Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen. Es ist bekannt, dass Salze des Hydrazins, wie etwa das Hydrazinsulfat, mit einem Rho- danid unter Bildung des einfachen Additions salzes, also von Hydrazinrhodanid, reagieren können und dass dieses sich in wässerigem Medium durch innermolekulare Umlagerung in Thiosemicarbazid umwandeln kann, wie es die folgenden Gleichungen ausdrücken:
EMI0001.0009
Es ist zu beachten, dass diese Reaktion ge wöhnlich nicht vollständig verläuft, sondern mir zur Ausbildung eines Gleichgewichtes führt, und ferner, dass auch die Isothioeyan- wasserstoffsäure mit normaler Rhodanwasser- stoffsäure im Gleichgewicht steht.
Auch die innermolekulare Umlagerung des Hydrazin- rhodanides führt nur. zu einem Gleichgewicht zwischen dieser Verbindung und dem ge wünschten Thiosemicarbazid. Es ist offensicht lich, dass diese zwar bisher wohl beste be kannte Methode zur Gewinnung von Thiosemi- carbazid alle den Gleichgewichtsreaktionen an haftenden Nachteile aufweist, besonders den Nachteil einer schlechten Ausnützung der Ausgangsstoffe.
Dieser Umstand und der hohe Preis des Hydrazins als Ausgangsmaterial be dingen einen noch höheren Preis des Thiosemi- carbazides.
Es ist auch bekannt, dass sich Thiosemi- carbazid mit einfachen aliphatisehen Betonen zu Thiosemcarbazonen umsetzen lässt. Der Vorgang kann wie folgt dargestellt werden:
EMI0001.0031
wobei R eine niedrige Alkylgruppe darstellt. Bisher wurden aromatische Thiosemicarba- zone durch direkte Reaktion der aromatischen Aldehyde mit Thiosemicarbazid gewonnen, doch hat dieses Verfahren den Nachteil, dass als Ausgangsmaterial des sehr teure Thiosemi- earbazid verwendet werden muss.
Es wurde auch schon vorgeschlagen, aromatische Thio- semicarbazone, und zwar besonders die sub stituierten, durch eine Stufenreaktion zu ge winnen: ein Hydrazinsalz und ein Rhodanid werden zu einer wässerigen Lösung von Hydra- zinrhodanid umgesetzt, welches nach inner- molekularer Umlagerung nach Reaktion a) und Abtrennung der Nebenprodukte mit einem einfachen Beton mit niedrigem Molekular gewicht, etwa mit Aceton,
zur Reaktion ge bracht wird. Das Reaktionsprodukt, z. B. Acetonthiosemicarbazon, wird von den Neben- prodiikten befreit und mit einem aromatischen Aldehyd zum gewünschten Endprodukt um gesetzt.
Die sich dabei abspielenden Vorgänge können durch die folgenden Gleichungen dar gestellt werden, wobei als einfaches Beton das Aceton und als aromatischer Aldehyd Benz aldehA angenommen wird
EMI0002.0010
Diese Herstellungsart aromatischer Thio- semicarbazone hat den Nachteil, dass mehrere Zwischenprodukte erzeugt lind isoliert wer den müssen, was die Verfahrenskosten erhöht, ohne dass dadurch die Ausbeute, der Wert oder die Reinheit des Endproduktes günstig beeinflusst würden. Dem Fachmann ist es aber klar,
dass der Versuch einer Vereinfachung des Verfahrens durch Verzicht auf die Bein herstellung der Zwischenprodukte infolge der vielen möglichen Nebenreaktionen mit grosser Wahrscheinlichkeit zu einer Verschwendung des teuren Ausgangsstoffes führen müsste und wohl auch neue, dem geschilderten Verfahren nicht anhaftende Schwierigkeiten mit sich bringen würde, so dass auf diesem Wege eben falls keine befriedigende, womöglich in einem Schritt verlaufende Herstellung von Thiosemi- earbazonen möglich ist.
,Die Erfindung betrifft nun ein Verfah ren zur Synthese aromatischer Thiosemicarba- zone, das gegenüber den beschriebenen Ver fahren den Vorteil hat, dass verschiedene der bisher als umvermeidlich oder doch als wich tig angesehenen kostspieligen Prozesse ver mieden werden, indem keine Zwischenpro dukte isoliert werden müssen.
Gegenüber einem Teil der bekannten Ver fahren sind auch die Ausgangsstoffe in ge ringerer Zahl nötig, was eine Verbilligung be deutet. Zudem ist der Reinheitsgrad der er findungsgemäss erhaltenen Thiosemicarbazone dem der nach den bekannten Verfahren her gestellten wenigstens vergleichbar.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Her stellung von Thiosemicarbazonen aromatischer Aldehyde durch Umsetzung von Hydrazin bzw. einem Salz desselben mit einer Rhodanid- Ionen liefernden Verbindung, Umlagerung des gebildeten Hydrazinrhodanides und Konden sation mit einem aromatischen Aldehyd ist da durch gekennzeichnet, dass, man den aroma tischen Aldehyd bei einer zwischen Zimmer temperatur und dem Siedepunkt des Reak tionsgemisches liegenden Temperatur -unter Zusatz einer Säure direkt auf eine durch Umsetzung des Hydrazins bzw.
des Hydra zinsalzes mit der Rhodenidionen liefernden Verbindung in Gegenwart von Wasser berei tete Lösung zur Einwirkung bringt.
Vorzugsweise vermischt man eine heisse Hydrazinsalzlösung, z. B. einer Hydrazinsul- fatlösung, mit einer Rhodanidlösung, vorzugs weise der Lösung eines Alkalirhodanides, wie Kaliumrhodanid. In manchen Fällen entsteht dabei als Nebenprodukt; ein schwerlösliches Salz, das nach erfolgter Abkühlung der Mi schung durch Dekantieren und Filtrieren ent fernt werden kann. Man kann aber auch auf die Abtrennung des unlöslichen Salzes verzich ten.
Als Säure setzt man vorzugsweise wässerige Essigsäure zu, der allenfalls noch ein niedri ger aliphatischer Alkohol, etwa Äthanol, zu gesetzt werden kann. Das günstigste Tempera turgebiet für die Umsetzung mit dem Aldehyd liegt ungefähr zwischen 80 und 100 C. Das Verfahren eignet sich besonders zur Synthese von Thiosemicarbazonen von durch reaktions fähige Gruppen kernsubstituierten aromati schen Aldehyden.
Als solche Substituenten kommen in Frage: Amino, Nitro, Alkyl, Aral- kyl, Alkoxy, Arylalkoxy, Aryl, Acyloxy, Halo gen, Sulfo, Sulionamido, einschliesslich N- Acyl-sulfonamido, und dergleichen.
Alle Mengenangaben erfolgen in den nach stehenden Beispielen in Gewichtsteilen, alle Temperaturangaben in Grad C.
Beispiel <I>1:</I> Etwa 24,1 Teile p-Oxy-benzaldehyd, 50 Teile Eisessig und 100 Teile Äthanol werden in ein mit Rückflussvorrichtung versehenes Reaktionsgefäss gebracht, zur Erzielung einer homogenen Verteilung gerührt und auf 80 bis 85 erwärmt. Eine Lösung von 36 Teilen Hydrazinrhodanid in etwa 60 Teilen Wasser wird zugefügt und die Temperatur der ge- legentlich durchgerührten Reaktionsmischung etwa 21/4 Stunden bei 80-85 gehalten.
Beim anschliessenden Abkühlen auf 10 scheidet sich das Reaktionsprodükt als gelbe, kristalline Masse aus. Es wird abfiltriert, mit etwa 60' Teilen Äthanol gewaschen und bei 60 ge trocknet.
Das erhaltene Produkt, p-Oxy-ben- zalthiosemicarbazon, hat einen Schmelzpunkt von etwa 228-233 und ist nach dem Um kristallisieren aus Äthanol analysenrein, wie die folgenden Analysenwerte zeigen:
EMI0003.0061
Berechnet <SEP> für <SEP> C8H90N3S: <SEP> <B>N21,57</B> <SEP> /a; <SEP> S16,41/9,
<tb> gefunden: <SEP> N <SEP> 21,05 <SEP> %; <SEP> S16,711/o.
Die Hydrazinrhodanidlösimg wurde wie folgt hergestellt: Etwa 48,5 Teile Kalium- rhodanid werden mit etwa 42,5 Teilen Hydra- zindisulfat in 60 Teilen Wasser reagieren ge lassen. Es empfiehlt sich, die Mischung zur Erleichterung des vollständigen Lösens der Reaktionsteilnehmer und zum Beschleunigen der Reaktion auf etwa 95 zu erwärmen. Nach der Umsetzung wird auf 10 abgekühlt und das ausgeschiedene Kaliumsulfat durch De kantieren oder Filtrieren entfernt.
<I>Beispiel 2:</I> Etwa 32,6 Teile p-Acetylamino-benzal- dehyd und ungefähr 95 Teile Essigsäure wer den in einem Gefäss auf etwa 75 erhitzt und hierauf eine Lösung von 36 Teilen Hydrazin- rhodanid in 60 Teilen Wasser zugefügt, die wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt worden ist. Nun wird die Temperatur der Reaktions mischung auf etwa 85 erhöht, wodurch der beim Zusatz des Hydrazinrhodanids entstan dene, dicke, gelbe Brei allmählich dünnflüssi- ger wird. Die erhöhte Temperatur wird noch eine Stunde aufrechterhalten, dann wird auf 10 abgekühlt.
Das Reaktionsprodukt, p-Acetyl- amino-benzalthiosemicarbazon, scheidet sich dabei aus. Es wird abgetrennt und mit etwa 100 Teilen Methanol gewaschen, wodurch man etwa 38,5 Teile eines hellgelben Stoffes er hält, der unter Zersetzung bei etwa 234-236 schmilzt. Durch Umkristallisieren aus Äthanol können farblose Kristalle erhalten werden, welche folgende Zusammensetzung zeigen:
EMI0004.0006
Berechnet <SEP> für <SEP> CioHi20N4S <SEP> : <SEP> N <SEP> 23,71%; <SEP> S13,571/o,
<tb> gefunden: <SEP> N <SEP> 23,000/a; <SEP> S <SEP> 13,65%.
Beispiel <I>3:</I> Das Reaktionsgefäss wird mit ungefähr 32,6 Teilen p-Acetylamino-benzaldehyd -Lind etwa 157 Teilen Essigsäure beschickt, die Mi schung auf 100 gebracht und hierauf etwa 80 Teile einer wässerigen Ilydrazinrhodanid- lösung zugefügt.
Diese wird hergestellt, indem man etwa 485 Teile Kaliumrhodanid mit 425 Teilen Hydrazinsulfat (95 % ig) in einem Liter Wasser vermischt, die Mischung auf 95 er wärmt, hierauf auf 10 abkühlt und das aus- geschiedene Kaliumsulfat abtrennt. Die Re aktionsmischung wird etwas mehr als eine Stunde bei 90-100 gehalten und dann auf etwa 10 abgekühlt, wodurch das Reaktions produkt, p-Acetylamino-benzalthiosemicarba- zon,
zum Ausscheiden gebracht wird. Durch Abfiltrieren, Auswaschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum bei etwa 60 erhält man ungefähr 40,5 Teile reines Produkt. <I>Beispiel 4:</I> Ungefähr 28,5 Teile p-Dimethylamino-benz- aldehyd und etwa 157 Teile Essigsäure wer den in einem Gefäss auf etwa 100 erhitzt und dann etwa 95 Teile einer nach Beispiel 3 bereiteten Hydrazinrhodanidlösung zugesetzt. Nach etwas mehr als einstündigem Erhitzen der Mischung auf 90-100 wird diese auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch sich ein hellrötlicher Bodensatz bildet, der zur Gewinnung des Reaktionsproduktes abfiltriert wird.
Der Filterrückstand wird mit etwa 200 Teilen Methanol und 500 Teilen Wasser ge waschen, wodurch etwa 41,2 Teile p-Dimethyl- amino-benzalthiosemicarbazon erhalten wer den, das bei etwa 211-214 schmilzt und nahezu rein ist, wie folgender Vergleich zeigt:
EMI0004.0033
Berechnet <SEP> für <SEP> CieHi4N4S: <SEP> N <SEP> 25,200/0; <SEP> S <SEP> 14,41/o,
<tb> gefunden: <SEP> N <SEP> 24,55 <SEP> %; <SEP> S14,9%.
<I>Beispiel 5:</I> Etwa 4,0 Teile p-Nitro-benzaldehyd und 26,5 Teile Essigsäure werden auf etwa 100 erhitzt, dann 25 Teile einer nach Beispiel 3 hergestellten Hydrazinrhodanidlösiuig zuge fügt, bei etwa 100 während ungefähr einer Stunde reagieren gelassen, zur Ausscheidung des Reaktionsproduktes abgekühlt, dieses ab filtriert und mit Methanol und anschliessend mit Wasser gewaschen. Etwa 4,7 Teile gelbes p-Nitro-benzalthiosemicarbazon werden auf diese Weise erhalten.
Das Produkt schmilzt etwa bei 247-249 , das nach Umkristallisieren aus etwa 12 Teilen Formamid erhaltene, rei nere Produkt bei 254-255 unter Zersetzung.
Process for the production of thiosemicarbazones. It is known that salts of hydrazine, such as hydrazine sulfate, can react with a rhodanide to form the simple addition salt, i.e. hydrazine rhodanide, and that this can be converted into thiosemicarbazide in an aqueous medium by intra-molecular rearrangement, as is the case with the express the following equations:
EMI0001.0009
It should be noted that this reaction is usually not complete, but leads to the formation of an equilibrium, and further that isothioeyanic acid is also in equilibrium with normal rhodanic acid.
The inner molecular rearrangement of the hydrazine rhodanide also only leads. to a balance between this compound and the desired thiosemicarbazide. It is obvious that this method, which is probably the best known method to date for obtaining thiosemicarbazide, has all the disadvantages associated with equilibrium reactions, especially the disadvantage of poor utilization of the starting materials.
This fact and the high price of hydrazine as the starting material make the thiosemicarbazide even more expensive.
It is also known that thiosemicarbazide can be converted into thiosemicarbazones with simple aliphatic concretes. The process can be represented as follows:
EMI0001.0031
where R represents a lower alkyl group. So far, aromatic thiosemicarbazides have been obtained by direct reaction of the aromatic aldehydes with thiosemicarbazide, but this process has the disadvantage that the very expensive thiosemicarbazide must be used as the starting material.
It has also already been proposed that aromatic thiosemicarbazones, especially the substituted ones, be obtained by a step reaction: a hydrazine salt and a rhodanide are converted into an aqueous solution of hydrazine rhodanide, which, after intra-molecular rearrangement after reaction a ) and separation of the by-products with a simple concrete with low molecular weight, e.g. with acetone,
is brought to reaction. The reaction product, e.g. B. Acetonthiosemicarbazon, is freed from the byproducts and converted with an aromatic aldehyde to the desired end product.
The processes taking place here can be represented by the following equations, with acetone being assumed as simple concrete and benzaldehyde as the aromatic aldehyde
EMI0002.0010
This type of production of aromatic thiosemicarbazones has the disadvantage that several intermediate products must be produced and isolated, which increases the process costs without the yield, the value or the purity of the end product being favorably influenced. But it is clear to the expert
that the attempt to simplify the process by dispensing with the production of the intermediate products, due to the many possible side reactions, would very likely have to lead to a waste of the expensive starting material and would probably also bring new difficulties not inherent in the process described, so that on In this way, no satisfactory, possibly one-step production of thiosemi-earbazones is also possible.
The invention now relates to a process for the synthesis of aromatic thiosemicarba- zone, which has the advantage over the process described that various expensive processes previously regarded as unavoidable or at least important are avoided by avoiding any intermediate products having to be isolated .
Compared to some of the known processes, the starting materials are also required in fewer numbers, which means that they are cheaper. In addition, the degree of purity of the thiosemicarbazones obtained according to the invention is at least comparable to that produced by the known processes.
The inventive method for preparing thiosemicarbazones of aromatic aldehydes by reacting hydrazine or a salt thereof with a compound providing rhodanide ions, rearrangement of the hydrazinrhodanides formed and condensation with an aromatic aldehyde is characterized in that, the aromatic aldehyde is used at a temperature between room temperature and the boiling point of the reac tion mixture - with the addition of an acid directly to a reaction of the hydrazine or
the hydra interest salt with the rhodenide ion supplying compound in the presence of water prepares ended solution brings to action.
Preferably, a hot hydrazine salt solution is mixed, e.g. B. a hydrazine sulfate solution, with a rhodanide solution, preferably the solution of an alkali rhodanide, such as potassium rhodanide. In some cases this is a by-product; a sparingly soluble salt which can be removed ent by decanting and filtering after the mixture has cooled down. But you can also do without the separation of the insoluble salt.
The acid used is preferably aqueous acetic acid, to which, if necessary, a lower aliphatic alcohol, such as ethanol, can be added. The most favorable temperature range for the reaction with the aldehyde is approximately between 80 and 100 C. The process is particularly suitable for the synthesis of thiosemicarbazones from aromatic aldehydes which are ring-substituted by reactive groups.
Possible substituents of this type are: amino, nitro, alkyl, aralkyl, alkoxy, arylalkoxy, aryl, acyloxy, halogen, sulfo, sulionamido, including N-acyl-sulfonamido, and the like.
In the examples below, all quantities are given in parts by weight, all temperatures in degrees C.
Example <I> 1: </I> About 24.1 parts of p-oxy-benzaldehyde, 50 parts of glacial acetic acid and 100 parts of ethanol are placed in a reaction vessel provided with a reflux device, stirred to achieve homogeneous distribution and heated to 80 to 85. A solution of 36 parts of hydrazine rhodanide in about 60 parts of water is added and the temperature of the reaction mixture, which is occasionally stirred, is kept at 80-85 hours for about 21/4 hours.
On subsequent cooling to 10, the reaction product separates out as a yellow, crystalline mass. It is filtered off, washed with about 60 parts of ethanol and dried at 60 ge.
The product obtained, p-oxy-benzalthiosemicarbazone, has a melting point of about 228-233 and is analytically pure after recrystallization from ethanol, as the following analysis values show:
EMI0003.0061
Calculated <SEP> for <SEP> C8H90N3S: <SEP> <B> N21.57 </B> <SEP> / a; <SEP> S16,41 / 9,
<tb> found: <SEP> N <SEP> 21.05 <SEP>%; <SEP> S16,711 / o.
The hydrazine rhodanide solution was prepared as follows: About 48.5 parts of potassium rhodanide are allowed to react with about 42.5 parts of hydrazine disulfate in 60 parts of water. It is recommended that the mixture be heated to about 95% to facilitate complete dissolution of the reactants and to speed up the reaction. After the reaction, the mixture is cooled to 10 and the precipitated potassium sulfate is removed by decanting or filtering.
<I> Example 2: </I> About 32.6 parts of p-acetylamino-benzaldehyde and about 95 parts of acetic acid are heated to about 75 in a vessel and then a solution of 36 parts of hydrazine rhodanide in 60 parts of water added, which has been prepared as indicated in Example 1. The temperature of the reaction mixture is now increased to about 85, which means that the thick, yellow paste that is produced when the hydrazine rhodanide is added gradually becomes thinner. The elevated temperature is maintained for another hour, then it is cooled to 10.
The reaction product, p-acetylamino-benzalthiosemicarbazone, is separated out. It is separated and washed with about 100 parts of methanol, leaving about 38.5 parts of a light yellow substance which melts with decomposition at about 234-236. Colorless crystals with the following composition can be obtained by recrystallization from ethanol:
EMI0004.0006
Calculated <SEP> for <SEP> CioHi20N4S <SEP>: <SEP> N <SEP> 23.71%; <SEP> S13,571 / o,
<tb> found: <SEP> N <SEP> 23,000 / a; <SEP> S <SEP> 13.65%.
Example <I> 3: </I> The reaction vessel is charged with about 32.6 parts of p-acetylaminobenzaldehyde and about 157 parts of acetic acid, the mixture is brought to 100 and about 80 parts of an aqueous ilydrazine rhodanide solution are then added.
This is produced by mixing about 485 parts of potassium thiocyanate with 425 parts of hydrazine sulfate (95%) in one liter of water, heating the mixture to 95, then cooling it to 10 and separating the precipitated potassium sulfate. The reaction mixture is held at 90-100 for a little over an hour and then cooled to about 10, whereby the reaction product, p-acetylamino-benzalthiosemicarba- zon,
is caused to be eliminated. Filtering off, washing with water and drying in vacuo at about 60 gives approximately 40.5 parts of pure product. <I> Example 4: </I> About 28.5 parts of p-dimethylaminobenzaldehyde and about 157 parts of acetic acid are heated to about 100 in a vessel and then about 95 parts of a hydrazine rhodanide solution prepared according to Example 3 are added. After heating the mixture to 90-100 for a little more than one hour, it is cooled to room temperature, as a result of which a light reddish sediment forms, which is filtered off to obtain the reaction product.
The filter residue is washed with about 200 parts of methanol and 500 parts of water, whereby about 41.2 parts of p-dimethylamino-benzalthiosemicarbazone are obtained, which melts at about 211-214 and is almost pure, as the following comparison shows:
EMI0004.0033
Calculates <SEP> for <SEP> CieHi4N4S: <SEP> N <SEP> 25,200 / 0; <SEP> S <SEP> 14.41 / o,
<tb> found: <SEP> N <SEP> 24.55 <SEP>%; <SEP> S14.9%.
<I> Example 5: </I> About 4.0 parts of p-nitrobenzaldehyde and 26.5 parts of acetic acid are heated to about 100, then 25 parts of a hydrazine rhodanide solution prepared according to Example 3 are added, at about 100 for about one Allowed to react for an hour, cooled to precipitate the reaction product, this is filtered off and washed with methanol and then with water. About 4.7 parts of yellow p-nitro-benzalthiosemicarbazone are obtained in this way.
The product melts at about 247-249, the pure product obtained after recrystallization from about 12 parts of formamide at 254-255 with decomposition.