Neues Verfahren zur Herstellung von Phthalazonen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Phthalazonen.
Phthalazon wurde üblicherweise durch Umsetzung von Phthalaldehydsäure mit Hydrazin in alkalischer Lösung gewonnen. Die Phthalaldehydsäure wird ihrerseits aus Phthalimid über das Phthalid und 3-Bromphthalid oder durch Oxydation von Naphthalin gewonnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a,a,a,a',a'-Pentachlor-o-xylole mit Hydrazinsulfat in konzentrierter Schwefelsäure umsetzt und, wenn erwünscht, die erhaltenen Phthalazone isoliert.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist es nun möglich, Phthalazone direkt aus dem leicht zugänglichen Pentachlor-o-xylol zu erhalten.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass ein bei der Chlorierung von o-Xylol anfallendes Gemisch von Penta- und Tetrachlor-o-xylol ohne vorherige Trennung direkt der Reaktion unterworfen werden kann.
Die als Ausgangsstoffe einzusetzenden Pentachloro-xylole und entsprechend die Endstoffe können im carbocyclischen aromatischen Kern auch substituiert sein, z. B. durch Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Vorzugsweise sind sie jedoch unsubstituiert.
Die Umsetzung wird vorteilhaft so durchgeführt, dass man die chlorierten Xylole in ein Gemisch von Hydrazinsulfat und konzentrierter Schwefelsäure einträgt. Zweckmässig verwendet man einen geringen Ober- schuss von Hydrazinsulfat, z. B. 1,1 Mol per 1 Mol chlorierte Xylole.
Beim Arbeiten im grösseren Massstab ist es vorteilhaft, die Hydrazinsulfat-Schwefelsäuremischung gleich zu Beginn auf die Reaktionstemperatur, z. B. 130 bis 1500, insbesondere 1400, aufzuheizen und dann das chlorierte Xylol in geschmolzener Form zuzudosieren.
Die Reaktionsführung ist dadurch besser gewährleistet; insbesondere kann die Salzsäure-Gas-Entwicklung jederzeit unter Kontrolle gehalten werden.
Als konzentrierte Schwefelsäure wird vor allem Schwefelsäure von über 75 O/o verwendet. Vorzugsweise verwendet man bei der Herstellung von Phthalazonen oder bei Verwendung des obgenannten Gemisches von Ausgangsstoffen 90-940/oige Schwefelsäure.
Die Isolierung der Phthalazone kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass man das Reaktionsgemisch auf Wasser austrägt. Dabei fällt das Phthalazon aus.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln. So kann man beispielsweise aus den verfahrensgemäss erhaltenen Phthalazonen beispielsweise durch Überführung in die entsprechenden l-Chlorphthalazine und Umsetzung mit Hydrazin blutdrucksenkende l-Hydrazinophthalazine erhalten, wie sie z. B. im US-Patent Nr. 2 484 029 beschrieben sind.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
In 300 ml (ca. 5 Mol) konzentrierte Schwefelsäure werden 30 ml Wasser und 143 g (1,1 Mol) Hydrazinsulfat eingetragen. Unter Rühren wird auf 60 aufgeheizt. (Dabei wird die Schwefelsäure an Hydrazinsulfat gesättigt.) Es werden nun 279 g (1 Mol) a, a, a, a', a'- Pentachlor-o-xylol zugesetzt. Unter Rühren wird die Temperatur langsam weiter gesteigert. Es setzt bald lebhafte Salzsäure-Gas-Entwicklung ein. Durch Regelung der Reaktionstemperatur (70-1000) kann diese Gasentwicklung gesteuert werden. Sobald die Gasentwicklung nachlässt, wird stärker erwärmt, am Schluss auf 1300.
Diese Temperatur wird eine Stunde gehalten, dann wird gekühlt auf Raumtemperatur und 100 ml Wasser werden zugetropft. Dadurch wird das überschüssige Hydrazinsulfat ausgefällt. Nach 15 Minuten wird durch Glasfaserfilter filtriert und das Filtrat unter Rühren auf 1,5 Liter Wasser ausgetragen. Dabei fällt das Phthalazon der Formel
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in voluminöser Form aus. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, filtriert und mit Wasser gründlich nachgewaschen.
Trocknung im Vakuum bei 900 ergibt 125 g (85,5 O/o d. Th.) reines Phthalazon vom F. 184-185 .
Beispiel 2
In 200 ml konzentrierte Schwefelsäure werden 20 ml Wasser und 143 g (1,1 Mol) Hydrazinsulfat eingetragen.
Unter Rühren wird auf 60 aufgeheizt. Es werden nun 265 g eines Chlorierungsgemisches (bestehend aus 128 g [0,52 Mol] u,a,cr',a-Tetrachlor-xylol, 127 g [0,46 Mol] %(1,a,c ,a -Pentachlorxylol und 10 g diverser Chlorierungsprodukte) zugesetzt. Unter Rühren wird die Temperatur weiter gesteigert (70-100 ). Sobald die Gasentwicklung nachlässt, wird stärker erwärmt, am Schluss bis 1300. Diese Temperatur wird eine Stunde gehalten, dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 80 ml Wasser werden zugetropft. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird durch Glasfaserfilter vom überschüssigen Hydrazinsulfat abfiltriert und das Filtrat wird auf 2 Liter Wasser ausgetragen.
Nach einigen Stunden wird das ausgefallene Phthalazon abfiltriert, ge- waschen und getrocknet. Ausbeute: 58,6 g Phthalazon (88 /o d. Th.).
Beispiel 3
In 300 ml (ca. 5 Mol) konzentrierte Schwefelsäure (960/oig) werden 30 ml Wasser und 143 g (1,1 Mol) Hydrazinsulfat eingetragen. Unter Rühren wird auf 140 0C aufgeheizt. Es werden nun 279 g (1 Mol) geschmolzenes a,a, a,a', a'-Pentachlor-o-xylol im Verlaufe von 1-2 Stunden zugegeben. Die Salzsäure-Gas-Entwicklung kann durch die Zulaufgeschwindigkeit des a, a, a, a', a'-Pentachlor-xylols geregelt werden. Nach vollständiger Zugabe wird die Temperatur noch während weiterer 30 Minuten bei 140 OC gehalten. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und es werden 100 ml Wasser zugetropft. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben.
New process for the production of phthalazones
The present invention relates to a new process for the preparation of phthalazones.
Phthalazone was usually obtained by reacting phthalaldehyde acid with hydrazine in an alkaline solution. The phthalaldehyde acid is in turn obtained from phthalimide via the phthalide and 3-bromophthalide or by oxidation of naphthalene.
The process according to the invention is characterized in that a, a, a, a ', a'-pentachloro-o-xylenes are reacted with hydrazine sulfate in concentrated sulfuric acid and, if desired, the phthalazones obtained are isolated.
According to the process according to the invention it is now possible to obtain phthalazones directly from the easily accessible pentachloro-o-xylene.
A further advantage of the process according to the invention is that a mixture of penta- and tetrachloro-o-xylene obtained in the chlorination of o-xylene can be subjected directly to the reaction without prior separation.
The pentachloro-xylenes to be used as starting materials and correspondingly the end products can also be substituted in the carbocyclic aromatic nucleus, e.g. B. by halogen atoms, such as fluorine, chlorine or bromine atoms. However, they are preferably unsubstituted.
The reaction is advantageously carried out by introducing the chlorinated xylenes into a mixture of hydrazine sulfate and concentrated sulfuric acid. It is advisable to use a small excess of hydrazine sulphate, e.g. B. 1.1 moles per 1 mole of chlorinated xylenes.
When working on a larger scale, it is advantageous to bring the hydrazine sulfate / sulfuric acid mixture to the reaction temperature, e.g. B. 130 to 1500, especially 1400, and then to meter in the chlorinated xylene in molten form.
The conduct of the reaction is better guaranteed; in particular, the development of hydrochloric acid gas can be kept under control at all times.
The main concentrated sulfuric acid used is sulfuric acid above 75%. Preference is given to using 90-940% sulfuric acid in the preparation of phthalazones or when using the abovementioned mixture of starting materials.
The phthalazones can be isolated, for example, by pouring the reaction mixture into water. The phthalazone precipitates in the process.
The products of the process are valuable intermediate products for the manufacture of medicinal products. For example, hypotensive l-hydrazinophthalazines can be obtained from the phthalazones obtained according to the process, for example by conversion into the corresponding l-chlorophthalazines and reaction with hydrazine, such as those obtained, for. As described in U.S. Patent No. 2,484,029.
The starting materials are known.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
30 ml of water and 143 g (1.1 mol) of hydrazine sulfate are introduced into 300 ml (approx. 5 mol) of concentrated sulfuric acid. The mixture is heated to 60 while stirring. (The sulfuric acid is saturated with hydrazine sulfate.) 279 g (1 mol) of a, a, a, a ', a'-pentachloro-o-xylene are now added. The temperature is slowly increased further while stirring. The vigorous evolution of hydrochloric acid gas soon began. This gas evolution can be controlled by regulating the reaction temperature (70-1000). As soon as the gas development subsides, the temperature increases, at the end to 1300.
This temperature is held for one hour, then the mixture is cooled to room temperature and 100 ml of water are added dropwise. This causes the excess hydrazine sulfate to precipitate. After 15 minutes, it is filtered through a glass fiber filter and the filtrate is poured into 1.5 liters of water while stirring. This drops the phthalazone of the formula
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in voluminous form. It is stirred at room temperature overnight, filtered and washed thoroughly with water.
Drying in vacuo at 900 gives 125 g (85.5% of theory) of pure phthalazone with a melting point of 184-185.
Example 2
20 ml of water and 143 g (1.1 mol) of hydrazine sulfate are introduced into 200 ml of concentrated sulfuric acid.
The mixture is heated to 60 while stirring. There are now 265 g of a chlorination mixture (consisting of 128 g [0.52 mol] u, a, cr ', a-tetrachloro-xylene, 127 g [0.46 mol]% (1, a, c, a -pentachloroxylene and 10 g of various chlorination products). The temperature is increased further (70-100) with stirring. As soon as the evolution of gas subsides, the temperature is increased, at the end up to 1300. This temperature is maintained for one hour, then it is cooled to room temperature and 80 ml After stirring for 15 minutes at room temperature, the excess hydrazine sulfate is filtered off through a glass fiber filter and the filtrate is poured onto 2 liters of water.
After a few hours, the precipitated phthalazone is filtered off, washed and dried. Yield: 58.6 g of phthalazone (88 / o of theory).
Example 3
30 ml of water and 143 g (1.1 mol) of hydrazine sulfate are introduced into 300 ml (approx. 5 mol) of concentrated sulfuric acid (960%). The mixture is heated to 140 ° C. while stirring. 279 g (1 mol) of molten a, a, a, a ', a'-pentachloro-o-xylene are then added in the course of 1-2 hours. The evolution of hydrochloric acid gas can be regulated by the feed rate of the a, a, a, a ', a'-pentachloro-xylene. After the addition is complete, the temperature is held at 140 ° C. for a further 30 minutes. The mixture is then cooled to room temperature, and 100 ml of water are added dropwise. The further work-up is carried out as described in Example 1.