / o.
Analysis
Found: C 81, 39% H 4, 93% N 8, 78 0 / o
Calculated: C81.29% H4.51% N9.03% 2. Preparation of 1-H-9-cyano-2- α- (naphthoyl) indeno-
[2,1-d] -pyrimidine.
2.5 g of 1-cyano-2-a-naphthoylamino-indene are heated with 40 cc of formamide in a sealed tube for 3 hours at 1800 C, then for 1 hour at
190 C.
The reaction mixture is then extracted with 200 cc of 0, 04 N caustic soda at a temperature of 40 C,
the mixture is filtered and the filtrate is again extracted
with caustic soda and filtered.
Alkaline extracts are combined, treated with
charcoal and acidified, so that a crude mixture of 1-H-9-cyano-indéno- [2, 1-d] -pyrimi is obtained
dine and the desired compound. Yield: 60 0 / o.
By fractional crystallization in acetone, the
desired compound is recovered as crystals
shiny yellowish green with a yield of 35 e / o.
Analysis
Found: C 82.82% H4.17% N 13.16%
Calculated: C 82, 99'0 / o H 3, 80 / o N 13, 20 / o
Example 9 1. Preparation of 1-cyano-2-phenylacetyl amino-indene.
5 g of 1-cyano-2-amino-indene are added to 15 cc of phenylacetyl chloride. The mixture is heated in an oil bath. Dissolution is complete at about 800 C, and a precipitate appears in the purple solution at about 90 C. After continuing heating for 5 minutes, the reaction mixture is cooled rapidly and the precipitate is filtered. This precipitate is washed with cold ethyl alcohol and dried under vacuum. This gives 6 g of a crude product melting at 210-2200C.
Crystals melting at 221-224 C are obtained by recrystallization from ethyl alcohol.
Analysis
Found: C 79.13 e / 0 H 5, 06 / o N 10.05 / o O 5, 76%
Calculated for Cl8HI4N2O:
C78.75% H5.11% N10, 2 0 / o 0 5, 85 11 / o 2. Preparation of 1-H-9-cyano-2-benzyl-ndéno- [2, 1-d] -
pyrimidine.
5.1 g of 1-cyano-2-phenylacetylamino-indene are heated to boiling in 73 cc of formamide. By cooling, 5.25 g of a crude product (yield: 95.4%) are obtained, which is recrystallized from methyl alcohol. One then obtains with a yield of 60 / o a product melting at 303-3040 C. As a by-product, one obtains 30′0 / o of 1-H-9-cyano-indeno- [2, 1-d] - pyrimidine.
Found: C 80.69 0 / o H 4.96 <'/ o N 14.50 o / o
For the calculation gives:
C 80, 50 ouzo H 4, 62'0 / o N 14, 83 / o
The sodium, potassium and ammonium salts of this compound are prepared as described in Example 1.
Example 10 1. Preparation of 1-cyano-2- (p-methoxyphenylacetyl)
amino-indene.
7.8 g of imino-nitrile (0.05 mol) are heated under reflux in 60 cc of anhydrous toluene in the presence of 11 g (0.006 mol) of p-methoxyphenylacetyl chloride. The mixture is heated for 5 hours.
After recrystallization from a mixture of toluene and petroleum ether (80: 100), the product melts at 178179 C. Yield: 60ego
Analysis
Found: C 75, 20 o / e H 5, 29'0 / o N 9, 09 10 / o
Calculated: C 75.00% H 5.26 '/ o N 9.21 fl / o 2. Preparation of 1-H-9-cyano-2-methoxybenzyl-indeno-
[2, 1-d] -pyrimidine.
This compound is obtained from 2.5 g of the acyl compound prepared in the manner described above, by the process described in the preceding examples.
After fractional crystallization in acetone, yellow-orange crystals (35 e / o) of 1-H-9-cyano-2-p-methoxybenzyl-indeno- [2, 1-d] -pyri- are obtained. midine.
Analysis
Found: C76.04 / oH4.90% /. N13.28 <'/.
Calculated: C76.65% H4.82% N13.41%
Example 11 1. Preparation of 1-cyano-2-ss-phenylpropionyl-amino
indene.
20.3 g (0.15 mol) of 1-cyano-2-amino-indene are heated under reflux in 180 cc of anhydrous toluene for 1 hour, in the presence of 21.9 g of phenylpropionyl chloride. After cooling, the reaction mixture is filtered. After crystallization from ethanol, the pure product is obtained with a yield of 73%.
Analysis
Found: C 79.2% H5.49% N9.20%
Calculated: C79.14% H5.59% N9.36% 2. Preparation of 1-H-9-cyano-2-ss-phenylethylene-indeno- [2, 1-d] -pyrimidine.
25 g of 1-cyano-2-ss-phenylpropionylamino-indene are suspended in 250 cc of formamide and the suspension is treated as described in the preceding examples. The crude product obtained is a mixture of the desired compound (25 / o) and 1-H-9-cyano indeno- [2, 1-d] -pyrimidine (25 0 / o). The desired compound is separated by fractional recrystallization from a mixture of acetone and ether. The pure compound melts at 258 2640 C.