Procédé de préparation d'un dérivé de la 1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-tétraméthyl-pyridine et son utilisation pour la préparation d'esters La présente invention concerne un procédé- de prépa ration d'un dérivé de la 1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-tétra- méthyl-pyridine, utilisable en thérapeutique, de formule
EMI0001.0009
L'invention concerne également la préparation des sels d'acides inorganiques ou organiques du produit ci- dessus,
sels également utilisables en thérapeutique.
Le composé (III) est préparé par la réaction de l'oxyde de styrène avec la 1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-tétraméthyl- pyridine, de préférence à chaud et en présence de quanti tés catalytiques d'un acide minéral, préférablement acide chlorhydrique, acide sulfurique ou acide phosphorique.
La réaction peut avoir lieu aussi en absence de quan tités catalytiques d'un acide minéral, mais en présence d'un solvant contenant un radical OH, tels que les alcools aliphatiques à chaînes linéaires ou ramifiées de 3 à 10 atomes de C ou les alcools arylaliphatiques, tels que l'alcool benzylique et (3-hydroxy-phényléthylique.
Le produit obtenu III peut être utilisé pour la prépa ration des produits de formule
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dans laquelle R est un groupe
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et Rj peut être un radical alkyle, alkylènealkyl-aroma- tique, alkylène aromatique, aryl-substitué par un atome de chlore ou par le groupe -CF3,
méthoxyaryle éventuel lement substitué par un ou deux atomes de chlore ou par le groupement H3C0. Le procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir le produit obtenu, le 1-((3-hydroxy- phénéthyl)-1,2,3,6-t6trahydro-2,2,6,6-tétraméthyl-pyridine avec un chlorure d'acide de formule RICOCl.
Le produit obtenu M de préférence dissous dans un solvant organique inerte comme benzène, toluène, xylène, tétrahydrofurane ou diméthylformamide, peut donc être utilisé pour la préparation des. esters par ré action, avec un halogénure d'un acide RICOX, préféra- blement le chlorure d'un acide de préférence en présence d'un accepteur basique d'hydrogène, comme les amines tertiaires:
triéthylamine, pyridine, diméthylaniline, pour donner les composés IV. La réaction a lieu en règle gé nérale à température ambiante, mais il est préférable de la compléter en chauffant à reflux pendant quelques heures.
La réaction terminée, les produits obtenus (IV) peu vent être isolés soit sous forme de bases, solides cristal lins ou liquides, soit sous forme de sels avec des acides inorganiques ou organiques, utiles au point de vue phar maceutique, comme chlorhydrates, sulfates, phosphates; citrates, maléates, etc.
Le produit obtenu par le procédé selon l'invention ou les esters obtenus par son utilisation sont stables à la lu mière et à la chaleur, présentent une faible toxicité et une remarquable activité pharmacologique, sédative- tranquillisante, parasympaticolytique, anticonvulsivante et notamment analgésique générale.
Les exemples suivants illustrent l'invention <I>Exemple 1</I> <I>Chlorhydrate de</I> 1-(bêta-hydroxy-phénéthyl)-1,2,3,6- tétrahydro-2,2,6,6-tétraméthyl-pyridine a) 138,2 g de 1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-tétraméthyl- pyridine, 230 g d'oxyde de styrène et 6 ml d'acide chlor hydrique concentré sont chauffés à 160 C pendant 18 h ;
on concentre sous vide et on traite le résidu avec de l'iso- propanol et de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à ré action acide ; on filtre le produit et on cristallise dans l'isopropanol jusqu'à obtenir 138 g de chlorhydrate de 1- (bêta-hydroxy-phénéthyl)-1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-té- traméthyl-pyridine, poudre microcristalline ayant un P.F. = 206-208 C.
b) 138,2 g de 1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-tétraméthyl- pyridine, 150 g d'oxyde de styrène, 300 ml d'alcool n- hexylique sont chauffés à reflux pendant 18 heures; après concentration sous vide on traite le résidu avec de l'iso- propanol et de l'acide chlorhydrique concentré gazeux à froid jusqu'à réaction acide<B>,</B> on filtre et on lave avec de l'éther éthylique anhydre;
on cristallise le produit brut dans l'isopropanol pour obtenir 188 g de chlorhydrate de 1-(bêta-hydroxy-phénéthyl)-1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6- tétraméthyl-pyridine, poudre microcristalline ayant un P.F. = 206-208o C.
Les exemples suivants montrent l'utilisation du pro duit obtenu par le procédé selon l'exemple 1.
<I>Exemple 2:</I> <I>Chlorhydrate de</I> 1-[bêta-(crotonyloxy)-phénétlzylJ- 1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-tétranzéthyl-pyridine A une solution de 25,9 g de 1-(bêta-hydroxy-phén- éthyl)-1,2,3,6-t6trahydro-2,2,6,6-tétram6thyl-pyridine dans 140 ml de benzène anhydre, on ajoute une solution de 10,8 g de crotonylchlorure dans 140 ml de benzène an hydre, et ensuite 10,2 g de triéthylamine dans 40 ml de benzène<B>;</B> on chauffe à reflux pendant 2 heures, on fait refroidir, on filtre et on rince le filtrat avec de l'eau froide, on sèche ensuite, on concentre et on distille sous vide.
On obtient 27 g de 1-[bêta-(crotonyloxy)-phénéthyl]- 1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-tétraméthyl-pyridine, bouillant à 145-147C à 0,5 mm Hg.
<I>Exemple 3:</I> <I>Chlorhydrate de</I> 1-[bêta-(citznamoyloxy)-phénéthyl)- 1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-tétrarnéthyl-pyridine A une solution de 25,9g de 1-(bêta-hydroxy-phén- éthyl)-1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-tétraméthyl-pyridine dans 140 ml de benzène anhydre, on ajoute lentement une solution de 16,7 g de cinnamoylchlorure dans 140 ml de benzène anhydre et 10,
2 g de triéthylamine dans 40 ml de benzène anhydre; on chauffe à reflux pendant 2 heu res, on fait refroidir, on filtre et rince le filtrat avec de l'eau froide, on le dessèche, concentre et distille sous vide. On obtient 28 g de produit pur - bouillant à 205- 210 C à 0,1 mm Hg.
<I>Exemple 4:</I> <I>Chlorhydrate de 1-[bêta-(3'-chloro-benzoyloxy)-</I> phénéthyl]-1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-tétraméthyl- pyridine A une solution de 25,9g de 1-(bêta-hydroxy-phén- éthyl)-1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-t6traméthyl-pyridine dans 140 ml de benzène anhydre, on ajoute une solution de 17,5g de m-chloro-benzoylchlorure dans 140 ml de benzène anhydre, et ensuite 10,2 g de triéthylamine dans 40 ml de benzène anhydre.
On chauffe à reflux pendant 2 heures ,on fait refroidir, on filtre ; au filtrat lavé et séché on ajoute une solution de HCl en isopropanol jusqu'à réaction acide; le solide obtenu est cristallisé dans l'isopropanol -I- éthanol pour donner 23 g de pro duit pur, ayant un P.F. à 200-201 C.
<I>Exemple 5:</I> <I>Chlorhydrate de</I> 1-[bêta-(2'-méthoxy-phénoxyacétoxy)- phénéthyl]-1,2,3,6-tétrahydro-2, 2,6,6-tétraméthyl-pyridine A une solution de 25,9g de 1-(bêta-hydroxy-phén- éthyl)-1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-tétraméthyl-pyridine dans 150 ml de xylène anhydre, on ajoute une solution de 20 g de o-méthoxy-phénoxyacétylchlorure dans 150 ml de xy- lène anhydre et immédiatement après 10,2 g de triéthyl- amine dans 40 ml de xylène anhydre;
on chauffe pendant 2 heures à reflux, on fait refroidir, on filtre et acidifie la solution xylénique rincée et desséchée avec de l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à obtenir un solide qui est cristallisé dans l'isopropanol et séché sous vide à 900 C pendant quelques heures<B>:</B> on obtient 35,5 g de produit pur ayant un P.F. = 198-1990 C.
<I>Exemple 6:</I> <I>'Chlorhydrate de</I> 1-[bêta-(chloro-acétoxy)-phénéthyl)- 1,2,3,6-tétrahydro-2,2,6,6-tétraméthyl-pyridïne a) à une solution de 25,9 g de 1-(bêta-hydroxy- phénéthyl)-1,2,3,6-t6trahydro-2,2,6,6-tétraméthyl-pyridine dans 140 ml de benzène anhydre, on ajoute lentement une solution de 11,3 g de chloroacétylchlorure dans 140 ml de benzène anhydre et ensuite une solution de 10,2 g de triéthylamine dans 40 ml de benzène anhydre ;
on chauffe à 500 C pendant 1 h, on fait refroidir, on filtre, on rince le filtrat avec de l'eau froide, on dessèche et concentre sous vide ; on obtient un solide qui est cris tallisé dans l'isopropanol jusqu'à obtenir 26 g de 1-[bêta- chloro - acétyloxy) - phénéthyl] -1,2,3,6-tétrahyd ro-2,2,6,6- tétraméthyl-pyridine ayant un P.F. = 94-96 C.
Le composé obtenu par le procédé selon l'invention et par son utilisation est en général doué de faible toxicité, par voie orale, chez la souris.
Les corps les plus intéressants, administrés à des doses supérieures à celles pharmacologiquement actives, toujours par voie orale, chez le rat albinos, pendant quel ques jours, n'ont présenté aucun élément négatif : aucune modification dans la courbe de croissance pondérale, par rapport aux animaux témoins, dans la formule h6mati- que et dans les principales constantes hémochromocito- métriques ; aucune variation de l'activité hépatique et du métabolisme, satisfaisante la. tolérabilité gastrique.
Les composés obtenus les plus intéressants au point de vue pharmacologique, administrés chez le chat anes thésié (Nembutal) à des doses supérieures à celles actives pharmacologiquement, n'ont pas influencé l'allure de la courbe de la pression et de la respiration, ni le tracé ECG.
Ils présentent une action analgésique générale, éva luée selon les tests suivants a) électrostimulation douloureuse de la queue chez la souris (Paalzov L. Swensk farmaceutisk Tidskrift, 1962, 66, 860, sauf quelques petites variations) ; b) contractions douloureuses de la souris, suite à injection intrapéritonéale de phényl-p-quinone (Sieg- mund E. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. <B>1957,</B> 95, 729 ;
Hendershot L.C.-Forsaith J.J. Pharmacol. Exptl. Therap. 1959, 129, 237) ; c) plaque chaude (hot-plate) chez la souris (Eddy N.B.-Leimbach D.J. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 1953, <I>107,</I> 385).
Les composés obtenus ont été étudiés aussi au point de vue de l'activité tranquillisante-sédative, selon les tests suivants a) rota-rod (tige tournante) (De Wied D.-Jenkins R. Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. <B><I>1958, 99,</I></B><I> 44),</I> b) excitation motrice provoquée par l'amphét amine; (Dunham N.W.-Miya T.S. J.
Amer. Pharni. Ass. 1957, 46, 208).
Quelques composés obtenus ont présenté une cer taine activité de ce type.
En outre, quelques autres composés présentent aussi une action convulsivante ; cette propriété a été étudiée suivant les méthodes a) du choc dû au cardiazol (Riley H.-Spinks <B>A.:</B> J. Pharm. a. Pharmacol. 1958, 10, 657 et 721) ;
b) choc dû à la strychnine (Riley H.-Spinks A. - déjà indiqués) c) électrochoc (Toman J.E.P.-Everett G.M. : Psychopharmacology - Cassel/London 1958).
Les composés obtenus ont été soumis à des essais d'activité anti-inflammatoire, selon .le test de l'oedème expérimental de la patte du rat, provoqué par a) la ca rragénine (Winter C.A. : Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1962,<I>111,</I> 544) ; b) kaolin (Coubon R. : Arch. int. Pharmacodyn. 1954, 99, 474) ;
et quelquefois aussi par c) sérotonine (Stone C.A.: J. Pharmacol. Exptl. Therap. 1961,<I>131,</I> 73).
Quelques-uns n'ont pas présenté d'activité antipyréti que (ou seulement une très faible activité), selon le test de l'hyper-pyrexie expérimentale chez le lapin, provo quée par injection i.v. de vaccin polyvalent.
Les composés obtenus en général influencent nette ment le sommeil induit par les barbituriques, chez la souris, mais seulement à des doses élevées.
Quelques composés obtenus présentent in vitro > une nette activité inhibant la contraction de l'intestin isolé de cobaye, déterminée par le chlorure de Ba, ou par l'acétylcholine.
Dans le tableau I sont résumées les données les plus importantes de différents produits. Les numéros des pro duits cités correspondent aux numéros des produits ras semblés dans le tableau Il.
EMI0003.0088
EMI0004.0001
<I>Tableau <SEP> II</I>
<tb> H3 <SEP> C. <SEP> H3
<tb> -CH-CH <SEP> -N Formule <SEP> générale
<tb> R
<tb> H <SEP> C <SEP> @H
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> Température <SEP> de <SEP> fusion <SEP> (oC)
<tb> Composition <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> ou <SEP> Température <SEP> d'ébullition
<tb> No <SEP> R <SEP> des <SEP> divers <SEP> produits <SEP> sous <SEP> pression <SEP> réduite <SEP> (mm <SEP> Hg)
<tb> 1 <SEP> H <SEP> C17H25N0.
<SEP> HCl <SEP> 206 <SEP> -208o
<tb> 2 <SEP> -CO-CH2CH3 <SEP> Ç2<B>0</B>H29N02 <SEP> 145 <SEP> -147- <SEP> (0,1)
<tb> 3 <SEP> -CO-CH2CHCH3
<tb> C22H33N02 <SEP> 155 <SEP> -<B>1</B>57" <SEP> (0,5)
<tb> CH3
<tb> 4 <SEP> -CO-CH <SEP> = <SEP> CH-CHS <SEP> C21H29N02 <SEP> 145 <SEP> -147o <SEP> (0,5)
<tb> 5 <SEP> -CO-CH2-d4o <SEP> C25H31N02 <SEP> 200 <SEP> -205- <SEP> (0,25)
<tb> 6 <SEP> -CO-CH <SEP> = <SEP> CH-@ <SEP> C2sH31N02 <SEP> 200 <SEP> -210,, <SEP> (0,1)
<tb> /Cl
<tb> 7 <SEP> -CO- <SEP> / <SEP> \' <SEP> C:
.IM28CIN02 <SEP> . <SEP> HC1 <SEP> 200 <SEP> -20P
<tb> /CF3
<tb> Cz5H2gF3N02. <SEP> HCl <SEP> 203,5-205,5e
<tb> 8 <SEP> -CO-<I><U>le</U></I>
<tb> H3C0@
<tb> 9 <SEP> -CO-CH9-O-@ <SEP> GzfiH33N04 <SEP> - <SEP> HCl <SEP> 198 <SEP> -199
<tb> Clé
<tb> 10 <SEP> -CO-CH2-O-<B>//--"'\' <SEP> C</B>5H3uCIN03. <SEP> HCl <SEP> 193 <SEP> -194.5 <B>il</B> <SEP> -CO-CH<B>,</B>-O-<B>//,---</B>Cl <SEP> C25H3oCIN03. <SEP> HCl <SEP> 203 <SEP> -205
<tb> CIE
<tb> 12 <SEP> -CO-CH.-O-<U>//</U> <SEP> <B>---\</B>Cl <SEP> C25H29CI2N03. <SEP> HCI <SEP> 204 <SEP> 206,5,,